Die Cholesterinester-Speicherkrankheit (CESD), auch bekannt als Cholesterol Ester Storage Disease (MIM 278000), ist eine autosomal-rezessive lysosomale Erkrankung, die durch einen Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LSL) verursacht wird. Diese seltene Erkrankung manifestiert sich auf vielfältige Weise, von einer schweren, frühkindlichen Form (Wolman-Krankheit) bis hin zu einer milderen, spät einsetzenden Form im Erwachsenenalter. Unbehandelt kann die CESD zu erheblichen gesundheitlichen Problemen führen, einschließlich neurologischer Symptome, Leberversagen und beschleunigter Atherosklerose.
Grundlagen der Cholesterinester-Speicherkrankheit
Die CESD ist durch eine Dysfunktion des Enzyms LSL gekennzeichnet, das für den Abbau von Cholesterinestern und Triglyzeriden in den Lysosomen der Zellen verantwortlich ist. Ein Mangel an LSL führt zur Akkumulation dieser Lipide in verschiedenen Organen, insbesondere in der Leber, der Milz und den Blutgefäßen.
Kernsymptome der CESD umfassen:
- Hypercholesterinämie (erhöhtes Cholesterin im Blut)
- Hypertriglyzeridämie (erhöhte Triglyzeride im Blut)
- Hepatomegalie (Lebervergrößerung)
- Splenomegalie (Milzvergrößerung) bei etwa einem Drittel der Patienten
Die Schwere der Symptome und das Alter des Beginns variieren je nach Ausmaß der LSL-Aktivitätsminderung.
Neurologische Manifestationen der CESD
Obwohl die CESD primär als eine Stoffwechselerkrankung mit Auswirkungen auf Leber und Herz-Kreislauf-System bekannt ist, können auch neurologische Symptome auftreten, insbesondere bei bestimmten Formen der Erkrankung oder im fortgeschrittenen Stadium. Diese neurologischen Manifestationen sind oft auf die Lipidablagerungen im Gehirn und Nervensystem zurückzuführen.
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Ein Beispiel hierfür ist die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (NP-C), eine andere lysosomale Speicherkrankheit, die eng mit der CESD verwandt ist und ähnliche Mechanismen aufweist. Bei NP-C kommt es ebenfalls zu einer Beeinträchtigung des intrazellulären Lipidtransports, was zu neurologischen Symptomen wie:
- Abnormer Muskeltonus
- Vertikale Blickparese (Schwierigkeiten beim Auf- und Abbewegen der Augen)
- Progressive neurologische Beeinträchtigung
- Verzögerte motorische Entwicklung oder Verlust bereits erlernter motorischer Fähigkeiten
- Zentrale Muskelhypotonie (verminderte Muskelspannung)
Obwohl diese Symptome primär mit NP-C assoziiert sind, können ähnliche Mechanismen auch bei CESD eine Rolle spielen, insbesondere wenn die Lipidablagerungen im Gehirn signifikant sind.
Es ist wichtig zu beachten, dass die neurologischen Symptome bei CESD nicht immer im Vordergrund stehen und oft von anderen, stärker ausgeprägten Symptomen überdeckt werden können. Daher ist es wichtig, bei Patienten mit CESD auch auf subtile neurologische Veränderungen zu achten.
Diagnostik der CESD
Die Diagnose der CESD basiert auf einer Kombination aus klinischer Bewertung, Laboruntersuchungen und genetischen Tests.
Laboruntersuchungen:
- Messung von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyzeriden zur Beurteilung der Dyslipidämie.
- Bestimmung der Leberenzyme (ALAT, ASAT, γ-GT, alkalische Phosphatase) zur Beurteilung der Leberfunktion.
- Messung der LSL-Aktivität in Zellen des peripheren Blutes oder in Fibroblasten.
Genetische Tests:
- Nachweis von Mutationen im LIPA-Gen, das für die LSL kodiert.
Weitere diagnostische Maßnahmen:
- Bei Verdacht auf CESD sollte auch eine Untersuchung auf andere Stoffwechselerkrankungen, wie z.B. Niemann-Pick-Krankheit, in Betracht gezogen werden.
Eine frühe Diagnose ist entscheidend, um rechtzeitig mit der Behandlung beginnen und den Verlauf der Erkrankung positiv beeinflussen zu können.
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Differentialdiagnostik
Bei der Diagnose von Hyperlipoproteinämien (HLP) ist es wichtig, zwischen primären (genetisch bedingten) und sekundären (erworbenen) Formen zu unterscheiden. Sekundäre HLP sind weit häufiger als primäre HLP und können durch verschiedene Faktoren verursacht werden, darunter:
- Adipositas
- Fehlernährung
- Diabetes mellitus
- Exzessiver Alkoholkonsum
- Nephrotisches Syndrom
- Chronisches Nierenversagen
- Hypothyreose
- Einnahme bestimmter Medikamente (z.B. Kontrazeptiva, Betablocker, Diuretika, Glukokortikoide, Retinoide)
Bei Verdacht auf eine angeborene Störung des Fettstoffwechsels sollten folgende Kriterien berücksichtigt werden:
- Junge Patienten
- LDL-C über 190 mg/dl (4,9 mmol/l) und/oder Triglyzeride über 200 mg/dl (2,3 mmol/l)
- Ausschluss einer sekundären HLP
- Erhöhte Lipidkonzentrationen oder frühzeitige Herzinfarkte bei Angehörigen
Therapie der CESD
Die Behandlung der CESD zielt darauf ab, die Lipidwerte zu senken, die Leberfunktion zu verbessern und das Fortschreiten der Atherosklerose zu verlangsamen.
Enzymersatztherapie (ERT):
- Seit kurzem steht eine ERT für CESD-Patienten zur Verfügung, die den Mangel an LSL ausgleicht. Erste Studien haben gezeigt, dass die ERT den Verlauf der Erkrankung verbessern kann.
- Derzeit läuft eine Zulassungsstudie, um die Wirksamkeit und Sicherheit der ERT weiter zu untersuchen.
Weitere therapeutische Maßnahmen:
- Diät: Eine fettarme und cholesterinarme Ernährung kann helfen, die Lipidwerte zu senken.
- Medikamente: Statine, Ezetimib und andere Lipidsenker können eingesetzt werden, um das LDL-Cholesterin zu senken.
- Lebertransplantation: In schweren Fällen von Leberversagen kann eine Lebertransplantation erforderlich sein.
Familiäre Hypercholesterinämie (FH)
Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine weitere wichtige Differentialdiagnose bei Patienten mit erhöhten Cholesterinwerten. Die FH ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die durch Mutationen in Genen verursacht wird, die am LDL-Stoffwechsel beteiligt sind.
Ursachen der FH:
- Mutationen im Gen des LDL-Rezeptors (LDL-R) (ca. 93 % der Fälle)
- Mutationen der rezeptorbindenden Domäne des Apolipoproteins B-100 (APOB-100) (ca. 5 % der Fälle)
- "Gain-of-function"-Mutationen von PCSK9 (ca. 2 % der Fälle)
- Mutationen von STAP1 (selten)
Klinische Merkmale der FH:
- Erhöhtes LDL-Cholesterin (oft über 190 mg/dl)
- Frühzeitige koronare Herzkrankheit (KHK)
- Xanthelasmen (gelbliche Ablagerungen um die Augen)
- Tendonxanthome (Ablagerungen in den Sehnen)
Diagnose der FH:
- Anamnese und klinische Untersuchung
- Laboruntersuchungen (LDL-Cholesterin, Lipoprotein(a))
- Genetische Untersuchung
Therapie der FH:
- Lebensstiländerungen (Ernährung, Bewegung)
- Statine
- Ezetimib
- PCSK9-Inhibitoren (Alirocumab, Evolocumab)
- LDL-Apherese (bei schwerer, progredienter KHK)
Seltene Formen der Hyperlipoproteinämie
Neben der CESD und der FH gibt es noch eine Reihe weiterer seltener Formen der Hyperlipoproteinämie, die hier kurz erwähnt werden sollen:
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- Abetalipoproteinämie: Eine autosomal-rezessive Erkrankung, bei der VLDL und LDL praktisch vollständig fehlen.
- Hypobetalipoproteinämie: Eine autosomal-kodominant vererbte Erkrankung, bei der LDL-C und APOB vermindert sind.
- Phytosterolämie: Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die klinisch mit der FH verwechselt werden kann.
- Zerebrotendinöse Xanthomatose: Eine autosomal-rezessive Erkrankung mit neurologischen Ausfallerscheinungen und erhöhten Cholestanolspiegeln.
- Desmosterolose: Eine seltene Erkrankung mit hohen Plasmaspiegeln von Desmosterol und neurologischen Funktionsstörungen.
- Familiäre kombinierte Hyperlipoproteinämie (FKHL): Die häufigste Form der primären HLP, bei der LDL-C und/oder Triglyzeride erhöht sind.
- Familiärer Mangel an hepatischer Lipase (LIPC): Eine seltene Erkrankung mit erhöhten Cholesterin- und Triglyzeridwerten.
- Chylomikronämie: Eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte Störung im Abbau der triglyzeridreichen Lipoproteine.
- Lipodystrophien: Genetisch heterogene Erkrankungen, die mit ausgeprägten Erhöhungen der Triglyzeride einhergehen können.
Bedeutung der Früherkennung und Behandlung
Die CESD ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die unbehandelt zu schweren Komplikationen führen kann. Eine frühe Diagnose und Behandlung sind entscheidend, um den Verlauf der Erkrankung positiv zu beeinflussen und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. DankFortschritte in der Diagnostik und Therapie, insbesondere durch die Entwicklung der Enzymersatztherapie, gibt es heute verbesserte Möglichkeiten, die CESD effektiv zu behandeln.
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