Cushing-Syndrom beim Pferd: Zusammenhang mit Epilepsie und andere wichtige Aspekte

Das Cushing-Syndrom, auch bekannt als Pituitary Pars Intermedia Dysfunction (PPID), ist eine häufige Hormonstörung bei älteren Pferden. Etwa jedes fünfte Pferd über 15 Jahren ist betroffen. Die Erkrankung wird durch eine Fehlfunktion der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) verursacht, genauer gesagt der Pars intermedia. Im Gehirn (Hypothalamus) ist die Produktion des Botenstoffes Dopamin stark reduziert, was zu einer Überproduktion von Hormonen wie ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) führt. Obwohl die Dysfunktion der Pars intermedia der Hypophyse (PPID) nicht heilbar ist, kann sie erfolgreich medikamentell behandelt werden.

Ursachen und Pathophysiologie von PPID

Die Ursache für PPID ist eine Erkrankung der Hirnanhangsdrüse. Bei betroffenen Pferden ist die Dopaminproduktion im Hypothalamus stark reduziert. Dopamin hat eine wichtige Kontrollfunktion auf die Pars intermedia, die für die Produktion von ACTH verantwortlich ist. Durch den Dopaminmangel kommt es zu einer unkontrollierten Hormonproduktion.

Man nimmt an, dass die Schädigung der Nervenzellen durch oxidativen Stress, also degenerativ und altersabhängig entsteht. Wenn die Pars intermedia sich sehr stark vergrößert, kann sie zusätzlich die benachbarte Pars distalis und die Pars nervosa einengen.

Klinische Symptome von PPID

Das Kardinalsymptom ist der Hirsutismus, das typische lange, gelockte Haar, das auch im Sommer bleibt. Weitere häufige Symptome sind:

• Polydipsie/Polyurie (vermehrter Durst und Harnabsatz), oft unbemerkt bei Weide- und Offenstallhaltung
• Chronischer Gewichtsverlust bei gleichzeitiger unphysiologischer Körperfett-Umverteilung, was den Pferden einen eher plumpen Habitus verleiht
• Lethargie/Depression
• Hyperhidrosis (vermehrtes Schwitzen)
• Insulinresistenz und daraus resultierend Hufrehe
• Immunsuppression, die rezidivierende Infektionen nach sich zieht (Entzündungen der Zähne, der Nasennebenhöhlen, häufige Hufgeschwüre oder allgemeine Erkrankungen)
• Reduzierte Fruchtbarkeit

Auch der Tumor selbst kann durch sein Wachstum rein mechanisch angrenzende Hirnareale schädigen, was sich dann z.B. in Krampfanfällen, Beeinträchtigung des Sehvermögens bis hin zur Erblindung o.ä. äußern kann.

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Diagnostik von PPID

Die Diagnose basiert auf der Anamnese, der klinischen Untersuchung und speziellen Blutuntersuchungen. Häufig können vorgenommene Screening-Untersuchungen des Blutes schon Hinweise geben: so ist bei Cushing-Patienten regelmässig die Blutglukose erhöht; auch Triglyceride und Leberwerte liegen oft oberhalb des Referenzbereiches. Folgende Tests werden häufig eingesetzt:

• ACTH-Bestimmung: Da ACTH ein prä-analytisch sehr sensibler Parameter ist, muss der Probenbehandlung besondere Sorgfalt beigemessen werden. Um hämolysefreies EDTA-Plasma zu erhalten, muss die Probe so schnell wie möglich nach der Blutproben-Entnahme zentrifugiert werden. Die schnelle Trennung des Plasmas von den Zellen ist das wichtige. Das ACTH im so gewonnenen Plasma ist nach eigenen Studien stabiler als bisher vermutet - auch bei Kühl- oder Raumtemperatur-Lagerung. Trotzdem ist anzustreben, dass die Probe am Tag nach der Blutprobengewinnung im Labor eintrifft, vorzugsweise gekühlt. Die Probe sollte stressfrei genommen werden, wobei die Tageszeit u.U. zu vernachlässigen ist. Auch sollte das Pferd schmerzfrei sein, d.h. keine aktuell bestehende Rehe haben. Hinzuweisen ist noch auf die saisonale Abhängigkeit des ACTH: in den Monaten August/September bis November/Dezember, wo auch gesunde Pferde bis in den pathologischen Bereich hinein erhöhte Plasma-ACTH-Konzentrationen aufweisen. Riet man zunächst noch von Probenentnahmen in dieser Zeit ab, brachten ergänzende Untersuchungen, dass nicht nur gesunde Pferde erhöhtes ACTH zeigten, sondern dass gerade die Cushing-erkrankten Pferde überproportional höhere Werte aufwiesen, und dann diese Zeit doch wieder interessant für eine ACTH-Bestimmung sein könnte. Eindeutig niedrige ACTH-Werte in dieser Zeit lassen einen Cushing deswegen unwahrscheinlich erscheinen.
• Dexamethason-Suppressionstest (DST): Der Dexamethason-Suppressionstest (DST) stellt nach wie vor den golden standard dar.
• TRH-Stimulationstest: Der TRH-Stimulationstest beruht auf dem0 abnormen Ansprechen der entarteten pars intermedia-Zellen auf TRH-Gabe, welche mit einer ACTH-Ausschüttung beantwortet wird. Lange Zeit kam dieser Test als Alternative zum Dexamethason-Suppressions-Test bei Rehekranken oder - verdächtigen Pferden zum Einsatz. Interpretation: gesunde Pferde zeigen schon nach 3 Std. eine deutliche Suppression und keine Stimulation durch TRH.

In der frühen Krankheitsphase kann der ACTH-Wert trotz Vorliegen einer Erkrankung im Normalbereich liegen.

Therapie von PPID

Die besten therapeutischen Erfolge werden mittlerweile mit dem Dopamin-Agonisten Pergolidmesilat erzielt. Ein Präparat mit Zulassung für Pferde steht inzwischen zur Verfügung. Nach einschleichender Medikation kommen die meisten Pferde mit einer mittleren Erhaltungsdosis von 0.9-1.4 mg/500kg Pferd/Tag per os aus. In Einzelfällen wird über Tages-Dosen bis 5 mg berichtet. Bei diesen Pferden liegt womöglich ein adrenerger bzw. gemischt hypophysäradrenerger Cushing vor. Die Medikation ist eine lebenslange, wobei Therapieerfolge innerhalb Wochen bis Monaten zu erwarten sind. Es wurde beobachtet, dass bei einer längeren Therapie-Unterbrechung später höhere Pergolid-Dosierungen benötigt wurden als vorher. Die Einstellung des Patienten mit Medikamenten kann in größeren Abständen kontrolliert werden: entweder durch ACTH-Bestimmungen oder die Durchführung eines Dexamethason-Suppressionstestes.

Das Medikament ersetzt dabei das beim PPID-Patienten mangelnde Dopamin und führt durch Wiederherstellung der hormonellen Regulation zum Abklingen der Symptome. Dazu muss Ihr Pferd lebenslang und täglich mit der individuell eingestellten Dosis behandelt werden. Die Dosis sollte eingeschlichen werden, um Nebenwirkungen wie Appetitlosigkeit, Kolik oder Mattigkeit zu vermeiden.

Unterstützende Maßnahmen sind Scheren des übermäßig langen Fells, wenn die Pferde stark schwitzen.

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Zusammenhang zwischen PPID und Epilepsie

Auch der Tumor selbst kann durch sein Wachstum rein mechanisch angrenzende Hirnareale schädigen, was sich dann z.B. in Krampfanfällen äußern kann.

Differentialdiagnosen

Es ist wichtig, andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen auszuschließen. Dazu gehören:

• Equines Metabolisches Syndrom (EMS)
• Hufrehe anderer Ursache
• Schilddrüsenerkrankungen
• Morbus Addison (primäre NNR-Insuffizienz), kommt beim Pferd relativ selten vor. Die häufigste Form in der Veterinärmedizin ist jedoch ein sekundärer iatrogener Hypoadrenokortizismus aufgrund langandauernder Glukokortikoid-Applikation.

Equines Metabolisches Syndrom (EMS)

Als Insulinresistenz bezeichnet man die reduzierte Fähigkeit des Insulins, Gewebe zu stimulieren, d.h. die Blutglukose in die Zellen einzuschleusen. Der Organismus reagiert mit erhöhter Insulinsekretion, um die Blutglukose in physiologischen Bahnen zu halten. Gelingt dies nicht mehr, spricht man von nicht kompensierter IR. Betroffen sind vor allem leichtfuttrige Rassen („easy keeper“ ): Araber, Fjordpferde, Mustangs und grundsätzlich alle Ponyrassen, bei denen zum Teil auch eine genetische Disposition postuliert wird; aber auch bei den Grosspferderassen kann sich ein EMS entwickeln. Erklärt werden könnte das durch die entwicklungsgeschichtliche Adaptation - gerade der Robustrassen - auch in unwirtlicher Umgebung/Jahreszeit zu überleben. Unter heutigen Haltungsbedingungen werden Pferde das ganze Jahr hindurch mit Futterkonzentraten versorgt und meist zugleich sehr bewegungsarm in Boxen gehalten. Betroffen sind meist mittelalte bis alte Pferde (im Schnitt 5-15 Jahre). Klinisch sind die Pferde - auch bei vernünftiger Fütterung - adipös, „haben Schwierigkeiten abzunehmen“ . Zusätzlich zu dieser extremen Leichtfuttrigkeit kommt es häufig zur Einlagerung unphysiologischer Fettpolster meist im Bereich des Mähnenkammes („cresty neck“ : der mittlere Halsumfang ist negativ korreliert mit der Insulinsensitivitä t), an der Schweifwurzel, dem Präputium, in der Supraorbitalfossa oder auch subkutan im Rumpfbereich. Betroffene Pferde können Heisshungerattacken oder Polydipsie/Polyurie zeigen. Rezidivierende Koliken durch lipoma pendulans und verminderte Fertilität sind ebenso wie ein erhöhter Triglycerid-Serumspiegel zu finden. Das am meisten gefürchtete Symptom dürfte aber die Hufrehe sein, welche schleichend beginnen, jederzeit aber in ein akutes Stadium übergehen kann. Gerade die beginnende schleichende Rehe wird häufig nicht gleich als solche erkannt. Grundsätzlich muss jedoch festgehalten werden, dass nicht alle adipösen Pferde Insulin-resistent sind und nicht immer ist IR von Adipositas begleitet. Es gibt auch „dünne“ Pferde mit EMS. Langjährige Beobachtungen an größeren Pferdezahlen v.a. in den USA haben gezeigt, dass Pferde schon über einen längeren Zeitraum/Jahre adipös sein müssen bevor sich eine IR entwickelt. Je länger dann diese chronische IR besteht, desto mehr erhöht sich die Anfälligkeit für Rehe. Was triggert nun das Entstehen einer Hufrehe bei den chronisch Insulin-resistenten Pferden? Vermutet wird die schnelle Zunahme unstrukturierter Kohlenhydrate (Einfachzucker, Stärke, Fruktane) im Weidegras. Deren Gehalt schwankt erheblich in Abhängigkeit von Lage, Bodenart, Klima und Tageszeit. Aus der Humanmedizin weiß man, dass eine exzessive Aufnahme dieser Zucker eine IR verschlechtern kann. Beim Pferd verändern sie außerdem die bakterielle Dickdarmflora. Es kommt zur Produktion von Exo- und Endotoxinen, vasoaktiven Aminen und anderen Entzündungsmediatoren, die ebenfalls als Triggerfaktoren für eine Hufrehe angesehen werden können. Bei den Insulin-resistenten Pferden scheint der Schwellenwert (in diesem Fall die Änderung der Weidegraszusammensetzung) deutlich niedriger als bei nicht-Rehe-Pferden zu liegen. Als Zusammenhang zwischen IR und Rehe werden diverse Mechanismen diskutiert: Zum einen wird vermutet, das eine IR den Glukosestoffwechsel der Hufkeratinozyten stört. Darüber hinaus hat Insulin eine vasodilatatorische Wirkung; bei IR kommt es zur Vasokonstriktion, welche bekannterweise bei der Entstehung einer Hufrehe eine Schlüsselrolle spielt. Zudem können sowohl eine IR als auch Adipositas zu einem pro-inflammatorischen oder prooxidativen Zustand führen, welcher eine Rehe ebenfalls begünstigen würde. Die erforderliche Labordiagnostik konzentriert sich auf den Nachweis der Insulin-Resistenz. Präanalytik: um optimale Insulin-Ergebnisse zu bekommen, ist die Vollblut-Probe zügig weiter zu behandeln: nach dem Gerinnen sollte das Serum schnellstmöglich von den Zellen getrennt/zentrifugiert und in das Labor geschickt werden. Interpretation: eindeutig hohe Insulinwerte (> 23,4 μU/ml) sind beweisend, niedrige Werte schliessen eine IR nicht aus und die Untersuchung muss u.U. Durch Verabreichung von Glukose gefolgt von Insulin wird der körpereigenen Insulinantwort voraus gegriffen, wodurch auch die Testdauer verkürzt werden kann. Die vorgeschlagenen Entnahmezeiten sind aus der wissenschaftlichen Publikation übernommen. Für den täglichen Gebrauch genügen eigentlich Blutproben in ca. 20minütigen Abständen um eine auswertbare Glukosekurve zu erhalten. Wichtig wäre nur, den Entnahmezeitpunkt nach 45 Minuten einzuhalten (s.u.). Außerdem bietet sich eine Nüchtern-Insulinbestimmung zusammen mit der Basalprobe an. Da durch die Insulin-Injektion immer ein kleines Risiko einer Hypoglykämie besteht, sollte Glukose-Infusionslösung bereitgehalten werden. Auswertung: eine Insulin-Resistenz liegt vor, wenn der Blutglukosespiegel ≥ 45 min über dem Basalwert liegt. Beide Glukose-Belastungstests gelten als golden standard in der EMS-Diagnostik. Da sie aber aufgrund ihres Zeitaufwandes in der Fahrpraxis sehr schwer durchzuführen sind und andererseits die einfache Bestimmung von Nüchtern-Insulin und - Glukose nicht immer zu einer eindeutigen Diagnose führt, kann man versuchen, die Resultate der „Nüchtern-Bestimmungen“ sinnvoll zu ergänzen. Infrage käme z.B. die Bestimmung des Fruktosamins (=glykolisiertes Serumprotein), welches den mittleren Blutzuckerspiegel der zurückliegenden 2-3 Wochen widerspiegelt. Außerdem kann man bestimmte „proxies“ heranziehen: diese sind reine Rechengrößen, die die gemessenen Insulin- und Glukosewerte auf verschiedene Weise zueinander in Beziehung setzen und helfen können, kompensierte IR, bei denen die Nüchternwerte noch im Referenzbereich liegen, aufzudecken. RISQI (= reciprocal inverse square of insulin) stellt ein Mass für die Insulinsensitivitä t dar. Therapie: Diese stützt sich auf die zwei Säulen Diät und Bewegung. Beides mit dem Ziel Gewichtsreduktion. Weidegang und Futterkonzentrate sind für die betroffenen Pferde tabu; z.T. werden reine Heudiäten empfohlen, wobei die verfütterte Heumenge mit 1.3-1.5% bezogen auf das Körpergewicht angegeben wird. Mineralstoffe und Vitamine müssen ergänzt werden. Für Pferde, die mit einer reinen Heudiät nicht auskommen - z.B. Sport- und Zuchtpferde - stehen Stärke- und Zuckerreduzierte Spezialfuttermittel zur Verfügung. Sehr häufig werden Chromhefe, Mönchspfeffer u.a. zugefüttert mit dem Ziel den Insulin-Stoffwechsel günstig zu beeinflussen. Eine medikamentöse, ätiologische Therapie steht zur Zeit nicht zur Verfügung. Nicht ätiologisch und deswegen zeitlich begrenzt kommen Schilddrüsenhormone zum Einsatz mit dem Ziel, die Gewichtsreduktion zu unterstützen. Medikamente aus der humanen Diabetologie kommen zum Einsatz, allen voran das Metformin.

Schilddrüsenerkrankungen

Primäre Schilddrüsenerkrankungen beim Pferd sind sehr selten; wenn sie auftreten, dann in Form eines Hypothyreodismus. Andererseits werden bei Pferden nicht selten niedrige Schilddrüsenwerte gemessen: so sind z.B. die meisten Cushing und EMS-Pferde sekundär hypothyreot. Auch andere systemische Erkrankungen können die Schilddrüsenwerte nach unten sinken lassen. Diagnostisch stehen die Bestimmung von Gesamt-Thyroxin, fT4 und T3 zur Verfügung, für welche auch validierte Referenzbereiche vorliegen. Auch die Bestimmung des Serum-Jod-Gehaltes kann sinnvoll sein. + 4 Std.: 1. + 8 Std.: 2. Interpretation: nach 4 Stunden Anstieg des T4 auf ca. Anmerkung: Fohlen sind extrem anfällig für Schilddrüsenhormon-Schwankungen: schon intrauterin ist T4 für die Fohlen sehr wichtig für die Organogenese und - Ausreifung (v.a. Hirn, Skelett, Muskulatur). Das sollte bei Bedeckung älterer Cushing Stuten berücksichtigt werden. Hyperthyreosen sind beim Pferd extrem selten.

Bedeutung der korrekten Probenentnahme

In den letzten Monaten gab es eine gewisse Verunsicherung bezüglich der Präanalytik v.a. des ACTHs aber auch des Insulins: „ funktioniert nur mit Spezialröhrchen“, „nur gefrorene Proben“ etc. Der von uns verwendete ACTH-Chemiluminiszenztest ist für EDTA-Plasma ausgelegt. Dies ist auch das Material, welches wir bevorzugt einsetzen. In der Studie wird deutlich, dass eine Trennung (=Zentrifugation) der Zellen vom Plasma innerhalb weniger Stunden nötig ist, um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten. Nach dieser Trennung scheint ACTH für den Transport gekühlt, aber auch bei Raumtemperatur ausreichend stabil zu sein. Bei höheren Temperaturen im Sommer empfiehlt sich eine Kühlung. Das gleiche gilt auch für Insulin: da hierzu Serum benötigt wird, muss man die Probe natürlich erst durchgerinnen lassen, was durchaus auch mal 45 Minuten +/- in Anspruch nehmen kann. Zusammengefasst: die schnelle Abtrennung des Plasmas bzw. Serums ist das Entscheidende - wichtiger als Spezialröhrchen oder Einfrieren der Probe. Dies gilt für die in unserem Labor untersuchten Proben. Andere Tests können anderes Probenmaterial wünschenswert machen. Erkundigen Sie sich bitte vorher in Ihrem Labor. Die Ergebnisse der Studie sollen nach detailierter Auswertung veröffentlicht werden.

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Alternative Betrachtungsweisen und Fütterung

In überhaupt nicht mehr nachvollziehbarer Weise häuften sich zwischen 2008 und 2018 - zeitgleich mit der Inverkehrbringung eines "Arzneimittels" bei Pferden die Diagnose: „Equines Cushing Syndrom“. Cushing wurde schnell und inflationär von der Tierärzteschaft als Diagnose gestellt. Dabei genügten bereits äußerliche Vektoren wie ein Hängebauch, struppiges lockiges Fell oder ein schlechter Fellwechsel als Verdachtsmoment. Der im Blutbild dann schnell ermittelte erhöhte ACTH-Wert galt und gilt noch als Beweis für die "Erkrankung" Cushing. Tatsächlich kann nämlich ein erhöhter ACTH-Wert auf Stress oder Schmerzen zurückzuführen sein. Das ist jedoch nur eine Annahme! Der angebliche Tumor kann erst nach der Schlachtung und Obduktion des Pferdes festgestellt werden. Das Adrenokorticotrophe Hormon (ACTH) wird in relativer Alleinstellung als Anhaltspunkt für eine lebenslange Diagnose angenommen. Was leider nicht nur den meisten Tierbesitzern, sondern auch bedenklich viel zu vielen Tierärzten vollkommen unbekannt ist, ist der Umstand, dass das Hormon ACTH noch durch weitere Ursachen erhöht sein kann. Tatsächlich handelt es sich bei ACTH um ein klassisches Stresshormon, welches in der Hypophyse gebildet wird und dessen Aufgabe es ist, die Nebennierenrinde zur Bildung von Glukocorticoiden, also zum Beispiel Cortisol (u.a. Der maßgebliche Grund für eine Ausschüttung von ACTH sind also Stress, Schmerz und Histamin (Ausschüttung, Aufnahme oder Folge von Allergien). Bei sensiblen Pferden kann bereits die Blutabnahme zu einer Erhöhung des ACTH-Wertes führen. Im Normalfall sinkt der ACTH-Wert nach einer Erhöhung des Cortisolspiegels. Letzterer bleibt eine Weile im Körper erhalten, sinkt dann aber wieder ab. Wenn jedoch die Gründe für den erhöhten ACTH-Spiegel bestehen bleiben, kommt es wieder zu einem Anstieg der Cortisolausschüttung.

Seit 2010 untersuchen wir im Hause dr. WEYRAUCH Fälle, die als Equines Cushing Syndrom diagnostiziert wurden in Bezug auf deren Fütterungshistorie. Es wurden ca. 490 Fälle betrachtet. Dabei stellte sich erschreckenderweise heraus, dass über 90% aller ECS-Pferde in einem Alter unter 24 Jahren unter jahrzehntelangen Ernährungsdefiziten vor allem in Bezug auf die Spurenelemente litten. Ebenso wurde eine gewisse Leberschwäche bei den meisten Pferden beobachtet. Der Manganwert lag in 93% der Fälle unter 1,5µg/l. Die meisten Pferde leiden auch unter mehr oder weniger ausgeprägten Arthrosen, schmerzhaften Verspannungen, Fühligkeit oder Kissing Spines. Aufgrund der nicht unerheblichen Kosten (bis 2€ pro Tag) einer schulmedizinischen ECS-Therapie mit dem Mutterkorn - Derivat Pergolidum (mögliche unerwünschte Wirkungen bei Pferden sind u. a. Appetitlosigkeit und Lethargie, zentralnervöse Störungen wie leichte Niedergeschlagenheit oder Ataxie, Diarrhoe und Koliken) sollte sich für Pferdehalter in der Zukunft die Frage aufwerfen, ob eine prinzipiell bedarfsgerechte Fütterung nicht nachhaltiger ist als eine spätere Behandlung mit teuren Chemikalien, die nicht ohne Nebenwirkungen sind. Eine Testung des Manganstatus halten wir für obligat.

Cortisol ist ein wichtiges Hormon zur Unterdrückung von Entzündungen und Allergien. Im Übermaß allerdings kommt es zu einer Unterdrückung des gesamten Immunsystems. Vom Equinen Cushing Syndrom betroffene Pferde (oder Pferden die langfristig Cortisol erhalten haben), neigen daher zu Infekten und haben ein schlechtes Heilfleisch.

Pferde, die Cushing Symptome zeigen, sollten also bedarfsgerecht ernährt werden. Dazu gehört auch die Berücksichtung von Spurenelementen und Sekundären Pflanzenstoffen in der Ernährung. Empirisch hat sich gezeigt, dass sich die Unterstützung des Herzens mit hochwertigem Magnesium, natürlichem Vitamin E sowie herzrelevanten Kräutern wie Weißdorn, Galgant, Rosmarin und Melisse außerordentlich gut auch begleitend zur Pergolid- oder Mönchspfeffer-Therapie bewährt hat. Dass Mönchspfeffer die ACTH- Bildung bremst, wissen Hengsthalter übrigens mittlerweile sehr gut. Dr.

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