Der Status epilepticus stellt einen neurologischen Notfall dar, der eine sofortige medizinische Intervention erfordert. Eine schnelle und adäquate Behandlung ist entscheidend für das funktionelle Ergebnis und die Sterblichkeit, da die Wahrscheinlichkeit, den Status epilepticus zu durchbrechen, mit zunehmender Anfallsdauer sinkt. Benzodiazepine sind in der Initialphase Mittel der ersten Wahl und sollten bereits prähospital durch Rettungsdienst oder Laien verabreicht werden, um Therapieverzögerungen zu vermeiden. Hierbei spielt die Applikationsform eine wichtige Rolle, da intravenöse Zugänge nicht immer sofort verfügbar sind. In solchen Fällen stellen nicht-intravenöse Optionen wie rektale oder nasale Applikationen eine wertvolle Alternative dar.
Der Status Epilepticus: Ein neurologischer Notfall
Der Status epilepticus (SE) ist definiert als epileptische Anfälle, die länger als fünf Minuten andauern oder eine Reihe von Anfällen, zwischen denen keine vollständige Restitution zum vorherigen neurologischen Zustand erfolgt. Die Jahresinzidenz in Deutschland liegt bei etwa 20/100.000, was jährlich mindestens 16.000 bis 20.000 Fälle bedeutet. Die Krankenhausmortalität des SE liegt durchschnittlich bei 10 % bis 20 %, wobei sie bei refraktärem Verlauf auf 15 % und bei super-refraktärem Verlauf auf 40 % ansteigt. Die Behandlungskosten sind mit durchschnittlich 15.000 Euro und einer Verweildauer von 19 Tagen erheblich.
Die Prognose bei Aufnahme kann mithilfe des Status Epilepticus Severity Score (STESS) eingeschätzt werden. Faktoren wie Stupor oder Koma bei Aufnahme, generalisiert-konvulsiver oder non-konvulsiver SE mit Koma, Alter über 65 Jahre und fehlende Anfallsvorgeschichte gelten als ungünstig. Ein wacher Patient bei Aufnahme, ein einfach- oder komplex-fokaler SE bzw. ein Absencen-Status oder myoklonischer SE bei genetisch generalisierter Epilepsie werden hingegen als günstig bewertet.
Die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) unterscheidet bezüglich der Zeitgrenze von fünf Minuten nicht zwischen verschiedenen Anfallsformen. Die International League Against Epilepsy (ILAE) definiert jedoch zwei Zeitgrenzen (t1, t2), die den Übergang eines Anfalls in Abhängigkeit von der Semiologie in einen SE (t1) definieren und den Beginn (t2) einer neuronalen Schädigung für wahrscheinlich erachten. Für GTKSE wird die Zeitgrenze für den Behandlungsbeginn (t1) bei fünf Minuten, für komplex-fokale Anfälle bei zehn Minuten und für einen Absencen-Status bei 10 bis 15 Minuten gesetzt. Eine durch den SE verursachte neuronale Schädigung wird ab einer Dauer (t2) von 30 Minuten für den GTKSE und ab 60 Minuten für den SE komplex-fokaler Anfälle angenommen.
Therapie des Status Epilepticus
Zur Therapie des SE steht eine Vielzahl von antikonvulsiven Substanzen zur Verfügung, die in unterschiedlicher Therapieabfolge und Darreichungsform eingesetzt werden. Eine schnelle Umsetzung der Statustherapie kann durch eine gemeinsame Handlungsstrategie vor Ort, beispielsweise in Form einer SOP (Standard Operating Procedure) oder eines „Statuskoffers“, gewährleistet werden. Die Behandlung des SE wird in vier verschiedene Behandlungsstufen unterteilt, wobei die Dringlichkeit von der Semiologie des SE abhängig ist. Die zeitlichen Vorgaben gelten für einen GTKSE.
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Klinische und tierexperimentelle Daten belegen, dass eine möglichst frühzeitige Behandlung entscheidend ist, da ein zunehmender Rückgang der GABAergen Inhibition im SE das Ansprechen auf die meisten Antikonvulsiva erschwert. Daher sollte so rasch wie möglich mit einer antikonvulsiven Therapie begonnen und gegebenenfalls auf nichtintravenöse Optionen zurückgegriffen werden. Zudem sollte die initiale Therapie ausreichend dosiert sein, da eine Unterdosierung zu geringen Ansprechraten führt.
Benzodiazepine als Mittel der ersten Wahl
Benzodiazepine sind Mittel der ersten Wahl in der Initialphase und sollten bereits prähospital durch Rettungsdienst oder Laien verabreicht werden, um Therapieverzögerungen zu vermeiden. Lorazepam, intravenös verabreicht, ist aufgrund seiner längeren intrazerebralen Halbwertszeit und des damit geringeren Risikos erneuter Anfälle das Benzodiazepin der ersten Wahl. Alternativ kann Clonazepam eingesetzt werden, das ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Lorazepam aufweist. Bei Einsatz von Diazepam und Midazolam sollte wegen der kürzeren intrazerebralen Halbwertszeit und der Möglichkeit eines Anfallsrezidivs parallel bereits ein Antikonvulsivum (Stufe 2) gegeben werden.
Ist eine intravenöse Behandlung nicht sofort oder nur mit deutlicher Verzögerung möglich, sollte die alternative Gabe von nichtintravenösen Benzodiazepinen erfolgen. Für Diazepam (Diazepam Rektiolen) und Midazolam (Midazolam nasal als konzentriertes Nasenspray oder durch Zerstäubung von Ampullen, bukkal als Buccolam® oder intramuskulär) sind solche Präparationen verfügbar.
Die RAMPART-Studie verglich die intramuskuläre Gabe von Midazolam (10 mg Gesamtdosis mittels Applikator, 5 mg bei KG ab 13 kg bis 40 kg) mit intravenösem Lorazepam (4 mg Gesamtdosis, 2 mg bei KG ab 13 kg bis 40 kg) im Rettungsdienst. Intramuskuläres Midazolam war gegenüber intravenösem Lorazepam bezüglich der Rate der bei Aufnahme im Krankenhaus kontrollierten GTKSE überlegen, was auf die kürzere Dauer bis zur initialen Applikation zurückzuführen war. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer zügigen Gabe von Benzodiazepinen im SE. Zur Initialtherapie stehen weitere Applikationsformen mit schneller Resorption wie die bukkale oder intranasale Gabe von Midazolam und die rektale Gabe von Diazepam zur Verfügung. In Deutschland sind rektales Diazepam sowie bukkales Midazolam als Handelspräparat verfügbar.
Auf die sublinguale Gabe von Lorazepam-Schmelztabletten oder die orale Gabe von anderen Benzodiazepinen als Lösung bzw. Tropfen sollte im SE verzichtet werden, da eine lange Resorptionshalbwertszeit von ungefähr 20 Minuten vorliegen kann.
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Antikonvulsiva zur Prophylaxe erneuter Anfälle
Bei Fortbestehen des SE bzw. nach Beendigung des SE durch die Benzodiazepin-Gabe sollte zur Prophylaxe erneuter Anfälle eine schnelle Gabe von Antikonvulsiva erfolgen. Intravenöse Darreichungsformen stehen für Phenobarbital, Phenytoin, Valproinsäure, Levetiracetam, Lacosamid und Brivaracetam zur Verfügung. In der Leitlinie der DGN zur Behandlung des SE im Erwachsenenalter werden Phenytoin bzw. als Alternativen oder bei Kontraindikationen Valproinsäure, Levetiracetam und Phenobarbital empfohlen. Bei der Auswahl des Antikonvulsivums stehen insbesondere Begleiterkrankungen, Kontraindikationen und Verträglichkeit im Vordergrund, da keine evidenzbasierten Hinweise für die Überlegenheit einer der genannten Substanzen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit existieren.
Phenytoin sollte mit einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht (KG) und einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/min verabreicht werden. Aufgrund des proarrhythmogenen Effekts ist eine Monitorüberwachung erforderlich. Kontraindiziert ist das Medikament bei Patienten mit AV-Block 2. und 3. Grades, Herzinfarkt in den letzten drei Monaten sowie mit einer kardialen Ejektionsfraktion unter 35 %. Zudem ist Phenytoin lokal gewebstoxisch. Aufgrund der beschriebenen Nachteile wird Phenytoin in vielen Zentren mittlerweile oft erst als Mittel der 4. Wahl nach Levetiracetam, Valproinsäure und Lacosamid eingesetzt.
Valproinsäure sollte mit einer Dosis von 20 bis 30 mg/kg KG und einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit vom 10 mg/kg/min gegeben werden. Wichtige Kontraindikationen sind eine bekannte Mitochondriopathie, ein Insulin-pflichtiger Diabetes mellitus sowie eine Porphyrie. Aufgrund einer möglichen Thrombozytopathie bzw. eines von-Willebrand-Jürgens-Syndroms ist ein Einsatz bei Patienten mit Blutungsneigung und Operationsnotwendigkeit kritisch zu hinterfragen. Valproinsäure ist neben den Benzodiazepinen Mittel der Wahl für Patienten im Absencen-Status.
Levetiracetam ist mit einer Dosis von 30 mg/kg KG unter maximaler Infusionsgeschwindigkeit von 500 mg/min zu verabreichen. Bei Niereninsuffizienz sollte eine Dosisanpassung erfolgen. Levetiracetam ist insbesondere gut geeignet für kardial vorerkrankte, instabile Patienten mit Polypharmakotherapien.
Phenobarbital kann in einer Dosierung von bis zu 20 mg/kg KG unter maximaler Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/min verabreicht werden. Die Gabe ist nur unter kardiopulmonalem Monitoring sowie unter Intubations- und Beatmungsbereitschaft möglich. Zudem bestehen ein hohes Interaktionspotenzial sowie das Risiko einer Intoxikation bei zusätzlicher Verwendung von Valproinsäure als Enzyminhibitor.
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Lacosamid wird in Dosierungen von 5 mg/kg KG mit Applikation über ≥ 15 Minuten verwendet, die Initialdosis beträgt 200 bis 600 mg. Aufgrund der möglichen Verlängerung des PQ-Intervalls ist der Einsatz bei Patienten mit AV-Block 2. oder 3. Grades kontraindiziert und auch bei herzkranken Patienten ist Zurückhaltung geboten. Eine Dosisanpassung ist bei Nieren- und Leberinsuffizienz notwendig.
Brivaracetam kann als Bolusinjektion einer unverdünnten Lösung verabreicht werden. Meist wurden initiale Dosierungen von 200 bis 400 mg verwendet, die Gabe von mindestens 2 bis 4 mg BRV pro kg Körpergewicht scheint empfehlenswert. Brivaracetam passiert im Vergleich zu Levetiracetam die Blut-Hirn-Schranke deutlich schneller und erreicht seine Maximalkonzentration im Gehirn innerhalb von Minuten nach intravenöser Applikation.
Therapeutische Intubationsnarkose im refraktären Status Epilepticus
Substanzen der ersten Wahl für die therapeutische Intubationsnarkose im refraktären SE sind Midazolam und/oder Propofol. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils von Thiopental sollte dieses erst nachrangig eingesetzt werden. Ketamin ist eine neue, zunehmend eingesetzte Alternative im SE.
Midazolam wird in der Regel mit einem Bolus von 0,2 mg/kg initiiert, die weitere kontinuierliche Gabe erfolgt mit einer Infusionsgeschwindigkeit von etwa 0,1 bis 0,5 mg/kg KG/Stunde für 24 Stunden, wobei die Dosierung an das durchgeführte EEG bis zum Erreichen eines Burst-Suppression-Musters angepasst werden sollte.
Propofol wird ebenfalls zunächst als Bolus von 2 mg/kg KG gegeben, die Erhaltungsdosis wird dann bis zum Erreichen eines Burst-Suppression-Musters im EEG angepasst. Zu beachten ist, dass bei kontinuierlicher, mehr als 48 Stunden andauernder Gabe von Propofol das Propofol-Infusionssyndrom auftreten kann.
Diazepam: Anwendung, Wirkmechanismus und Pharmakokinetik
Diazepam gehört zur Gruppe der Benzodiazepine und wirkt vor allem angst-, spannungs- und erregungsdämpfend. Zusätzlich hat es sedierende, hypnotische sowie in höheren Dosen muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften.
Anwendungsgebiete von Diazepam
Diazepam ist indiziert zur:
- Symptomatischen Behandlung von akuten und chronischen Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen
- Prämedikation vor chirurgischen oder diagnostischen Eingriffen
- Behandlung von Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus
Bei parenteraler und rektaler Anwendung ist Diazepam zusätzlich indiziert bei:
- Status epilepticus
- Tetanus
- Fieberkrämpfen bei Kindern
Wirkmechanismus von Diazepam
Diazepam verstärkt im Zentralnervensystem sowie in einzelnen peripheren Organen die Wirkung des Neurotransmitters Gammaaminobuttersäure (GABA), der die Erregungsfähigkeit von Nervenzellen reduziert. Diazepam bindet agonistisch an GABA-A-Rezeptoren, wodurch vermehrt Chlorid-Ionen in die Zelle einströmen. Dies führt zu einer erhöhten Zellmembranspannung und verminderten Erregungsfähigkeit der Zelle, was zu einer Reduzierung der neuronalen Aktivität führt. Dadurch können psychische Symptome wie Unruhe oder Angst gemildert werden und verkrampfte Muskeln entspannen sich.
Pharmakokinetik von Diazepam
Nach oraler Gabe wird Diazepam rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen treten nach 30-90 Minuten auf. Die Bioverfügbarkeit beträgt in der Regel 75-80%.
Diazepam wird schnell und fast vollständig aus dem Enddarm resorbiert, mit einem raschen Wirkungseintritt, der mit der intravenösen Gabe vergleichbar ist. Maximale Konzentrationen werden nach 10-20 Minuten erreicht. Die Resorption von Diazepam aus Zäpfchen ist langsamer und unvollständig. Maximale Konzentrationen werden nach 2-5 Stunden erreicht.
Die Serumkonzentration liegt nach i.v.-/i.m.-Gabe von 10 mg Diazepam zwischen 250-600 ng/ml. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei intravenöser Gabe sofort erreicht. Nach intramuskulärer Injektion wird Diazepam langsamer resorbiert, mit maximalen Konzentrationen nach etwa einer Stunde.
Diazepam wird hauptsächlich in der Leber durch die CYP3A- und CYP2C19-Enzyme zu aktiven Metaboliten abgebaut, darunter N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam, die pharmakologisch wirksam sind. Diese Metaboliten werden anschließend glucuronidiert.
Die Elimination aus dem Blutplasma erfolgt biphasisch, wobei die erste Eliminationsphase eine Halbwertszeit von einer Stunde und die zweite Eliminationsphase eine Halbwertszeit von 20-100 Stunden aufweist. Die hauptsächliche Ausscheidung findet über die Nieren und teilweise biliär statt.
Bei älteren Patienten ist die Eliminationsgeschwindigkeit um den Faktor 2-4 verlangsamt. Diazepam wird bei Neugeborenen langsamer metabolisiert und eliminiert als bei Erwachsenen. Bei Patienten mit Lebererkrankungen wie Leberzirrhose oder Hepatitis ist die Elimination um den Faktor 2 verlangsamt. Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann ebenfalls die Elimination verlangsamen.
Dosierung und Anwendung von Diazepam
Die Dosierung hängt von der individuellen Reaktion des Patienten, Alter, Gewicht und der Art sowie Schwere der Erkrankung ab. Die Dosis sollte so gering wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Die rektale Verabreichung eignet sich in allen Fällen, in denen eine i. v. Verabreichung oder orale Anwendung schwierig oder nicht angezeigt ist.
Bei Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständen beträgt die übliche Dosis für Erwachsene und Jugendliche über 14 Jahre (ambulant) zu Therapiebeginn 5 mg Diazepam pro Tag, aufgeteilt in 1-2 Gaben (morgens und/oder abends) oder sechs Tropfen (3 mg Diazepam) pro Tag, aufgeteilt in ein bis zwei Gaben (morgens und/oder abends). Bei stationärer Behandlung können bis zu 30-60 mg Diazepam pro Tag, aufgeteilt in drei bis sechs Einzelgaben, erforderlich sein.
Bei akuten Angst-, Spannungs-, Erregungszuständen, Tetanus, Fieberkrämpfen kann Diazepam rektal verabreicht werden. Erwachsene erhalten 5-10 mg Diazepam. Kinder <3 Jahre (10-15 kg) erhalten 5 mg Diazepam, Kinder ≥3 Jahre (≥15 kg) erhalten 10 mg Diazepam.
Beim Status epilepticus beträgt die Initialdosis für Erwachsene 5-10 mg Diazepam, rektal. Alternativ können 1-2 ml (5-10 mg Diazepam) i.v. (oder i.m.) verabreicht werden. Kinder (>5 Jahre, ≥22 kg) erhalten 0,2 ml (1 mg Diazepam) i.v., Kinder ≥3 Jahre (≥15 kg) erhalten 10 mg Diazepam, Kinder <3 Jahre (10-15 kg) erhalten 5 mg Diazepam.
Bei Zuständen mit erhöhtem Muskeltonus beträgt die übliche Dosis für Erwachsene und Jugendliche zu Therapiebeginn 10-20 mg Diazepam (20-40 Tropfen, oral) pro Tag, verteilt auf zwei bis vier Gaben. Alternativ können 5-10 mg Diazepam, rektal, abends als Einzeldosis verabreicht werden.
Zur Prämedikation für diagnostische oder chirurgische Eingriffe erhalten Erwachsene am Vorabend der Operation 10-20 mg Diazepam (20-40 Tropfen). Nach der Operation können 5-10 mg (10-20 Tropfen) Diazepam bei Bedarf wiederholt werden.
Die Behandlungsdauer sollte bei akuten Krankheitsbildern auf Einzelgaben oder wenige Tage beschränkt werden. Bei chronischen Zustandsbildern sollte nach zweiwöchiger Einnahme eine schrittweise Dosisreduzierung und Prüfung der Notwendigkeit der weiteren Behandlung erfolgen. Die maximale Behandlungsdauer beträgt vier Wochen.
Bei älteren oder geschwächten Patienten sowie bei Leber- und Niereninsuffizienz sollte initial maximal die Hälfte der üblichen Dosierung (2,5 mg Diazepam zweimal täglich) verabreicht werden. Die maximale Einzeldosis beträgt 5 mg Diazepam pro Tag.
Überdosierung und Nebenwirkungen von Diazepam
Bei einer Überdosierung mit Diazepam können Symptome wie Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus auftreten. Schwere Symptome sind Areflexie, Apnoe, Hypotonie, Kreislauf- und Atemdepression, selten Koma. Die Behandlung umfasst die Überwachung der Vitalparameter und unterstützende Maßnahmen bei kardiorespiratorischen und zentralnervösen Störungen. Flumazenil kann bei schwerer ZNS-Depression als Benzodiazepin-Antagonist eingesetzt werden.
Häufige Nebenwirkungen von Diazepam sind Verwirrtheit, anterograde Amnesie, unerwünscht starke Tagessedierung, Müdigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen und Ataxie.
Wechselwirkungen und Kontraindikationen von Diazepam
Medikamente wie Cimetidin, Omeprazol, Disulfiram, Ketoconazol, Fluvoxamin, Fluoxetin und HIV-Protease-Inhibitoren können die Sedierung durch Diazepam vertiefen und verlängern. Phenobarbital und Phenytoin können den Abbau von Diazepam beschleunigen, Rauchen beschleunigt die Ausscheidung von Diazepam. Diazepam kann in seltenen Fällen den Abbau von Phenytoin hemmen und dessen Wirkung verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit Sedativa, Hypnotika, Opioiden, Neuroleptika, Antiepileptika, Anxiolytika, sedierenden Antihistaminika, Schmerzmitteln, Antidepressiva und Lithium-Präparaten kann zu verstärkter Sedierung führen. Alkohol kann die Wirkung von Diazepam unvorhersehbar verstärken.
Die Anwendung von Diazepam ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Abhängigkeitsanamnese, akuter Alkohol-, Schlafmittel-, Schmerzmittel- sowie Psychopharmakaintoxikation, Myasthenia gravis, schwerer Ateminsuffizienz, Schlafapnoe-Syndrom, schwerer Leberinsuffizienz, Neugeborenen und Säuglingen bis zum Alter von sechs Monaten sowie während der Schwangerschaft und Stillzeit.
Diazepam kann das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.
Midazolam als Alternative: Nasenspray bei Epilepsie
Midazolam wirkt ähnlich effektiv wie andere Benzodiazepine, ist aber auch in leicht applizierbaren Formen, u. a. als Nasenspray, verfügbar. Es bindet an GABA-Rezeptoren und beeinflusst diese dahingehend, dass sie eine erhöhte Affinität für den Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) aufweisen. Dieser bindet folglich in höherem Maße an den Rezeptor und sorgt für eine verstärkte sedierende, anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Wirkung.
Midazolam Nasenspray: Schnelle Wirkung bei Kindern
Eine Studie untersuchte die Wirksamkeit von Midazolam Nasenspray bei Kindern mit epileptischen Anfällen. 50 Kinder, die seit mindestens zehn Minuten epileptische Anfälle hatten, erhielten in einer pädiatrischen Notaufnahme entweder Midazolam per Nasenspray (0,2 mg/kg Körpergewicht) oder Diazepam i.v. (0,3 mg/kg KG). In beiden Gruppen gelang es, zwei Drittel der Anfälle zu unterbrechen, mit intranasalem Midazolam aber viel schneller: So dauerte es von der Ankunft in der Notaufnahme im Median nur 3,4 Min. bis zum Therapiebeginn (vs. 14,1 Min.) und 6,7 Min. (vs. 17,2 Min.) bis zum Ende des Anfalls.
Dosierung und Anwendung von Midazolam Nasenspray
Die Dosierung für Erwachsene beträgt intranasal / intramuskulär 10 mg i.n. / i.m.(0,2 mg/kgKG i.n. / i.m.). Intravenös werden 10 mg i.v.(0,2 mg/kgKG i.v.) verabreicht. Bei Patienten < 60J = 2 - 2,5 mg i.v. (max. 7,5 mg) und bei Patienten ≥ 60J = 0,5 - 1 mg i.v. (max. 3,5 mg).
Die Dosierung für Kinder beträgt intranasal 0,3 mg/kgKG i.n. und intramuskulär 0,2 mg/kgKG i.n.
Bei nasaler Gabe muss konzentriertes Midazolam (15 mg / 3 ml) verwendet werden, da pro Nasenloch nur 1 ml Flüssigkeit aufgenommen werden kann.
Indikationen und Kontraindikationen von Midazolam
Midazolam ist indiziert bei Status Epilepticus und Analgosedierung / Erregungszuständen. Kontraindikationen sind schwere Ateminsuffizienz oder akute Atemdepression sowie Überempfindlichkeit.
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