Dopamin und der zirkadiane Rhythmus: Eine umfassende Betrachtung

Einführung

Der zirkadiane Rhythmus, oft als innere Uhr bezeichnet, ist die Fähigkeit eines Organismus, seine physiologischen Vorgänge auf einen Zyklus von etwa 24 Stunden zu synchronisieren. Dieser Rhythmus beeinflusst eine Vielzahl von Prozessen, von Schlaf-Wach-Zyklen bis hin zur Hormonproduktion und Körpertemperaturregulation. Dopamin, ein wichtiger Neurotransmitter, spielt eine entscheidende Rolle bei der Modulation dieses Rhythmus. Störungen des zirkadianen Rhythmus können zu einer Vielzahl von Gesundheitsproblemen führen, darunter Schlafstörungen, Müdigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten und sogar Depressionen.

Grundlagen des zirkadianen Rhythmus

Der zirkadiane Rhythmus wird hauptsächlich durch den suprachiasmatischen Kern (SCN) im Hypothalamus gesteuert. Der SCN empfängt Lichtinformationen von der Netzhaut des Auges und passt den Rhythmus an äußere Einflüsse wie Licht und Temperatur an. Diese Anpassung ermöglicht es dem Körper, sich an die Veränderungen in seiner Umgebung anzupassen und physiologische Prozesse entsprechend zu optimieren.

Die Rolle des Lichts

Licht ist der stärkste äußere Zeitgeber für den zirkadianen Rhythmus. Die Netzhaut wird durch Dopamin wie von Melatonin gesteuert. Natürliches Licht, insbesondere am Morgen, hilft, den Rhythmus zu stabilisieren, während blaues Licht, das von Bildschirmen ausgestrahlt wird, die Melatoninproduktion unterdrücken und den Schlafbeginn verzögern kann. Die intrinsisch photosensitiven retinalen Ganglienzellen (ipRGCs) vom M1-Typ (die mit den Amakrinzellen verbunden sind) modulieren neben dem Pupillenreflex auch die Melatonin- und Dopaminausschüttung. Anders als die Stäbchen- und Zapfen-Photorezeptorzellen in der Netzhaut, die für das Nacht- und Farbensehen zuständig sind, sind die ipRGCs für die nicht-bildgebende Wahrnehmung der Lichtintensität verantwortlich.

Genetische Grundlagen

Mehrere Gene spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des zirkadianen Rhythmus. Diese Gene, darunter PER1/2/3 und CRY1/2, bilden eine komplexe Rückkopplungsschleife, die die Genexpression über einen Zeitraum von 24 Stunden steuert. Das CLOCK|NPAS2-ARNTL/BMAL1|ARNTL2/BMAL2-Heterodimer aktiviert auch die Kernrezeptoren NR1D1/2 und RORA/B/G, die eine zweite Rückkopplungsschleife bilden und die ARNTL/BMAL1-Transkription aktivieren bzw. hemmen.

Dopamin und seine Verbindung zum zirkadianen Rhythmus

Dopamin ist ein Neurotransmitter, der eine Vielzahl von Funktionen im Gehirn und Körper erfüllt, darunter die Steuerung von Bewegung, Motivation, Belohnung und Aufmerksamkeit. Es spielt auch eine wichtige Rolle bei der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus.

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Dopamin in der Netzhaut

Dopamin wird rhythmisch in den Amakrinzellen der Netzhaut produziert. Die Netzhaut leitet Lichtinformationen an den suprachiasmatischen Kern, der die biologische Hauptuhr darstellt. Der suprachiasmatische Kern sendet Timing-Informationen zur rhythmischen Regulation von dopaminergen Gehirnregionen und des durch diese gesteuerte Verhaltens (Fortbewegung, Motivation). Dopamin und Melatonin hemmen sich gegenseitig. Ein Dopaminmangel (wie er für ADHS typisch ist) könnte daher tagsüber eine zu geringe Melatoninhemmung bewirken. Dies könnte möglicherweise die bei von manchen ADHS-Betroffenen berichtete starke Tagesmüdigkeit mit erklären.

Dopamin im Hypothalamus

Das in der Substantia nigra und dem ventralen Tegmentum produzierte Dopamin wird möglicherweise durch den suprachiasmatischen Kern über verschiedene Nervenbahnen (unter anderem mittels des Orexin-Systems oder des medialen präoptischen Kerns des Hypothalamus) rhythmisch reguliert. Orexinmangel ist ein möglicher Grund von Narkolepsie. Die Forschung hat gezeigt, dass Dopamin-Rezeptoren im lateralen Septum, einem Bereich im Gehirn, der am zirkadianen Rhythmus beteiligt ist, eine Rolle bei der Wirkung von Psychostimulanzien spielen.

Dopamin und Belohnungserwartung

Grundsätzlich erhöht sich die Feuerrate dopaminerger Nervenzellen bei erwarteter Belohnung. Akuter Stress erhöht Dopamin- und Noradrenalin auch bei parallel bestehendem chronischem StressJedenfalls wurden bei rein akutem Stress erhöhte Werte von Dopamin (+ 54 %) und Noradrenalin (+ 50 %) im mPFC gefunden. Bei bestehendem chronischem Stress erhöhte hinzutretender akuter Stress Dopamin um 42 % und Noradrenalin um 92 %.

Auswirkungen von Dopamin-Dysregulation auf den zirkadianen Rhythmus

Eine Dysregulation des Dopamin-Systems kann erhebliche Auswirkungen auf den zirkadianen Rhythmus haben und zu verschiedenen Störungen führen.

Schlafstörungen

Dopamin ist an der Regulation von Wachheit und Schlaf beteiligt. Dopamin-Stoffwechsel- und Dopamin-Rezeptor-Anomalien sind auch bei exzessiver Tagesschläfrigkeit zu finden. Schlafstörungen sind aufgrund der integralen Rolle von Dopamin in der Regulation des zirkadianen Rhythmus inhärente Störungen des Morbus Parkinson. Die REM-Schlaf-Verhaltensstörung, die Hypersomnie, Schlafapnoesyndrome und die Insomnie stellen die Hauptvertreter der Schlafstörungen in diesem Patientenkollektiv dar. Dopamin spielt in der Regulation des zirkadianen Rhythmus eine wesentliche Rolle, indem es die rhythmische Expression von Melanopsin in retinalen Ganglienzellen reguliert und darüber das zirkadiane Entrainment moduliert. Durch Stimulation von D2-Rezeptoren wird weiters die Expression von zwei wesentlichen Clock-Genen (Per 1 und Per 2) im Striatum gesteuert. Dopamin reguliert die Aktivität des Heterodimers Bmal1/Clock, der wiederum die Transkription der Clock-Gene beeinflusst. Über die Stimulation von D4-Rezeptoren steuert Dopamin die zirkadiane Synthese des „Schlafhormons“ Melatonin.

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ADHS und zirkadiane Rhythmusstörungen

Ein Dopaminmangel, wie er für ADHS typisch ist, könnte eine zu geringe Melatoninhemmung bewirken und zu Tagesmüdigkeit führen. ADHS-Betroffene Kinder und Jugendliche zeigten im non-REM-Tiefschlaf im gesamten Gehirn eine Verringerung der EEG-Power der niedrigfrequenten Wellen von 1 bis 4,5 Hz (SWA) um über 20 % im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Die regelmäßige Einnahme von Stimulanzien eliminierte diese Abweichung.

Chronischer Stress und Schlaf

Chronischer Stress, der ähnliche Neurotransmitterverschiebungen wie ADHS verursacht, führt häufig zu einer Störung des circadianen Systems. Akuter Stress erhöht Dopamin- und Noradrenalin auch bei parallel bestehendem chronischem StressJedenfalls wurden bei rein akutem Stress erhöhte Werte von Dopamin (+ 54 %) und Noradrenalin (+ 50 %) im mPFC gefunden. Bei bestehendem chronischem Stress erhöhte hinzutretender akuter Stress Dopamin um 42 % und Noradrenalin um 92 %.

Therapeutische Ansätze zur Modulation des Dopamin-gesteuerten zirkadianen Rhythmus

Es gibt verschiedene therapeutische Ansätze, die darauf abzielen, den Dopamin-gesteuerten zirkadianen Rhythmus zu modulieren und die damit verbundenen Störungen zu behandeln.

Lichttherapie

Die Lichttherapie ist eine wirksame Methode zur Behandlung von zirkadianen Rhythmusstörungen. Sie beinhaltet die Exposition gegenüber hellem Licht, in der Regel am Morgen, um die Melatoninproduktion zu unterdrücken und die Wachheit zu fördern.

Melatonin

Melatonin ist ein Hormon, das von der Zirbeldrüse produziert wird und den Schlaf-Wach-Rhythmus reguliert. Die Einnahme von Melatonin-Präparaten kann helfen, den Schlafbeginn zu erleichtern und die Schlafqualität zu verbessern.

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Medikamente

In einigen Fällen können Medikamente eingesetzt werden, um den Dopamin-Spiegel im Gehirn zu regulieren und den zirkadianen Rhythmus zu stabilisieren. Dazu gehören Stimulanzien für ADHS und Dopaminagonisten für Parkinson-Patienten.

Verhaltensänderungen

Verhaltensänderungen wie regelmäßige Schlafzeiten, die Vermeidung von blauem Licht vor dem Schlafengehen und eine gesunde Ernährung können ebenfalls dazu beitragen, den zirkadianen Rhythmus zu verbessern.

Schlafstörungen bei Morbus Parkinson

Dopamin spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulation des zirkadianen Rhythmus, indem es die rhythmische Expression von Melanopsin in retinalen Ganglienzellen reguliert und darüber das zirkadiane Entrainment moduliert. Durch Stimulation von D2-Rezeptoren wird weiters die Expression von zwei wesentlichen Clock-Genen (Per 1 und Per 2) im Striatum gesteuert. Dopamin reguliert die Aktivität des Heterodimers Bmal1/Clock, der wiederum die Transkription der Clock-Gene beeinflusst. Über die Stimulation von D4-Rezeptoren steuert Dopamin die zirkadiane Synthese des „Schlafhormons“ Melatonin.

REM-Schlafverhaltensstörung („REM behaviour disorder“, RBD)

Das Konzept der sogenannten idiopathischen RBD (iRBD) ist mittlerweile nicht mehr aufrechtzuerhalten, da in der Vergangenheit bereits gezeigt werden konnte, dass RBD-Patienten im Zeitraum von ca. 10–15 Jahren nach der Diagnosestellung eine neurodegenerative Erkrankung entwickeln. Eine 2016 publizierte Studie präsentierte in einer retrospektiven Analyse den klinischen Verlauf von 203 Patienten mit einer „idiopathischen“ RBD (Abb. 1). Davon entwickelten 69 (34 % ) eine neurodegenerative Erkrankung. Die häufigsten Entitäten waren die Demenz mit Lewy-Körperchen (46 % ), Morbus Parkinson (32 % ) und ein „mild cognitive impairment“ (19 % ). Ebenfalls relevant erscheint die Information der Studienautoren, dass die meisten der RBD-Patienten von einer guten Schlafqualität berichteten und u.a. deswegen eine verlässliche Außenanamnese für die Diagnostik essenziell ist.

Schlafapnoesyndrom

Bis zu 60 % aller Parkinsonpatienten leiden unter einem obstruktiven Schlafapnoesyndrom (OSAS), sodass der Therapie dieser häufigsten schlafbezogenen Atmungsstörung in dieser Population eine große Bedeutung zukommt. Klinisch äußert sich das OSAS durch kognitive Einbußen, exzessive Tagesschläfrigkeit, nächtliche Verwirrtheitszustände, kardiale Arrhythmien, nächtlichen Harndrang und morgendliche Kopfschmerzen. Polysomnografisch lässt sich eine Verminderung der Gesamtschlafzeit, der Tiefschlafstadien und ein Anstieg des Leichtschlafanteils verzeichnen.

Insomnie

Gerade die Insomnie, definiert als Einund/ oder Durschlafstörung mit Beeinträchtigung der Befindlichkeit untertags, die zumindest 3x pro Woche auftritt, ist mit einer durchschnittlichen Prävalenz von ca. 30 % besonders häufig bei Parkinsonpatienten. Daten einer 5-Jahres-Studie belegen, dass depressive Symptome, die Schwere der motorischen Fluktuation und höhere Dosen von Dopaminagonisten mit der Entwicklung einer Insomnie assoziiert sind.

Hypersomnie

Neben Schlafapnoesyndromen gilt es in der Praxis die dopaminerge Therapie selbst als möglichen Auslöser bzw. Verstärker einer exzessiven Tagesschläfrigkeit zu beachten. Grundsätzlich erhöhen D1- Agonisten sowie niedrig dosiertes L-Dopa die Feuerrate von vigilanzfördernden orexinergen Neuronen des lateralen Hypothalamus. D2-Agonisten und hoch dosiertes L-Dopa vermitteln den gegenteiligen Effekt und führen dadurch zu einer vermehrten Schläfrigkeit.

Schlaf und der zirkadiane Rhythmus

Die zirkadiane Rhythmik und die Schlafhomöostase sind zwei Hauptkomponenten der Schlaf-Wach-Regulation. Das fein aufeinander abgestimmte Zusammenspiel dieser zwei oszillatorischen Prozesse erlaubt dem Menschen optimale Aufmerksamkeit während des Wachseins am Tag und konsolidierten Schlaf in der Nacht. Kleine Abweichungen im Zusammenspiel beider Prozesse führen zu Aufmerksamkeits- und Schlafstörungen, wie sie häufig bei Schichtarbeitenden, bei Jetlag, im Alter, bei Narkoleptikern, bei Blinden und beim Syndrom der vorverlagerten beziehungsweise nachverlagerten Schlafphase vorkommen. Feedback zum suprachiasmatischen Nukleus geschieht durch das Hormon Melatonin. Eine wichtige Hirnstruktur für die Regulation des Schlafs ist die ventrolaterale präoptische Region (VLPO) im Hypothalamus, die indirekten Input vom suprachiasmatischen Nukleus über den subparaventrikulären Nukleus und den dorsomedialen Nukleus erhält. Dieses Hirngebiet spielt als Initiator des Schlafs eine wichtige Rolle, indem es cholinerge, adrenerge und serotonerge Arousal-Systeme im Hirnstamm blockiert. Zusätzlich blockiert es auch das histaminerge Arousal-System im posterioren Hypothalamus und cholinerge Systeme im basalen Vorderhirn. Diese Systeme werden zusätzlich von Hypocretin/Orexin moduliert, das wachheitssteigernd wirkt.

Homöostatischer und zirkadianer Prozess

Das zeitliche Auftreten, die Länge, die Intensität sowie die Struktur des Schlafs werden vorwiegend durch zwei Prozesse reguliert: den homöostatischen und den zirkadianen. Beide Prozesse beeinflussen den ultradianen Rhythmus, der seinerseits die Struktur des Schlafzyklus bestimmt. Die Interaktion zwischen dem homöostatischen und dem zirkadianen Prozess wurde im Zwei-Prozess-Modell der Schlafregulation konzeptualisiert. Der vom Schlaf-Wach-Verhalten abhängige Prozess S nimmt während des Wachseins zu und sinkt im Schlaf ab. Er entspricht damit einem Relaxationsoszillator. Im Modell ist die Veränderung von Prozess S nicht ein linearer, sondern ein exponentieller Vorgang. Das heißt, dass der Anstieg nicht beliebig hohe Werte erreichen kann, sondern zunehmend abflacht und zu einer oberen Asymptote hin tendiert. Nach Schlafbeginn zeigt Prozess S einen steilen Abfall, der im Laufe des Schlafs flacher wird. Der zweite Prozess, Prozess Z, ist der durch die Innere Uhr gesteuerte tagesperiodische (zirkadiane) Vorgang, der unabhängig von Schlafen und Wachen abläuft. Er entspricht dem zirkadianen Schlafdruck, der normalerweise während der nächtlichen Schlafepisode die höchsten Werte aufweist.

Neurobiologische Substrate der Schlafregulation

Im Zusammenhang mit der Schlafhomöostase und der Schlafregulation wurden viele neurobiologische Substrate vorgeschlagen. Dazu gehören Acetylcholin, die biogenen Amine Adrenalin, Serotonin, Dopamin und Histamin, die Aminosäuren Glutamat und GABA, verschiedene Neuropeptide, Prostaglandine, Immunfaktoren und auch Adenosin. Adenosin ist ein inhibitorischer Neurotransmitter, der im Zentralnervensystem (ZNS) weit verbreitet ist. Methylxanthine wie „Koffein“ und Theophyllin, die antagonistisch auf Adenosinrezeptoren wirken, erhöhen die Wachheit beträchtlich. Adenosin akkumuliert im basalen Vorderhirn (BV) mit zunehmender Wachheit kontinuierlich. Dies könnte die schlaffördernde Wirkung des Schlafentzugs erklären. Psychostimulanzien („Stimulanzien“) wie Amphetamine, Pemoline und Methylphenidate erreichen ihre aktivierende Wirkung auf die Vigilanz durch erhöhte cholinerge und monoaminerge Neurotransmission. Amphetaminartige Substanzen, die stärksten wachheitsfördernden Substanzen, blockieren die Dopaminwiederaufnahme und/oder stimulieren die Dopaminfreisetzung. Interessanterweise bildeten monoaminerge und cholinerge Transmittersysteme schon früh die Basis der meisten Schlafregulationsmodelle. So werden die Übergänge vom NREM- zum REM-Schlaf von reziproken monoaminergen-cholinergen Interaktionen im Hirnstamm kontrolliert, während elektrophysiologische EEG-Veränderungen zwischen Wach und Schlaf durch Synchronisation bzw. Desynchronisation von thalamokortikalen Schaltkreisen erzeugt werden, wie weiter unten beschrieben wird. Gemäß dem monoaminergen-cholinergen Wechselwirkungsmodell, wie es im reziproken Interaktionsmodell des Schlafs von Hobson und McCarley dargestellt wird, ist die serotonerge (Raphe-Nuklei, RN), adrenerge (Locus coeruleus, LC) und die histaminerge (tuberomammillärer Nukleus, TMN) Aktivität während des Wachseins hoch, nimmt während den NREM-Schlafstadien ab und ist während des REM-Schlafs praktisch nicht vorhanden. Im Gegensatz dazu ist die cholinerge Aktivität im Hirnstamm (laterodorsales Tegmentum, LDT, und pedunkulopontine Nuklei, PPT) während des Wachseins und des REM-Schlafs hoch.

Medikamente und Schlafstörungen

Viele Medikamente können leichte bis schwere Schlafstörungen verursachen. Sie können den Einschlafprozess verzögern, die Schlafkontinuität stören oder den Nachtschlaf verkürzen. Die Störungen sind entweder eine direkte Folge der Hauptwirkung, zum Beispiel bei bestimmten Antidepressiva, bei Amphetaminen, die bis vor einigen Jahren als Appetitzügler verfügbar waren, und bei Methylphenidat, das erfolgreich zur Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndroms (ADHS) eingesetzt wird. Auch bestimmte Antibiotika, zum Beispiel Chinolone, sowie Betablocker, Schilddrüsenhormone und orale Kontrazeptiva können die Nachtruhe beeinträchtigen.

Antidepressiva

Die Art zentralnervöser Störungen eines Anti­depressivums hängt von der psychomotori­schen Komponente des Wirkstoffs ab. Dämpfende Trizyklika wie Amitriptylin und Doxepin haben sedie­rende Nebenwir­kungen, psychomotorisch akti­vierende Antidepressiva wie Desipramin das Gegenteil. Sie rufen als Nebenwirkungen häufig Erregungszustände, Schlaflosigkeit und Verwirrtheit hervor. Wie Desipramin die Melatonin-Produktion beeinflusst, hängt von der Dauer der Anwen­dung ab. Zu Beginn der Therapie scheint es dessen Sekretion durch Erhöhung der Neurotrans­mitterkon­zentration im synap­tischen Spalt (Wie­der­auf­nahme­hemmung) zu verstärken, während nach Langzeit­ein­nah­me durch eine Down­regulation von β-Rezep­toren entweder kein Effekt oder sogar eine Hemmung auftritt. Die Folge: Zu Beginn leiden die Patienten an vermehr­ter Müdigkeit, die mit längerer Thera­pie­dauer in Schlaf­losig­keit über­gehen kann. Diese Komponente entfällt bei den selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI). Trotzdem berichten bis zu 10 Prozent der Patienten über Schlafstörungen bis hin zur Schlaflosigkeit. Auch der SSRI Fluvoxamin hat einen Einfluss, allerdings über die Pharmakokinetik. Melatonin wird durch CYP1A2 und zum geringen Teil durch CYP2C19 zu 6-Hydroxymelatonin und N-Acetylserotonin metabolisiert. Fluvoxamin hemmt beide Abbauwege.

Alltag und der zirkadiane Rhythmus

Das moderne Leben hat uns beigebracht, die biologischen Uhren zu ignorieren. Wir arbeiten bis spät, schlafen weniger, essen zu jeder Tageszeit und setzen uns zusätzlich Stress und blauem Licht von Screens aus. Von allen Seiten entsteht oft übertrieben hoher Druck. Ergebnis? Wichtig ist zu verstehen: Es liegt nicht an mangelndem Willen, sondern an der Biologie, also am zirkadianen Rhythmus.

Tipps für einen gesunden zirkadianen Rhythmus

• Regelmäßiger Schlaf: Versuchen Sie, jeden Tag zur gleichen Zeit ins Bett zu gehen und aufzustehen, auch am Wochenende.
• Lichtexposition: Verbringen Sie Zeit im Freien, besonders am Morgen, und vermeiden Sie blaues Licht von Bildschirmen vor dem Schlafengehen.
• Ernährung: Essen Sie regelmäßige Mahlzeiten und vermeiden Sie späte Mahlzeiten.
• Bewegung: Regelmäßige körperliche Aktivität kann helfen, den Schlaf zu verbessern und den zirkadianen Rhythmus zu stabilisieren.
• Stressmanagement: Finden Sie gesunde Wege, um Stress abzubauen, wie z.B. Yoga, Meditation oder Zeit in der Natur.

Depressionen und der zirkadiane Rhythmus

Die Funktion der zirkadianen Rhythmen ist bei depressiven Patienten häufig gestört. Neben den Störungen des Affekts leiden die Betroffenen auch an Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit. Das Behandlungsziel ist die Rebalancierung und Synchronisation der zirkadianen Rhythmen. Depressive Verstimmungen sind mehr als nur ein zerebrales Defizit von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin. Mittlerweile weiß man, dass Depressionen auch als zirkadiane Störungen aufgefasst werden müssen. Der aktigraphisch gemessene Aktivitätslevel zeigt bei gesunden Menschen über einen Zeitraum von 24 Stunden einen biphasischen Verlauf mit hoher Aktivität am Tag und niedriger in der Nacht. Bei Patienten mit Depressionen ist diese klare Trennung von Aktivität am Tag und Ruhe in der Nacht aufgehoben. Die Desorganisation des zirkadianen Rhythmus spiegelt sich auch in den klinischen Symptomen der Depression wider, wie Schlafstörungen, affektives Morgentief mit Besserung am Abend, Vigilanz- und Antriebsstörungen, Appetitverlust auch zu physiologischen Esszeiten.

Agomelatin

Mit dem Melatonin-MT1- und MT2-Rezeptoragonisten Agomelatin (Valdoxan®) steht ein Antidepressivum zur Verfügung, das die Funktion von Melatonin im Organismus verstärkt. Gleichzeitig wirkt die Substanz antagonistisch auf serotonerge 5-HT2c-Rezeptoren. Agomelatin hat seine antidepressive Wirksamkeit und gute Verträglichkeit in randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien sowohl gegenüber Plazebo als auch gegenüber Venlafaxin unter Beweis gestellt.

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