Dopamin ist ein Neurotransmitter, der im Gehirn eine Schlüsselrolle bei verschiedenen Funktionen spielt, darunter Belohnung, Motivation, Bewegung und Kognition. Neue Forschungen haben gezeigt, dass Dopamin auch eine epigenetische Rolle spielen kann, indem es die Aktivität von Genen steuert. Dieser Artikel untersucht die dopamin-gesteuerten Entdeckungsmechanismen und ihre Auswirkungen auf Sucht, Depression und andere neurologische Erkrankungen.
Einführung in die Neurotransmitter Dopamin und Serotonin
Serotonin und Dopamin sind nicht nur wichtige Botenstoffe im Gehirn, die unter anderem an Sucht und Depression beteiligt sind. Die beiden Moleküle können sogar die Aktivität von Genen kontrollieren. Dopamin steuert das Belohnungssystem des Gehirns. Das Signalmolekül vermittelt das Gefühl von Euphorie, das etwa dann einsetzt, wenn wir einen Erfolg erzielen. Fast alle süchtig machenden Substanzen erhöhen den Dopaminspiegel in bestimmten Gehirnregionen. Das steigert seinerseits wieder das Verlangen nach der Droge.
Epigenetische Mechanismen und Dopaminylierung
Genetische Information und Epigenetik
Genetische Information liegt als Abfolge von vier verschiedenen molekularen »Buchstaben« in der DNA vor. Würde man die DNA einer einzelnen menschlichen Zelle ausrollen, wäre sie etwa zwei Meter lang. Tatsächlich nimmt sie sehr wenig Platz ein, weil sie im Zellkern fest auf winzige Spulen, bestehend aus Eiweißen namens Histone, aufgerollt ist - ähnlich wie ein Magnetband im Inneren einer Videokassette. Im Lauf des Lebens werden Gene auf diesem Strang ständig an- und ausgeschaltet. So kann die Zelle jene Proteine erzeugen, die sie gerade benötigt. Das funktioniert nur, sofern der entsprechende DNA-Abschnitt auch zugänglich ist.
Hier kommt die Epigenetik ins Spiel: Marker, die wie molekulare Post-it-Notizen an den Histonen kleben, steuern, auf welche genetischen Anweisungen die Zelle Zugriff hat. Manche derartige Etiketten weisen bestimmte Proteine an, die DNA von einem Histon zu lösen. Andere signalisieren, dass dieser Bereich stillgelegt ist. Das erklärt, weshalb die Zellen in unserem Körper so unterschiedlich sind, obwohl sie die gleiche Erbinformation besitzen: Bleibt der DNA-Strang aufgerollt, kann die zelluläre Maschinerie die Information darauf nicht lesen. In sich entwickelnden Neuronen schalten die Markierungen zum Beispiel Gene aus, die zu roten Blutkörperchen führen würden.
Dopaminylierung als neuer epigenetischer Marker
Ein Forschungsteam unter der Leitung von Ian Maze von der Icahn School of Medicine in New York entdeckte eine neue Funktion von Serotonin: Das Signalmolekül kann als epigenetische Post-it-Notiz wirken, indem es sich an das Histon H3 bindet. So aktiviert es Gene, die menschliche Stammzellen in Serotonin ausschüttende Neurone umwandeln. Stammzellen, deren Zellkerne nie in Kontakt mit dem Botenstoff kommen, bilden dagegen andere Zelltypen aus. Neuere Forschungsarbeiten zeigen, dass die Moleküle zudem als epigenetische Marker dienen können. Dazu binden sie sich im Zellkern an eine bestimmte Stelle des Histons H3. Das signalisiert der Zelle, dass das um die Histone gewickelte Gen mehr oder weniger abgelesen werden soll - die Herstellung des codierten Proteins steigt oder sinkt als Konsequenz.
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Diese Erkenntnis inspirierte Mazes Team zu fragen, ob Dopamin auf ähnliche Weise wirkt - und ob der Neurotransmitter über epigenetische Prozesse Gene reguliert, die an Drogensucht und Entzug beteiligt sind. In der »Science«-Studie zeigten die Forscher, dass dasselbe Enzym, das Serotonin an H3 anheftet, auch die Bindung von Dopamin an H3 anregen kann. Die Wissenschaftler tauften den Prozess Dopaminylierung.
Auswirkungen auf Sucht und Depression
Laut den Studiendaten könnten epigenetische Veränderungen das intensive Verlangen nach Drogen wie Alkohol und Kokain verursachen, indem sie der Sucht zu Grunde liegende Schaltkreise im Gehirn beeinflussen. Interessanterweise legen die Ergebnisse auch eine Antwort darauf nahe, warum viele Antidepressiva erst nach wochenlanger Einnahme wirken: Wenn die Medikamente wirken, indem sie einen epigenetischen Prozess aktivieren, kann es durchaus Tage oder Wochen dauern, bevor eine Besserung eintritt.
Dopamin und Belohnungssystem
Die Rolle von Dopamin im Belohnungssystem
Das Belohnungssystem funktioniert wie ein Schaltkreis: In der Großhirnrinde entsteht ein Verlangen. Gibt man ihm nach, gehen Signale unter anderem an das limbische System und den Hippocampus und zuletzt an die Großhirnrinde - als Rückmeldung, dass der Befehl ausgeführt wurde. Wichtigster Mitspieler im System ist das Dopamin. Es generiert Verlangen und Belohnungserwartung und ist damit ein wichtiger Motivator.
Veränderungen des Belohnungssystems im Laufe des Lebens
Das Belohnungssystem im Gehirn wandelt sich im Laufe des Lebens. Besonders eindrücklich zeigt sich dies in der Pubertät und im Alter. Eine Studie von Jessica R. Cohen von der University of California in Los Angeles etwa zeigte, dass junge Menschen in der Pubertät besonders viel Dopamin in ihrem Striatum ausschütten, wenn sie riskante Handlungen erfolgreich abschließen. Dies motiviert sie dazu, ähnliche Situationen erneut zu suchen - und erklärt das mitunter merkwürdige risikobetonte Verhalten von Teenagern.
Auch im Alter wandelt sich die Reaktion des Gehirns auf Dopamin. Das zeigen Studien von Jean-Claude Dreher vom französischen Institute des Sciences Cognitives in Bron und Karen Berman vom amerikanischen National Institute of Mental Health in Bethesda. Die Forscher ließen Probanden im Alter von 25 und 65 Jahren zu einem Spiel antreten, bei dem man finanzielle Belohnungen gewinnen konnte, und untersuchten dabei deren Gehirnaktivität per Positronen-Emissions-Tomografie (PET) und funktioneller Magnetresonanztomografie (fMRT). Dabei zeigte sich, dass zwar in beiden Altersgruppen je nach Belohnung etwa gleich viel Dopamin ausgeschüttet wurde. Das Gehirn der älteren Teilnehmer reagierte darauf aber weniger intensiv als das der jüngeren. Vor allem der präfrontale Cortex antwortete auf das Dopamin in sehr unterschiedlicher Weise.
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Dopamin als Neurotransmitter der Belohnungserwartung
Anders als die Hirnforschung lange vermutete, ist für das Hochgefühl, wenn wir bekommen, wonach wir uns sehnen, nicht das Dopamin verantwortlich. Diese Rolle kommt den körpereigenen Opiaten zu, den Endorphinen, sowie anderen Botenstoffen wie dem Oxytocin. Dopamin ist vielmehr der Neurotransmitter der Belohnungserwartung, wie auch das Stückchen Schokoladentorte auf dem Teller der Freundin beweist. Denn es ist nicht die leckere Speise selbst, die uns den Dopamin-Kick verpasst. Vielmehr kurbelt der Anblick des genüsslich kauenden Gegenübers das Dopaminsystem an und generiert ein tiefes Verlangen. Gibt man diesem nach, reagiert das mesocortikolimbische System. Es wird immer dann aktiv, wenn wir eine Belohnung erwarten. Es geht also nicht um die Freude des Essens selbst, sondern um die Antizipation dessen, was Freude bereiten könnte.
Dopamin und Lernen
Die Rolle von Dopamin beim Lernen durch Verknüpfen
Schon länger ist bekannt, dass der Neurotransmitter Dopamin beim Lernen eine wichtige Rolle spielt (Lernen durch Verknüpfen). Der Neurophysiologe Wolfram Schultz von der Universität Cambridge hat diesen Zusammenhang genauer untersucht. Er studierte unter anderem Affen, die bei der Wahl bestimmter Bilder Belohnungen in Form von Futter oder Saft bekamen, bei anderen nicht. Die dopaminergen Neuronen in ihrem Mittelhirn reagierten dabei nur anfangs auf die Belohnung als solche. Später feuerten sie bereits, wenn der Affe das „richtige“, Belohnung versprechende Bild wählte. Blieb dann die Belohnung aus oder kam zu spät, verstummten die entsprechenden Neuronen. Gab es eine unerwartete oder besonders üppige Belohnung, feuerten sie stärker als gewöhnlich. Die Nervenaktivität ist also ein Maß für die Abweichung von der Erwartung und damit - so die Folgerung von Wolfgang Schultz - ein gutes Instrument, um den Erfolg, etwa bei der Nahrungssuche, mit der Zeit zu maximieren.
Timing und Valenzumkehr
Belohnung zu erhalten und Bestrafung zu vermeiden sind wirkmächtige Ziele menschlichen und tierischen Verhaltens. Zu diesem Zweck haben Mensch und Tier Mechanismen entwickelt, um das Auftreten von Belohnungen bzw. von Bestrafungen vorherzusagen. Diese Mechanismen wurden intensiv erforscht und sind mittlerweile im Prinzip gut verstanden. Es wird allerdings üblicherweise die gesamte Kehrseite der Lernprozesse über Belohnungen und Bestrafungen nicht berücksichtigt. Nämlich ist es gleichermaßen entscheidend Reize zu erlernen, welche den Verlust einer Belohnung oder das Aussetzen einer Bestrafung vorhersagen! Tatsächlich fühlt es sich gut an eine Belohnung zu erhalten, aber es ist unangenehm, wenn sie wieder entzogen wird. Entsprechend werden Reize, die mit dem Erhalt oder dem Verlust von Belohnungen verknüpft sind, als positiv oder negativ gelernt. Und auch für Bestrafungen gilt: bestraft zu werden ist unmittelbar schlecht, aber es ist "schön, wenn der Schmerz nachlässt". Diese sogenannte Valenzumkehr ist eine grundlegende Eigenschaft der Verarbeitung von Belohnung und Bestrafung, aber ihre neurobiologischen Mechanismen sind bisher völlig unzureichend verstanden.
Dopamin und andere Funktionen
Dopamin und das Immunsystem
Dopamin wirkt auch auf das Immunsystem, insbesondere auf B-Lymphozyten, T-Lymphozyten, natürliche Killerzellen, dendritische Zellen, Makrophagen und Gliazellen.
Dopamin und der zirkadiane Rhythmus
Dopamin ist an der Regulation von Wachheit und Schlaf beteiligt und beeinflusst den circadianen Rhythmus. Dopamin wird rhythmisch in den Amakrinzellen der Retina des Auges produziert und wirkt auf den suprachiasmatischen Kern, der die biologische Hauptuhr darstellt. Dopamin und Melatonin hemmen sich gegenseitig. Ein Dopaminmangel (wie er für ADHS typisch ist) könnte daher tagsüber eine zu geringe Melatoninhemmung bewirken. Dies könnte möglicherweise die bei von manchen ADHS-Betroffenen berichtete starke Tagesmüdigkeit mit erklären.
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Dopamin und ADHS
ADHS-Betroffene, die ADHS-Medikamente nehmen, haben ein um 39 % verringertes Myopie-Risiko. Dopamin moduliert die nichtdopaminerge Signalübertragung.
Dopamin und Entzündungsregulierung
Dopamin ist an der Entzündungsregulierung beteiligt.
Aktuelle Forschung und zukünftige Richtungen
Forschung an der Taufliege Drosophila
Da dopaminerge Neurone im gesamten Tierreich, einschließlich des Menschen, eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Belohnungen und Bestrafungen spielen, wollen wir die einmaligen experimentellen Möglichkeiten des einfachen Nervensystems der Taufliege Drosophila ausnutzen, um die Rolle einzelner, identifizierter Dopaminneurone bei der Valenzumkehr zu untersuchen. So wollen wir verstehen, wie ein und dasselbe Erlebnis zwei gegensätzliche Gedächtnisse bewirken kann - nämlich für Reize, welche ihm vorausgehen, oder welche mit seinem Ende verknüpft sind.
Umweltfaktoren und neurodegenerative Erkrankungen
Bei der Parkinson-Erkrankung wissen wir, dass nur 10% genetischen Ursprungs sind. Es ist also sehr wichtig, Substanzen in der Umwelt zu identifizieren, die ein neurodegeneratives Potential aufweisen. Wir beschäftigen uns im Rahmen unserer Forschung beispielsweise mit der Neurotoxizität durch Lebensmittel-/ und Umwelt-relevante Metallverbindungen.
Auswirkungen von Metallverbindungen auf neuronale Zellen
Wir beschäftigen uns mit dem Einfluss lebensmittel/ und umweltrelevanter Metallverbindungen auf neuronale Zellen. Da gibt es unterschiedliche Modelle. Zum einen Zellkulturmodelle und zum anderen den Fadenwurm C. elegans. Um die neurotoxische bzw. neuroprotektive (positiv beeinflussende) Wirksamkeit einer ins Gehirn transferierten Verbindung abschätzen zu können, setzen wir in der Zellkultur menschliche Neuronen ein. So konnten wir jüngst zeigen, dass eine Überversorgung mit dem Spurenelement Mangan das Neuritenwachstum - das sind die Verbindungen zwischen den Neuronen - negativ beeinflusst. Das eigentlich schön anzusehende Netzwerk im gesunden Organismus (links) wird durch die Trennung der Verbindungen zerstört (rechts).
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