COMT und seine Rolle bei der Dopamin-Deaktivierung: Auswirkungen auf neurologische Funktionen und Erkrankungen

Einführung

Dopamin ist ein essenzieller Neurotransmitter, der eine entscheidende Rolle bei der Steuerung von Bewegung, Motivation, Belohnung und Kognition spielt. Um eine adäquate Signalübertragung zu gewährleisten, muss der Dopaminspiegel im synaptischen Spalt präzise reguliert werden. Hierbei spielen verschiedene Mechanismen eine Rolle, darunter die Wiederaufnahme von Dopamin in die präsynaptische Zelle und der enzymatische Abbau. Eines der wichtigsten Enzyme, das am Abbau von Dopamin beteiligt ist, ist die Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Dieser Artikel beleuchtet die Funktion von COMT bei der Dopamin-Deaktivierung, ihre Auswirkungen auf neurologische Funktionen und Erkrankungen sowie mögliche therapeutische Ansätze.

Dopamin und seine Abbauwege

Dopamin wird in dopaminergen Neuronen aus der Aminosäure L-Tyrosin synthetisiert. Nach der Freisetzung in den synaptischen Spalt kann Dopamin an Dopaminrezeptoren binden und so eine Signalübertragung auslösen. Um die Signalübertragung zu beenden und den Dopaminspiegel zu regulieren, gibt es verschiedene Abbauwege:

• Wiederaufnahme: Dopamin wird durch den Dopamintransporter (DAT) aus dem synaptischen Spalt in die präsynaptische Zelle aufgenommen. Dort kann es entweder wieder in Vesikel eingelagert oder durch die Monoaminooxidase (MAO) abgebaut werden.
• Enzymatischer Abbau: Dopamin kann durch die Enzyme COMT und MAO abgebaut werden. COMT katalysiert die O-Methylierung von Dopamin, während MAO die oxidative Desaminierung katalysiert.
• Weitere Abbauwege: Dopamin kann auch durch Sulfatierung oder Glucuronidierung deaktiviert sowie durch Verstoffwechselung in Noradrenalin umgewandelt werden.

Die Rolle von COMT bei der Dopamin-Deaktivierung

COMT ist ein Enzym, das die O-Methylierung von Katecholaminen katalysiert, darunter Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin. Durch die Hinzufügung einer Methylgruppe wird Dopamin in inaktive Metaboliten umgewandelt. COMT kommt in zwei Formen vor: membrangebundenes COMT (mb-COMT) und lösliches COMT. Während mb-COMT hauptsächlich im Striatum vorkommt, ist lösliches COMT vor allem im präfrontalen Kortex (PFC) zu finden.

Im Striatum wird Dopamin hauptsächlich durch mb-COMT abgebaut. Im PFC hingegen spielt lösliches COMT eine wichtigere Rolle beim Dopaminabbau. Studien haben gezeigt, dass COMT etwa 60 % des Dopaminabbaus im PFC und etwa 15 % des Dopaminabbaus im Striatum bewirkt.

COMT-Polymorphismen und ihre Auswirkungen

Das Gen, das für COMT kodiert, weist einen Polymorphismus auf, der die Aktivität des Enzyms beeinflusst. Dieser Polymorphismus betrifft eine einzelne Nukleotid-Variation (SNP) im Gen, die zu einem Aminosäureaustausch an Position 158 führt. Es gibt zwei häufige Allele: Valin (Val) und Methionin (Met).

Lesen Sie auch: Gehirn dauerhaft deaktiviert – Ein Überblick

• Val/Val-Genotyp: Träger des Val/Val-Genotyps haben eine höhere COMT-Aktivität und somit einen schnelleren Dopaminabbau.
• Met/Met-Genotyp: Träger des Met/Met-Genotyps haben eine niedrigere COMT-Aktivität und somit einen langsameren Dopaminabbau.
• Val/Met-Genotyp: Träger des Val/Met-Genotyps haben eine intermediäre COMT-Aktivität.

Die COMT-Polymorphismen haben Auswirkungen auf verschiedene kognitive Funktionen und psychische Erkrankungen. Studien haben gezeigt, dass Val/Val-Träger eine geringere kognitive Flexibilität aufweisen, während Met/Met-Träger im Grundzustand nahezu optimale Dopaminspiegel aufweisen.

COMT und neurologische Erkrankungen

Parkinson-Krankheit

Bei der Parkinson-Krankheit kommt es zu einem Dopaminmangel im Gehirn, insbesondere im Striatum. Um den Dopaminmangel auszugleichen, werden Medikamente eingesetzt, die in Dopamin umgewandelt werden (L-Dopa), die Dopaminrezeptoren stimulieren (Dopaminagonisten) oder den Abbau von Dopamin verhindern (MAO-B-Hemmer, COMT-Hemmer).

COMT-Hemmer wie Entacapon und Tolcapon werden in Kombination mit L-Dopa eingesetzt, um die Wirkungsdauer von L-Dopa zu verlängern und Wirkungsfluktuationen zu minimieren. Durch die Hemmung von COMT wird der Abbau von Dopamin und L-Dopa verlangsamt, was zu einem stabileren Dopaminspiegel im Gehirn führt.

ADHS (Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung)

ADHS ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität gekennzeichnet ist. Es wird vermutet, dass ein Dopaminmangel im PFC eine Rolle bei der Entstehung von ADHS spielt.

Die Auswirkungen der COMT-Polymorphismen auf ADHS sind komplex und nicht vollständig verstanden. Einige Studien haben gezeigt, dass der Val/Val-Genotyp mit einer verbesserten Daueraufmerksamkeit bei Kindern mit ADHS verbunden ist, während der Val/Met- oder Met/Met-Genotyp mit einer schlechteren Daueraufmerksamkeit einhergeht. Dies könnte darauf hindeuten, dass ein erhöhter Dopaminabbau im PFC bei manchen ADHS-Betroffenen von Vorteil sein könnte.

Lesen Sie auch: Deaktivierter Windows Sound? Lösung hier!

Schizophrenie

Schizophrenie ist eine psychische Erkrankung, die durch Positivsymptome (z.B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen) und Negativsymptome (z.B. sozialer Rückzug, Affektverflachung) gekennzeichnet ist. Es wird vermutet, dass eine Überaktivität dopaminerger Bahnen im limbischen System eine Rolle bei der Entstehung der Positivsymptome spielt.

COMT-Polymorphismen werden mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie in Verbindung gebracht. Studien haben gezeigt, dass der Met/Met-Genotyp mit einer erhöhten Anfälligkeit für Schizophrenie assoziiert ist. Dies könnte darauf hindeuten, dass ein langsamerer Dopaminabbau im Gehirn das Risiko für die Entwicklung von Schizophrenie erhöhen könnte.

Weitere Faktoren, die die COMT-Aktivität beeinflussen

Neben den genetischen Polymorphismen gibt es weitere Faktoren, die die COMT-Aktivität beeinflussen können:

• Östrogene: Östrogene können die COMT-Transkription verringern. Dies könnte erklären, warum manche Frauen während des Menstruationszyklus oder in der Schwangerschaft Veränderungen in ihrer Stimmung und Kognition erfahren.
• Entzündungen: Entzündungen können die COMT-mRNA und das Protein in bestimmten Zellen herunterregulieren. Dies könnte erklären, warum manche Menschen mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen psychische Symptome entwickeln.
• Medikamente: Einige Medikamente können die COMT-Aktivität beeinflussen. Beispielsweise können COMT-Hemmer die COMT-Aktivität blockieren und so den Dopaminspiegel erhöhen.

Therapeutische Ansätze zur Modulation der COMT-Aktivität

Die Modulation der COMT-Aktivität könnte ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für verschiedene neurologische und psychische Erkrankungen sein.

• COMT-Hemmer: COMT-Hemmer werden bereits in der Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt, um die Wirkungsdauer von L-Dopa zu verlängern. Es wird untersucht, ob COMT-Hemmer auch bei anderen Erkrankungen wie ADHS oder Depressionen von Nutzen sein könnten.
• Genetische Therapie: In Zukunft könnten gentherapeutische Ansätze entwickelt werden, um die COMT-Aktivität gezielt zu modulieren. Dies könnte eine personalisierte Behandlung ermöglichen, die auf den individuellen genetischen Hintergrund des Patienten abgestimmt ist.
• Lifestyle-Interventionen: Lifestyle-Interventionen wie Ernährung, Bewegung und Stressmanagement könnten ebenfalls die COMT-Aktivität beeinflussen. Studien haben gezeigt, dass regelmäßige Bewegung die Dopaminfreisetzung im Gehirn erhöhen und die kognitive Funktion verbessern kann.

Die Rolle anderer Transporter und Enzyme

Neben COMT spielen auch andere Transporter und Enzyme eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Dopaminspiegels im Gehirn.

Lesen Sie auch: Überblick zur Dopamin-Erhöhung bei Parkinson

• Dopamintransporter (DAT): DAT ist ein Plasmamembran-Transportprotein, das für die Wiederaufnahme von Dopamin aus dem Extrazellulärraum in die Zelle verantwortlich ist. DAT reguliert die Dauer und Intensität der dopaminergen Signalübertragung.
• Monoaminooxidase (MAO): MAO ist ein Enzym, das Dopamin, Noradrenalin und Serotonin abbaut. MAO kommt in zwei Formen vor: MAO-A und MAO-B. MAO-B ist hauptsächlich am Abbau von Dopamin im Gehirn beteiligt.
• Plasmamembran-Monoamintransporter (PMAT) und organische Kationentransporter (OCT): PMAT und OCT sind sogenannte Uptake-2-Transporter, die Dopamin und Noradrenalin in Gliazellen aufnehmen.

tags: #comt #deaktiviert #dopamin