Chorea Huntington: Veränderungen im Gehirn, Ursachen, Symptome und Therapie

Chorea Huntington, auch bekannt als Huntington-Krankheit oder Morbus Huntington, ist eine seltene, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung des Gehirns. Sie ist durch eine Trias aus motorischen, psychiatrischen und kognitiven Symptomen gekennzeichnet und führt zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität und Lebenserwartung. Die Erkrankung wurde erstmals von dem US-amerikanischen Arzt George Huntington im Jahr 1872 wissenschaftlich beschrieben und nach ihm benannt. In Deutschland sind etwa 10.000 Menschen an Chorea Huntington erkrankt, und es kommen jährlich einige hundert neue Fälle hinzu. Schätzungen zufolge tragen etwa 30.000 Menschen in Deutschland das veränderte Gen in sich.

Was ist Chorea Huntington?

Chorea Huntington ist eine neurodegenerative Erkrankung, die sich vor allem in Form von unkontrollierten, übermäßigen Bewegungen äußert. Neurodegenerative Erkrankungen betreffen Anteile des Nervensystems, wobei im Falle der Chorea Huntington bestimmte Nervenzellen im Gehirn krankhaft verändert sind. Der Begriff "degenerativ" beschreibt in der Medizin Krankheitsprozesse, die stetig fortschreiten und die Funktionsweise bestimmter Organe zunehmend einschränken. Die Symptome der Chorea Huntington nehmen somit im Krankheitsverlauf zu.

Die Erkrankung tritt mit etwa 2-10 Fällen pro 100.000 Einwohnern pro Jahr relativ häufig auf. Dabei sind große regionale Unterschiede zu verzeichnen, so kommt sie in Ländern wie Finnland, China oder Japan deutlich seltener vor. Die genaue Ursache dafür ist bislang unbekannt. Männer und Frauen sind in etwa gleich häufig von der Erkrankung betroffen. Durchschnittlich zeigen sich die ersten Symptome etwa im Alter von 40 Jahren. Die Krankheit kann bereits vor Ausbrechen dieser schweren Symptome durch genetische Tests diagnostiziert werden. Die Krankheitsanzeichen zeigen sich in der Regel aber erst im Alter zwischen 30 und 50 Jahren.

Ursachen und Risikofaktoren

Chorea Huntington ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die einen sogenannten autosomal-dominanten Erbgang aufweist. Jedes Gen, das wir besitzen, besteht aus zwei verschiedenen Genkopien, sogenannten Allelen. Davon wird jeweils eines von der Mutter und eines vom Vater vererbt. Bei einer dominant vererbten Erkrankung wie der Chorea Huntington reicht es aus, wenn bereits ein Allel verändert ist, um die Krankheit auszulösen. Der Begriff autosomal bedeutet in diesem Zusammenhang, dass das betroffene Gen nicht auf einem Geschlechtschromosom lokalisiert ist. Die Erkrankung kann somit bei beiden Geschlechtern mit derselben Wahrscheinlichkeit auftreten.

In diesem Fall ist das Huntington-Gen verändert (mutiert), wodurch die Funktionsweise des Huntington-Proteins beeinflusst wird. Die Mutation führt dazu, dass bestimmte Bereiche des genetischen Codes krankhaft wiederholt auftreten, man spricht dabei von "repeats". Je mehr repeats das Gen aufweist, desto wahrscheinlicher ist das Auftreten der Erkrankung. Ab einer Wiederholungszahl von etwa 36 liegt die Erkrankungswahrscheinlichkeit vor, ab etwa 40 Wiederholungen bei 100 %.

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Auch das Erkrankungsalter und die Schwere der Symptome korrelieren mit der Anzahl der repeats. Bei Wiederholungsraten von über 60 spricht man von der sogenannten juvenilen Form, bei der die Patienten bereits ab einem Alter von etwa 30 Jahren erkranken. Zudem konnte beobachtet werden, dass der Schweregrad der Erkrankung durch die Vererbung der repeats von Generation zu Generation zunehmend ist. Dieser Effekt tritt vor allem dann auf, wenn die Krankheit durch den Vater vererbt wird.

Bei etwa einem bis drei Prozent aller Betroffenen sind keine Fälle von Chorea Huntington in der Familie bekannt. Dann kann es sich um eine neu aufgetretene Veränderung im Erbgut handeln.

Das Huntingtin-Gen und seine Rolle

Auf dem Chromosom 4 befindet sich das sogenannte Huntingtin-Gen. Dieses Gen liefert quasi den Bauplan für das Protein Huntingtin. Über Funktion und Aufgaben des Proteins ist zwar wenig bekannt, es spielt aber eine wichtige Rolle bei der Hirnerkrankung. Hat sich das Huntingtin-Gen verändert, wird das Protein nicht korrekt hergestellt und vermehrt mutiertes Huntingtin gebildet. Dieses schädigt die Nervenzellen und deren kompliziertes Zusammenspiel.

Der verlängerte DNA-Abschnitt führt dazu, dass ein Eiweißstoff namens Huntingtin nicht korrekt hergestellt wird. In der gesunden Form ist Huntingtin für den Körper lebensnotwendig. Die veränderte Form ist jedoch giftig und führt dazu, dass Nervenzellen absterben. Forschende des DZNE haben vor einigen Jahren gemeinsam mit internationalen Kolleginnen und Kollegen herausgefunden: Die fehlerhafte Form des Eiweißmoleküls entsteht, nachdem das Huntingtin-Gen mit verlängertem CAG-Abschnitt in Boten-RNA (mRNA) übersetzt wurde. Dann heftet sich ein bestimmter Eiweiß-Komplex an den verlängerten Bereich.

Symptome der Chorea Huntington

Das veränderte Huntington-Protein führt zu einer Beeinflussung bestimmter Nervenzellen (Neurone) im Gehirn, die an der Entstehung und Regulierung von Bewegungsabläufen beteiligt sind. Im Falle der Chorea Huntington betrifft dies vor allem Neurone, die zu einer Bewegungshemmung beitragen. Somit kommt es zu einer Übererregung und folglich zu unkontrollierten, überschießenden Bewegungen. Diese machen sich vor allem im Gesicht und an den Extremitäten bemerkbar. Auch die Sprachproduktion ist häufig eingeschränkt.

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Obwohl es sich bei diesen überschießenden Bewegungen um das Leitsymptom der Erkrankung handelt, können Symptomatik und Verlauf der Erkrankung sehr variabel sein. So fallen viele Betroffene zunächst durch psychische Veränderungen auf. Es kann beispielsweise zu Depressionen, vermehrter Reizbarkeit, Zwangsstörungen, aber auch zu Wahnvorstellungen und Halluzinationen kommen.

Auch der überschießende Bewegungszwang kann sich im Verlauf der Erkrankung so verändern, dass es sogar zu einer verminderten Beweglichkeit kommt. Der Muskeltonus, also die Grundspannung der Muskulatur, ist dabei jedoch meist erhöht. Weitere mögliche Symptome sind Harninkontinenz oder vermehrtes Schwitzen. Im späteren Verlauf der Erkrankung kommt es bei fast allen Patienten zu einer Demenz.

Erste Anzeichen der Huntington Krankheit können sein:

• Überbewegungen (Hyperkinesen, Chorea) oder Bewegungsverarmung (Hypokinese) der Arme, der Beine, im Gesicht
• Gleichgewichtsstörungen
• Beeinträchtigung der Feinmotorik oder ein Zittern
• Verhaltensauffälligkeiten wie ein aggressives oder enthemmtes Verhalten
• Zurückgezogenheit, Antriebsarmut, Lustlosigkeit, emotionale Labilität, Depression
• Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Leistungseinschränkungen oder verminderte Belastbarkeit sowie Schlafstörungen
• Psychiatrische Störungen wie Halluzinationen, Zwangsstörungen und Persönlichkeitsveränderungen

Im Verlauf der Huntington Krankheit können die unwillkürlichen Bewegungen zu Gehunfähigkeit führen. Es kann zu Störungen der Aussprache (Dysarthrie) und Schluckbeschwerden kommen, so daß die Ernährung über einen Sonde nötig sein könnte. Manchmal entwickelt sich eine Demenz.

Stadien der Erkrankung

Expertinnen und Experten unterscheiden verschiedene Stadien:

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• Das prämanifeste Stadium ist die Phase, in der die Träger und Trägerinnen des veränderten Huntingtin-Gens noch keine Symptome zeigen.
• Die prodromale Phase ist eine Art Vorläuferstadium mit ersten leichten Symptomen.
• Das manifeste Stadium ist die letzte Phase mit zunehmenden und schwerwiegenden körperlichen und geistigen Veränderungen.

Diagnose von Chorea Huntington

Die Diagnostik bei Chorea Huntington stützt sich vor allem auf die Erhebung der Krankengeschichte und die körperliche Untersuchung. Da es sich um eine Erbkrankheit handelt, ist die Erhebung der Familienanamnese dabei von besonderer Bedeutung.

In der körperlichen Untersuchung werden die Patienten hinsichtlich verschiedener Bewegungsstörungen untersucht. Dies umfasst beispielsweise die Augenbewegung und die Auslösung von Muskelreflexen. Bei vielen Patienten findet sich das sogenannte Gordon-II-Zeichen. Nach der Auslösung des Patellarsehnenreflexes, bei dem mit einem Reflexhammer die Sehne unterhalb der Kniescheibe beklopft wird, kommt es zwar zur reflexartigen Bewegung des Beins, die Ruheposition kann allerdings erst verzögert wieder eingenommen werden.

Ergänzende diagnostische Maßnahmen sind psychologische Untersuchungen, MRT- und CT-Aufnahmen des Gehirns oder sogenannte FDG-PET-Untersuchungen, bei denen eine Störung des Zuckerstoffwechsels auf das Vorliegen der Erkrankung hinweisen kann. Schließlich kann durch eine genetische Untersuchung die krankhafte Veränderung des Huntington-Gens nachgewiesen werden. Diese Untersuchung darf jedoch erst nach vorhergehender ausführlicher Beratung und frühestens nach Erreichen der Volljährigkeit durchgeführt werden. Um sowohl einen hohen Schutz hinsichtlich informationeller Selbstbestimmung (zum Beispiel das Recht auf Nicht-Wissen) als auch hinsichtlich Nicht-Diskrimierung (zum Beispiel Abschluss von Versicherungen) zu gewährleisten, gilt in Deutschland das Gendiagnostikgesetz. Es regelt außerdem die Pflichten und Qualitätsstandards für den Ablauf der Beratung und Testung. Eine ausführliche Beratung und Bedenkzeit vor Durchführung der Untersuchung ist notwendig. Für die molekulargenetische Untersuchung wird Blut abgenommen und dann im Labor die Erbsubstanz extrahiert. Anschließend wird sie auf genetische Veränderungen (Mutationen) untersucht. So lässt sich der Verdacht auf die Huntington-Erkrankung bestätigen oder entkräften.

Die Diagnosestellung der Morbus Huntington erfolgt mit Hilfe eine Gentests, der aus 5ml Blut des Patienten durchgeführt wird. Manchmal liegen zwar eindeutige Symptome der Erkrankung vor, der Gentest zeigt jedoch nicht die erwartete Mutation. Die Liste weiterer Krankheiten mit choreatiformen Störungen beinhaltet andere genetische Krankheiten wie z.B. die Kupferspeicherkrankheit Morbus Wilson, die spinocerebelläre Ataxie Typ 1, 2, 3, 17, Friedrich Ataxie, Huntingon’s disease like-Erkrankungen, Neuroakanthozytose. Weitere Erkrankungen mit Chorea können entstehen u.a. infolge von Schlaganfällen, Schilddrüsenstörungen oder durch Einnahme von Medikamenten, die den Dopaminstoffwechsel beeinflussen.

Therapie und Rehamaßnahmen

Die Chorea Huntington ist eine unheilbare Krankheit, sodass die Therapie darauf abzielt, die Symptome zu lindern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Sinnvoll ist hierbei ein multimodales Therapiekonzept, das an den individuellen Krankheitsverlauf angepasst ist.

Verschiedene Medikamente können zur Linderung der Symptome eingesetzt werden. Die medikamentöse Therapie zielt vor allem darauf ab, die überschießenden Bewegungen und die psychischen Symptome zu reduzieren. Viele Patienten benötigen beispielsweise eine Behandlung depressiver oder psychotischer Zustände. Hier ist es besonders wichtig, die Therapie regelmäßig hinsichtlich ihrer Wirksamkeit zu beurteilen und gegebenenfalls anzupassen.

Weiterhin profitieren viele Betroffene von einer begleitenden Ergotherapie sowie krankengymnastischen und logopädischen Übungsbehandlungen. Da der unwillkürliche Bewegungszwang zu einem sehr hohen Energieverbrauch führt und die Erkrankung zu Schluckstörungen führen kann, sollten die meisten Patienten zudem eine spezielle hochkalorische Diät erhalten, um Untergewicht zu vermeiden.

Studien konnten zeigen, dass ein erhöhtes Stresslevel mit einem vermehrten Fortschreiten der Erkrankung einhergeht. Daher ist es besonders wichtig, den Betroffenen eine umfangreiche Unterstützung im Alltag anzubieten und so zu einer möglichst hohen Lebensqualität beizutragen. Dabei können Selbsthilfegruppen oder Vereine eine wichtige Stütze für Betroffene und Angehörige darstellen.

Viele Patienten mit Chorea Huntington profitieren zudem von Rehabilitationsmaßnahmen, im Rahmen derer die körperliche und psychische Gesundheit sowie der Umgang mit der Erkrankung im Vordergrund stehen.

Medikamentöse Therapie

• Überbewegungen werden mit Dopaminrezeptorantagonisten (Tiaprid), Dopamin-entspeicherern (Tetrabenazin) oder atypischen Antipsychotika behandelt.
• Minderbewegungen können mit Parkinson-Medikamenten behandelt werden.
• Die Depression kann mit beispielsweise Serotoninwiederaufnahmehemmern oder Dopamin-Rezeptorantagonisten behandelt werden.
• Vermehrte Reizbarkeit, Aggressivität oder Psychosen können mit atypischen Neuroleptika häufig gut kontrolliert werden.

Weitere Therapieansätze

• Hochkalorische Ernährung mit bis zu 6 bis 8 Mahlzeiten pro Tag gegen drohenden Gewichtsverlust.
• Regelmäßige Anwendungen mittels Physiotherapie, Logopädie oder Ergotherapie.
• Psychologische und psychosoziale Maßnahmen.
• Teilnahme an Selbsthilfegruppen wie z.B. die Deutsche Huntington Hilfe.
• Einschließen in das Europäische Huntington-Netzwerk.

Forschung und neue Therapieansätze

Da derzeit keine neuroprotektiven Wirkstoffe zur Behandlung der Huntington-Erkrankung zur Verfügung stehen, kommt es im Verlauf der Erkrankung unweigerlich zu einem zunehmenden Verlust der Nervenzellen im Striatum, aber auch im Cortex und im Hirnstamm. Man versucht, diesen Zellverlust über Transplantation von Stammzellen in das Gehirn hinein auszugleichen. Ein weiterer Ansatz ist die Tiefe Hirnstimulation mit experimenteller Implantation eines Hirnschrittmachers.

Aktuell verfügbare Therapien behandeln lediglich die Symptome; sie können weder den Verlauf verlangsamen noch die Krankheit heilen. Ein künftiger Weg könnte sein, die Funktion des mutierten Gens wiederherzustellen, das ist aber derzeit noch nicht absehbar.

Forschende des DZNE beschäftigen sich intensiv damit, die Mechanismen zu verstehen, die dazu führen, dass eine verlängerte CAG-Region zu fehlerhaftem Huntingtin führen.

Forschende aus Berlin und Düsseldorf haben mithilfe von Hirnorganoiden ein neues Gen mit dem Fortschreiten von Chorea Huntington in Verbindung gebracht. Das Gen trägt möglicherweise viel früher als bisher angenommen zu Anomalien im Gehirn bei, berichten sie in „Nature Communications“. Erstmals haben Forschende das Gen CHCHD2 mit Chorea Huntington - einer unheilbaren, genetisch bedingten neurodegenerativen Erkrankung - in Verbindung gebracht und das Gen als mögliches therapeutisches Ziel identifiziert. In einem Hirnorganoid-Modell der Erkrankung haben sie festgestellt, dass Mutationen im Huntington-Gen HTT auch CHCHD2 beeinflussen; CHCHD2 spielt eine Rolle dabei, die normale Mitochondrienfunktion aufrecht zu erhalten. Die Studie wurde in „Nature Communications“ veröffentlicht.

Lebenserwartung und Prognose

Die Chorea Huntington schreitet chronisch fort und kann nicht geheilt werden. Die durchschnittliche Erkrankungsdauer liegt bei etwa 12-15 Jahren, sodass die Lebenserwartung auch maßgeblich davon abhängt, in welchem Alter die Erkrankung auftritt. Das 60. Lebensjahr wird nur von den wenigsten Patienten erreicht.

Dennoch können ein individuell angepasstes Behandlungsschema und pflegerische Unterstützung im Alltag dazu beitragen, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen.

Spezialisten für Chorea Huntington

Huntington Chorea ist eine stetig fortschreitende Erkrankung, die zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität und Lebenserwartung führt. Umso wichtiger ist es, dass Patienten eine adäquate Behandlung erhalten. Spezialisiert auf die Diagnostik und Therapie sind Fachärzte für Neurologie.

Auswirkungen auf das Gehirn

Die Huntington-Krankheit gehört zu den neurodegenerativen Krankheiten, also Krankheiten, bei denen Nervenzellen im Hirn nach und nach absterben. Als Konsequenz sterben langsam bestimmte Gruppen von Hirnzellen ab, die für Muskelsteuerung und grundlegende mentale Funktionen wichtig sind. Die Folge: Die Patienten leiden unter Bewegungsstörungen, zeigen veränderte Verhaltensweisen und verlieren ihre geistigen Fähigkeiten.

Mithilfe verschiedener, hochauflösender Magnetresonanztomographie (MRT) Verfahren untersuchen wir erkrankungs-relevante und besonders frühzeitig auftretende Veränderungen in der Hirnstruktur und Hirnfunktion bei Betroffenen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Hierzu gehören unter anderem die Erfassung regionaler Volumenminderungen im Gehirn sowie die Untersuchung von Veränderungen in Hirnnetzwerken (sog. Konnektivitätsanalysen). Klinische Eigenschaften verschiedener Krankheitsverläufe werden dabei mit spezifischen Änderungsmustern im Gehirn verglichen. Diese Erkenntnisse können zukünftig helfen eine Präzisierung von individuellen Erkrankungsrisiken und Krankheitsverläufen zu erreichen und neue krankheitsspezifische „Biomarker“ für eine frühzeitige Diagnose und Vorhersage des weiteren Krankheitsverlaufs zu gewinnen. Darüberhinaus werden innovative Bildgebungstechniken (Natrium MRT, Phosphor Magnetresonanzspektroskopie) eingesetzt, um Stoffwechselveränderungen in besonders frühen Stadien der Erkrankung zu untersuchen. Ein besseres Verständnis solcher metabolischen Fehlfunktionen insbesondere in vorklinischen Stadien der Erkrankung soll helfen den pathobiologischen Verlauf der Huntington Erkrankung besser zu beurteilen, und langfristig ein Fenster zur frühzeitigen Therapie öffnen, bevor irreversible Hirnschäden stattfinden.

Neuronale Korrelate von Dysphagie

Nahezu 100% der Patienten mit der Huntington-Erkrankung (HD) entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung eine Schluckstörung (Dysphagie). Unter anderem durch die unwillkürlichen choreatischen Bewegungen kommt es zu Funktionsstörungen der am Schlucken beteiligten oropharyngealen Strukturen, was zu einem erhöhten Aspirationsrisiko führt. Sekundärkomplikationen wie z.B. Malnutrition, Dehydratation oder Aspirationspneumonien können die Folge sein.

Ziel dieser prospektiven Beobachtungsstudie ist es, klinische Prädiktoren für dysphagiologische Symptome erstmals anhand einer größeren Patientengruppe zu identifizieren und die zugrunde liegende Pathophysiologie zu ermitteln. Dies erfolgt anhand der beiden als Goldstandard der instrumentellen Dysphagiediagnostik geltenden Verfahren Videofluoroskopie (VFS) und der fiberendoskopischen Schluckuntersuchung (FEES). Neben dem Vergleich mit motorischen und kognitiven Funktionen werden zudem neuronale Imaging-Marker mittels struktureller und funktioneller Magnetresonanztomographie erhoben.

Frühe Veränderungen im Gehirn

Obwohl die Symptome der tödlichen Huntington-Krankheit oftmals erst im Alter von 30 Jahren oder sogar später auftreten, wirkt das verursachende, mutierte Gen schon in der Kindheit. Diesen Rückschluss lassen neueste Forschungsergebnisse von Wissenschaftlern der Experimentell-Therapeutischen Abteilung sowie der Universitäten Cardiff und Lund zu.

Die Ergebnisse bestätigten die Vermutung der Wissenschaftler: Die Modelle zeigten, dass das Huntingtin-Gen bereits in der Kindheit die Gehirnentwicklung verändert und dass dies durch Medikamente, die die „Übersetzung“ des genetischen Codes in Eiweißmoleküle modulieren, aufzuhalten ist.

Die vorherrschende Meinung ist, dass die Krankheit als Degeneration reifer Neuronen verläuft. Aber wenn sich die Veränderungen im Gehirn bereits früh im Leben entwickeln, müssen therapeutische Strategien möglicherweise zu viel früheren Zeitpunkten ansetzen.

Bedeutung der Forschung

Die Forschung zur Chorea Huntington ist von großer Bedeutung, um die Mechanismen der Erkrankung besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln. Die Identifizierung des CHCHD2-Gens als mögliches therapeutisches Ziel und die Entwicklung von Genomeditierungsstrategien sind vielversprechende Ansätze für die Zukunft.

Es ist wichtig, dass Patienten mit Chorea Huntington eine umfassende und individuelle Betreuung erhalten, um ihre Lebensqualität zu verbessern und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Spezialisierte Zentren und Kliniken sowie Selbsthilfegruppen bieten hierbei wertvolle Unterstützung.

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