Die COVID-19-Pandemie hat die Welt vor große Herausforderungen gestellt, insbesondere für vulnerable Bevölkerungsgruppen wie Patientinnen und Patienten mit chronischen Erkrankungen. Myasthenia gravis (MG), eine seltene neuromuskuläre Erkrankung, erfordert besondere Aufmerksamkeit im Hinblick auf Infektionsrisiken und Impfstrategien. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Erkenntnisse und Empfehlungen zur COVID-19-Impfung bei MG, unter Berücksichtigung der spezifischen Herausforderungen und Therapieansätze.
Myasthenia Gravis: Eine Übersicht
Die Myasthenia gravis (MG) ist eine seltene neuromuskuläre Erkrankung, die mit einer Inzidenz von 0,3-2,8 auf 100.000 auftritt. Pathophysiologisch beruht die MG auf einer neuromuskulären Übertragungsstörung, wobei das klinische Erscheinungsbild sehr variabel ausgeprägt sein kann. Bei der Myasthenia gravis blockieren Antikörper die Übertragung von Reizen an der Schnittstelle zwischen Nerv und Muskel, der sogenannten neuromuskulären Endplatte. Es kommt zur belastungsabhängigen Muskelschwäche, die sich typischerweise im Laufe des Tages verstärkt.
Es stehen verschiedene Therapien zur Behandlung der MG zur Verfügung. Grundsätzlich besteht die Behandlung aus einer immunsupprimierenden / immunmodulatorischen Therapie und einer symptomatischen Therapie mittels Cholinesterase-Inhibitoren. Neue Therapien zielen auf das Komplementsystem oder eine Blockade der FcRn-Rezeptoren ab.
COVID-19 und Myasthenia Gravis: Ein erhöhtes Risiko?
Insbesondere durch Immunsuppressiva sind Patientinnen mit MG besonders gefährdet für schwerwiegende Verläufe von Infektionserkrankungen, bspw. SARS-COV-2, weswegen ein ausreichender Impfschutz bei diesen Patientinnen in der klinischen Routine besonders beachtet werden sollte. Eine COVID-19-Erkrankung kann das Risiko für eine neu aufgetretene Myasthenie erhöhen, die Beschwerden einer bestehenden Myasthenia gravis verschlechtern oder sogar eine myasthene Krise auslösen.
Impfempfehlungen für MG-Patienten
Patienten mit der neurologischen Erkrankung Myasthenia gravis sollten bei einer Infektion mit SARS-CoV-2 eine effektive Immuntherapie keinesfalls abbrechen. Nach jetziger Datenlage ist es ihm zufolge nicht sinnvoll, die Immuntherapie bei den Patienten im Rahmen einer SARS-CoV-2-Infektion abzusetzen. „Die Immunsuppression abzubrechen hieße, ein stabiles Schutzschild gegen die Autoimmunerkrankung aufzugeben und schwere Rückfälle in Kauf zu nehmen“, warnte er.
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Grundsätzlich ergeben sich bei der Myasthenia gravis keine Abweichungen oder Besonderheiten bezüglich der Impfempfehlungen bei erworbener Immundefizienz der STIKO. Impfpräventable Infektionen können bei nicht-geimpften Personen mit Myasthenia gravis die Morbidität und Mortalität erhöhen. Beispielsweise weisen bei COVID-19 aktuelle Daten darauf hin, dass Patienten mit Myasthenia gravis ein höheres Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf haben, insbesondere wenn Myasthenie-spezifische Risikofaktoren (z.B.
Zum Schutz vor COVID-19 empfiehlt der Ärztliche Beirat der Deutschen Myasthenie Gesellschaft e. V. bisher ungeimpften Patienten mit Myasthenia gravis eine Grundimmunisierung und zwei Auffrischimpfungen (insgesamt also drei Impfungen) mit einem RNA-Impfstoff (Comirnaty von Biontech oder Spikevax von Moderna) nach altersspezifischer Empfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO).
Auffrischimpfungen
Aus den Ergebnissen mehrerer Studien geht hervor, dass der Impfschutz bei Menschen über 60 Jahren erheblich verbessert werden kann, wenn nach etwa fünf bis sechs Monaten eine sogenannte Boosterimpfung erfolgt. Mittlerweile stehen auch angepasste Impfstoffe zur Verfügung, die sich gegen die vorherrschenden Omikron-Varianten richten. Der Ärztliche Beirat der Deutschen Myasthenie Gesellschaft e.V. rät daher Personen mit generalisierter Myasthenia gravis generell zu einer zweiten Boosterimpfung. Die Impfung sollte mit einem Omikron-angepassten mRNA-Impfstoff (Comirnaty Original/Omicron von Biontech oder Spikevax bivalent Original/Omicron von Moderna) erfolgen. Der COVID-19-Booster kann auch gleichzeitig mit der Grippeimpfung verabreicht werden. Die zweite Auffrischimpfung sollte frühestens sechs Monate nach der letzten Impfung oder der letzten Infektion erfolgen.
Impfungen für Kontaktpersonen
Menschen mit Kontakt zu Personen mit beeinträchtigtem Immunsystem, beispielsweise bei Myasthenia gravis, sollten vollständig geimpft sein (die vollständige Impfung umfasst eine COVID-19-Grundimmunisierung und ab dem 12. Lebensjahr auch eine bzw. zwei Auffrischimpfungen).
Impfstoffe und Immunantwort bei MG
Zur Impfung gegen SARS-COV-2 stehen inzwischen verschiedene Impfstoffe zur Verfügung. Eine Wirksamkeit dieser Impfungen kann anhand von angestiegenen Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern serologisch belegt werden, welche über Monate nach erfolgter Impfung erhöht nachweisbar bleiben. Auch bei Patient*innen mit Myasthenie wurden Wirksamkeit und Sicherheit der SARS-CoV-2-Impfungen bereits untersucht. Nach aktueller Studienlage, führten die durchgeführten Impfungen i.d. Regel nicht zu einer Verschlechterung der MG. Grundsätzlich besteht bei Infektionserkrankungen jedoch ein Risiko der Verschlechterung der Myasthenie, sodass die Betroffenen besonders geschützt sein sollten.
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Unabhängig von der Sicherheit der Impfungen steht jedoch die suffiziente Impfantwort unter immunsuppressiven und immunmodulatorischen Therapien zu Diskussion. Untersuchungen konnten eine reduzierte humorale Immunantwort bis zu 2 Monate nach Impfung in Patientinnen mit Myasthenia gravis im Vergleich zu gesunden Kontrollen bzw. MG-Patientinnen ohne Immunsuppression zeigen. Aufgrund der Vielzahl moderner Therapien sind die Auswirkungen auf die Impfantwort unter diesen immunmodulatorischen Therapeutika bisher nicht ausreichend untersucht.
VaxIT-Studie
Ziel der VaxIT-Studie ist es, die Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Impfung bei Patientinnen und Patienten mit Myasthenia gravis (MG) unter Therapie mit neuartigen immunmodulatorischen Medikamenten zu untersuchen. Dazu soll die Impfantwort durch Blutentnahme vor und nach der Impfung verglichen werden. Die Impfantwort wird durch den Vergleich des SARS-CoV-2-Spike-Protein-Antikörperstatus vor der Impfung und zwei Wochen nach der Impfung untersucht. Ergänzend erfolgt eine umfassende Analyse des Immunstatus, die die Bestimmung des Gesamt-IgG, der Hepatitis-B-Serologie sowie des Impfstatus gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR) umfasst.
Auswahl des Impfstoffes
In dem Kommentar vom 11. März 2021 nehmen die Neurologen auf die zu diesem Zeitpunkt zugelassenen Impfstoffen von BioNTech, Moderna und AstraZeneca Bezug. Die Experten schließen keinen dieser Impfstoffe aus. Aufgrund der weltweit gesammelten Daten, scheinen alle oben genannten Impfstoffe für die Impfung von Personen mit neuroimmunologischen Erkrankungen geeignet.
Immunsuppression und Impferfolg
Ursächlich für einen verminderten Impferfolg wird sowohl eine krankheitsbedingte Dysfunktion des Immunsystems als auch eine therapieassoziierte Immunsuppression diskutiert. Bisher durchgeführte Studien zeigten bereits, dass Patient*innen mit einer CID und Immunsuppression einen reduzierten Antikörpertiter im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte ausbilden. Auch Art und Schwere der Immunsuppression scheinen hier entscheidend.
Unsere Daten zeigen, dass Patientinnen mit einer chronischen autoimmunen NME und gleichzeitiger immunsuppressiver bzw. immunmodulierender Therapie nach Impfungen sowohl mit einem mRNA- als auch Vektorimpfstoff Anti-Spike-Protein-Antikörper bildeten. Es zeigte sich im Vergleich zu gesunden Probandinnen eine vergleichbare Anzahl an Serokonversionen durch die Impfung. Demgegenüber zeigte jedoch insbesondere die Kombination aus MMF und Prednisolon einen signifikanten Einfluss auf die Antikörpertiter.
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T-Zell-Antwort
Im Zusammenhang mit der fehlenden oder unzureichenden humoralen Immunantwort z. B. durch B‑Zell-depletierende Therapie wäre eine Testung der T‑Zell-Antwort (Spike-spezifische CD4+- und CD8+-T-Zellen) sinnvoll, da ein ausreichender Impfschutz durch die zelluläre Immunantwort wahrscheinlich ist. Im Hinblick auf die SARS-CoV-2-spezifische T‑Zell-Antwort sei hervorgehoben, dass auch ein Impfschutz gegen die „besorgniserregenden Varianten“ („variants of concern“) von SARS-CoV‑2 nachgewiesen werden konnte.
Allerdings ist im Gegensatz zu den Antikörpertests die Bestimmung der T‑Zell-Antwort aufwendiger (Detektion der antigenspezifischen CD4+- und CD8+-T-Zellen und deren Zytokinausschüttung nach einer entsprechenden In-vitro-Stimulation) und noch nicht hinreichend verbreitet, sodass diese vorzugsweise in den Fällen einer fehlenden humoralen Antwort eingesetzt werden sollte.
Antikörperbestimmung
Bezüglich der Antikörperbestimmung sollte ebenfalls bedacht werden, dass ein Antikörper-Titer-Cut-off, ab dem ein ausreichender Schutz gegen eine SARS-CoV-2-Infektion angenommen werden kann, bislang nicht definiert ist. Die in der eigenen Studie verwendeten Grenzwerte entsprechen den Angaben des Testherstellers und sind nicht durch klinische infektiologische Studien validiert. Des Weiteren sollte bedacht werden, dass die Quantifizierung der antigenspezifischen Antikörper im Plasma durch die Gesamt-IgG-Antikörper-Bestimmung mittels ELISA keine sichere Auskunft über die Wirksamkeit der entstandenen humoralen Immunantwort gibt.
Impfungen und Immuntherapie
Immunsuppressive oder immunmodulatorische Medikamente sind wichtig in der Therapie von Autoimmunerkrankungen. Eine Unterbrechung der Therapie kann zur Verschlechterung führen. Die DGN-Kommission bezieht sich in ihrem Kommentar auf die Einschätzung der STIKO, wonach die Wirksamkeit der Impfstoffe bei immunsupprimierten Personen je nach Grad der Immundefizienz geringer sein kann. Ob die Kontrolle des Impferfolges durch die Bestimmung neutralisierender Antikörper hilfreich sein kann, ist Gegenstand noch laufender Studien.
Zusätzliche Impfempfehlungen
Die folgende Liste gibt einen Überblick über die Empfehlungen der aktuellen Myasthenie Leitlinie zu den Möglichkeiten der Impfungen bei Myasthenia gravis. Lebendimpfstoffe werden in der Regel nicht empfohlen, wohingegen Totimpfstoffe möglich sind. Zu den empfohlenen Indikationsimpfungen bei immunsuppressiver Therapie gehören zusätzlich Impfungen gegen Influenza, Pneumokokken, Meningokokken A, B, C, W135 und Y sowie Varizella Zoster.
- Die jährliche Influenza-Impfung soll mit einem Totimpfstoff durchgeführt werden, falls möglich 4 bis 6 Wochen vor der immunsuppressiven Therapie.
- Spätestens 2 Wochen vor Therapiebeginn sollte die Pneumokokken-Impfung mit dem 13-valenten Konjugat-Impfstoff (PCV13) gefolgt von dem 23-valenten Polysaccharid-Impfstoff (PPSV23) nach 6-12 Monaten durchgeführt worden sein.
- Vor Beginn einer Immunsuppression sollte der VZV-Titer einmalig überprüft werden. Bei seronegativen Patienten sollte dann eine Grundimmunisierung erfolgen, welche durch einen Lebendimpfstoff (Zostavax®) erreicht wird und daher zwingend vor Therapiebeginn durchzuführen ist.
- Eine Besonderheit bei der Myasthenia gravis stellt die Impfung gegen Meningokokken dar. Bestimmte Immuntherapeutika die das Komplementsystem inhibieren (Eculizumab / Ravulizumab) gehen mit einem um das 1000-fach erhöhten Risiko einer Meningokokken-Infektion einher, sodass hier eine Meningokokkenimpfung gegen die Serogruppen A, C, Y und W135 (1 x Menveo®) und B (2 x Bexsero® im Abstand von vier Wochen) vor Beginn einer Therapie zwingend erforderlich ist. Wenn eine Impfung oder ein sicherer Impferfolg aufgrund der Krankheitsaktivität nicht abgewartet werden kann, sollte eine prophylaktische Antibiotikatherapie zusätzlich zur Impfung begonnen werden (siehe Empfehlungen in den entsprechenden Kapiteln zu Eculizumab und Ravulizumab).
- Vor einer Therapie mit Rituximab ist eine Meningokokkenimpfung zwar nicht zwingend erforderlich, wird aber aufgrund der Möglichkeit eines Therapiewechsels auf Komplementinhibitoren bei fehlendem Ansprechen trotzdem empfohlen. Bei Rituximab-Therapie sollen Impfungen einen Monat vor einer geplanten Gabe erfolgen oder mindestens einen Monat nach Rituximab-Therapie bzw. Patienten unter 18 Jahren wird außerdem eine Impfung gegen Haemophilus influenzae empfohlen.
Impfmanagement vor Immunsuppression
Eine ausführliche Impfanamnese, besonders bezüglich Impfungen, die in der Kindheit erfolgt sind, stellt die Basis des Infektionsschutzes dar und sollte zu Beginn erhoben werden. Alle weiteren empfohlenen oder noch nicht durchgeführten STIKO-Impfungen sollten für einen optimalen Impferfolg mindestens 2, besser 4 Wochen vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie abgeschlossen sein. Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen ist unter Immunsuppression kontraindiziert, da die Immunantwort auf Lebendimpfstoffe derer auf den Wildtyp-Erreger ähnlich ist und dieser Erreger sich hier potenziell replizieren kann. In Fallserien wurde nach Impfungen mit Lebendimpfstoffen von schweren Impfkomplikationen bis hin zum Tod berichtet. Die Lebendimpfungen sollten daher mindestens vier Wochen vor Therapiebeginn abgeschlossen sein und dürfen in der Regel frühestens 3 - 6 Monate nach Beendigung der Therapie wieder angewendet werden. Eine Grundimmunisierung nach STIKO-Empfehlungen sollte daher vor Therapieeinleitung abgeschlossen worden sein. Bei unklarer Impfsituation (bspw. durch Fehlen von medizinischen Dokumentationen) kann eine serologische Kontrolle Aufschluss geben. Als Ausnahme kann im Falle einer geringgradigen Immunsuppression von <10 mg Prednisolonäquivalent/Tag eine Impfung mit MMR-, MMR-V- bzw.
Totimpfstoffe
Totimpfstoffe sind in der Regel gut verträglich und können grundsätzlich auch unter immunsuppressiver Medikation gegeben werden, da sie inaktive Erreger oder immunogene Bestandteile von Erregern enthalten und nicht infektiös sind. Das Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen der Impfung ist bei immunsupprimierten Patienten nicht erhöht. In Abhängigkeit des entsprechenden Medikaments ist hier allerdings mit einer verminderten Impfreaktion zu rechnen. Es kann sinnvoll sein, 4 - 8 Wochen nach Impfung eine serologische Kontrolle durchzuführen. Es muss jedoch beachtet werden, dass es für die wenigsten Antikörper Titer Grenzwerte gibt und lediglich abgeschätzt werden kann, ob eine Impfreaktion vorliegt oder nicht.
Fallbeispiel: Selin und die Folgen der Impfung
Vor Corona war Selin Wettkampftunerin. Als sie sich dann mit dem Impfstoff Biontech gegen Covid impfen ließ, gibt es Komplikationen. Die heute 19-Jährige muss zigfach operiert werden und sitzt mittlerweile im Rollstuhl. Nun verklagt sie den Hersteller auf eine halbe Million Euro Schmerzensgeld.
Die Impfung löste bei Selin Myasthenia gravis aus, eine seltene Autoimmunerkrankung. Bei Betroffenen stören fehlgesteuerte Antikörper die Kommunikation zwischen Nerv und Muskel. Dadurch ermüdet die Muskulatur an verschiedenen Stellen des Körpers. Vor allem unter Belastung und bei Müdigkeit ist das der Fall. Selin schafft so häufig nur ein paar Schritte und ist ansonsten auf ihren Rollstuhl angewiesen.
Für Selin ist das kein Trost. Sie zählt zu den 470 Menschen in Deutschland, deren Impfschäden anerkannt sind, und erhält eine monatliche Rente von 900 Euro. Mehr als 500 Bescheide wurden aber aktuellen Zahlen zufolge abgelehnt. Selin verklagt nun den Impfstoffhersteller Biontech auf ein Schmerzensgeld von mindestens einer halben Million Euro.