Die Alzheimer-Krankheit ist eine der häufigsten Ursachen für Demenz, von der Millionen von Menschen weltweit betroffen sind. Obwohl das Alter der größte Risikofaktor ist, spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Krankheit. Insbesondere drei Gene - APP, PSEN1 und PSEN2 - sind eng mit der familiären Form der Alzheimer-Krankheit (FAD) verbunden. Darüber hinaus kann das APOE-Gen das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, beeinflussen. Dieser Artikel beleuchtet die Bedeutung dieser drei Gene für die Alzheimer-Krankheit.
Genetische Grundlagen der Alzheimer-Krankheit
Alzheimer ist eine unheilbare Hirnstörung. Alzheimer ist eine Ursache oder eine spezielle Form von Demenz. Etwa 60 Prozent der rund 1,6 Millionen Menschen mit Demenz haben Alzheimer. Bei dieser Krankheit sterben die Gehirnzellen viel schneller als bei Nicht-Betroffenen.
Die Alzheimer-Krankheit ist durch eine fortschreitende Demenz gekennzeichnet, die im Erwachsenenalter beginnt und von einer kortikalen Hirnatrophie und neuropathologischen Veränderungen mit extrazellulären Beta-Amyloid-Plaques und intraneuronalen neurofibrillären Bündeln begleitet wird. Die Krankheit beginnt meist mit kleinen Gedächtnisstörungen, die im Laufe der Zeit immer schwerwiegender werden und bis zur völligen Handlungsunfähigkeit führen können. Weitere häufige Symptome sind: Verwirrung, mangelndes Urteilsvermögen, Sprachstörungen, erhöhte Erregbarkeit, sozialer Rückzug, Halluzinationen, Krampfanfälle, Parkinsonismus, erhöhter Muskeltonus, Myoklonien, Inkontinenz und Mutismus.
Die meisten Alzheimer-Erkrankungen treten „sporadisch“ auf, d. h. ohne erkennbare familiäre Ursache. Bei weniger als einem Prozent aller Fälle wird eine genetische Veränderung als Auslöser identifiziert. Träger einer solchen Mutation erkranken mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit an Alzheimer, oft schon im mittleren Lebensalter.
Die drei Hauptgene der familiären Alzheimer-Krankheit (FAD)
Es gibt drei Gene, die für die familiäre Alzheimer-Krankheit verantwortlich sind: APP (Amyloid Precursor Protein), PSEN1 (Presenilin 1) und PSEN2 (Presenilin 2). Mutationen in diesen Genen führen fast immer zum Ausbruch der Krankheit, oft in einem frühen Alter.
Lesen Sie auch: Das Triune-Gehirn im Detail
- APP (Amyloid Precursor Protein): Das APP-Gen befindet sich auf Chromosom 21 (21q21) und liefert den Bauplan für das Amyloid-Vorläuferprotein (APP). Dieses Protein wird durch Enzyme, einschließlich der Gamma-Sekretase, in kleinere Fragmente zerlegt, darunter Beta-Amyloid. Mutationen im APP-Gen können zu einer erhöhten Produktion von Beta-Amyloid 42 (Aß42) führen, einem klebrigen Protein, das sich im Gehirn ansammelt und Plaques bildet. Diese Plaques beeinträchtigen die Kommunikation zwischen den Nervenzellen und tragen so zur Entstehung der Alzheimer-Krankheit bei. Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21) haben ein zusätzliches Chromosom 21, wodurch sie eine zusätzliche Kopie des APP-Gens besitzen. Dies führt zu einer erhöhten Beta-Amyloid-Produktion und erklärt, warum fast alle Erwachsenen mit Down-Syndrom etwa ab dem 40. Lebensjahr Anzeichen der Alzheimer-Krankheit entwickeln.
- PSEN1 (Presenilin 1): Das PSEN1-Gen befindet sich auf Chromosom 14 (14q24) und codiert für Presenilin 1, einen Bestandteil des Gamma-Sekretase-Komplexes. Dieser Komplex ist entscheidend für die Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) zu Beta-Amyloid. Mutationen im PSEN1-Gen sind die häufigste Ursache für FAD und machen etwa 30-70 % aller Fälle von familiärer Alzheimer-Krankheit aus. Mutationen in diesem Gen führen in der Regel zu einer früh einsetzenden Alzheimer-Erkrankung, oft vor dem 60. Lebensjahr.
- PSEN2 (Presenilin 2): Das PSEN2-Gen befindet sich auf Chromosom 1 (1q42) und codiert für Presenilin 2, ein weiteres Protein, das Teil des Gamma-Sekretase-Komplexes ist. Mutationen im PSEN2-Gen sind seltener als Mutationen im PSEN1-Gen und machen etwa 5 % der FAD-Fälle aus. Mutationen in diesem Gen können ebenfalls zu einer früh einsetzenden Alzheimer-Erkrankung führen, allerdings tritt sie manchmal auch erst nach dem 70. Lebensjahr auf.
Tabelle: Übersicht der drei Gene der familiären Alzheimer-Krankheit
| Protein | Gen | Mutation auf Chromosom | Anteil aller familiären Alzheimer-Demenzen | Auftreten der Erkrankung | Beschreibung des Proteins |
|---|---|---|---|---|---|
| Präsenilin 1 (PSEN 1) | PSEN1 | Chromosom 14 | 30-70 % | i.d.R. unter 60 Jahren | PSEN1 und PSEN2 sind Bausteine des Enzyms ‚Gamma-Sekretase‘, welches das Amyloid-Vorläufer-Protein APP zerschneidet. |
| Präsenilin 2 (PSEN 2) | PSEN2 | Chromosom 1 | 5 % | i.d.R. unter 60 Jahren, selten auch über 70 Jahren | PSEN1 und PSEN2 sind Bausteine des Enzyms ‚Gamma-Sekretase‘, welches das Amyloid-Vorläufer-Protein APP zerschneidet. |
| Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) | APP | Chromosom 21 | 10-15 % | i.d.R. unter 60 Jahren |
Das APOE-Gen: Ein Risikofaktor, aber keine Ursache
Das Apolipoprotein E (APOE)-Gen ist ein weiteres Gen, das mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird. Im Gegensatz zu APP, PSEN1 und PSEN2 verursacht das APOE-Gen die Krankheit jedoch nicht direkt. Stattdessen beeinflusst es das Risiko, an Alzheimer zu erkranken.
Das APOE-Gen hat verschiedene Varianten, sogenannte Allele, darunter APOE2, APOE3 und APOE4. Das APOE4-Allel ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit verbunden. Menschen, die eine Kopie des APOE4-Allels (heterozygot) geerbt haben, haben ein höheres Risiko, an Alzheimer zu erkranken, als Menschen ohne dieses Allel. Personen, die zwei Kopien des APOE4-Allels (homozygot) geerbt haben, haben ein noch höheres Risiko.
Es ist wichtig zu beachten, dass das APOE4-Allel das Risiko lediglich erhöht und nicht zwangsläufig zum Ausbruch der Krankheit führt. Viele Menschen mit dem APOE4-Allel entwickeln niemals Alzheimer, während andere ohne dieses Allel dennoch erkranken.
Der australische Schauspieler Chris Hemsworth erfuhr während der Dreharbeiten der Disney-Serie „Limitless“, dass er Träger beider APO-E4-Gene ist und daher bei ihm ein erhebliches Risiko für den Ausbruch der Alzheimer-Erkrankung besteht.
Genetische Tests und Beratung
Gentests auf Alzheimer-Risikogene sind in Deutschland nicht ohne weiteres möglich und sollten im Einzelfall abgewogen werden. Die Testung von Genen der familiär bedingten Alzheimer-Erkrankung ist nach Überweisung des Hausarztes zu einem humangenetischen Labor möglich, erfolgt aber unter engmaschiger Beratung.
Lesen Sie auch: Verjüngung des Gehirns um drei Jahre – So geht's
Für Menschen, die privat wissen möchten, ob sie ein erhöhtes Alzheimer-Risiko haben, ist ein ApoE4-Test aktuell nur in Ausnahmefällen möglich. Selbsttests für zu Hause, wie sie etwa in den USA erhältlich sind, dürfen in Deutschland aufgrund des Gendiagnostikgesetzes nicht angeboten werden.
Es ist wichtig zu wissen, dass die meisten Gentests, die in Deutschland auf Alzheimer durchgeführt werden, nicht ApoE4 betreffen, sondern die familiäre Alzheimer-Krankheit, die meist vor dem 65. Lebensjahr beginnt.
Forschung und klinische Studien
Das internationale DIAN-Netzwerk (Dominantly Inherited Alzheimer's Network) verfolgt das Ziel, die biologischen Mechanismen hinter der Alzheimer-Erkrankung zu entschlüsseln. Indem Menschen mit und ohne Mutation über viele Jahre hinweg beobachtet werden, wollen Forschende nachvollziehen, welche Veränderungen im Gehirn schon Jahre vor den ersten Symptomen auftreten. Diese Erkenntnisse sind entscheidend, um die Entstehung der Krankheit besser zu verstehen und um neue, wirksame Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Die DIAN-Studie ist eine langfristige Beobachtungsstudie, an der weltweit über 500 Menschen teilnehmen. In Deutschland wird sie am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in München und Tübingen durchgeführt. Eingeschlossen werden Personen, bei denen ein Elternteil oder Geschwister eine nachgewiesene Mutation in einem der drei Alzheimer-Gene trägt.
Die Entwicklung von Medikamenten ist das Ziel der DIAN-Therapiestudie. In der Therapiestudie werden die vielversprechendsten Medikamente auf ihre Wirksamkeit gegen die Krankheitsmechanismen auch beim Menschen getestet.
Lesen Sie auch: Nervenprobe ab 50