Chronische Schmerzen stellen für viele Menschen eine erhebliche Belastung dar. In Deutschland leiden schätzungsweise acht Millionen Menschen unter chronischen Schmerzen, wobei zwei Millionen von ihnen mit herkömmlichen Therapien nicht ausreichend behandelt werden können. Zu diesen Patienten gehören oft solche mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, Multipler Sklerose (MS) oder AIDS. In solchen Fällen kann die schmerzlindernde Wirkung von Cannabinoiden und Opioiden, wie beispielsweise Dronabinol, eine wertvolle therapeutische Option darstellen.
Was ist Dronabinol?
Dronabinol ist die internationale Bezeichnung für Delta-9-trans-Tetrahydrocannabinol (DELTA 9 THC), den medizinisch wirksamen Bestandteil der Hanfpflanze Cannabis sativa. Es besitzt ein breites Spektrum an pharmakologischen Eigenschaften, darunter:
- Antiphlogistisch (entzündungshemmend)
- Analgetisch (schmerzlindernd)
- Anxiolytisch (angstlösend)
- Antiemetisch (gegen Übelkeit und Erbrechen)
- Muskelrelaxierend (muskelentspannend)
- Sedierend (beruhigend)
- Appetitanregend
Im Vergleich zu Opiaten oder Kokain weist Dronabinol ein geringeres Suchtpotenzial und eine geringere Gesamttoxizität auf.
Dronabinol als Rezepturarzneimittel
Prof. Michael Popp (Bionorica) wies darauf hin, dass Dronabinol in den USA bereits seit Jahren als Fertigarzneimittel erhältlich ist, dessen Einsatz in Deutschland jedoch aus Kostengründen selten erfolgt. Die Verfügbarkeit von Dronabinol als Rezepturarzneimittel soll hierzulande eine kostengünstigere Alternative bieten. Apotheker können das benötigte Herstellungs-Set von Delta 9 Pharma beziehen, nachdem ein gelbes Betäubungsmittelrezept vorgelegt wurde.
Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen
Die analgetische Wirkung von Dronabinol wurde in Tiermodellen für akute Schmerzen untersucht. Dabei zeigte sich eine besondere Wirksamkeit bei neuropathischen Schmerzen, die oft schwer zu behandeln sind. Es gibt Belege für bestimmte Interaktionen zwischen Cannabinoiden und Opioiden. So erfolgt die Wirkungsvermittlung von Dronabinol teilweise über Opioid-Rezeptoren. Daher kann die Komedikation von Opioiden und niedrig dosierten Cannabinoiden eine sinnvolle Strategie sein.
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Weitere Anwendungsgebiete und Wirkungen
Neben der Schmerzlinderung kann Dronabinol auch bei anderen Beschwerden hilfreich sein:
- Antispastische Wirkung bei MS oder Rückenmarkverletzungen
- Linderung opioid-resistenter zentraler Schmerzen
- Palliative Effekte wie Stimmungsaufhellung, antiemetische Wirkung und Appetitanregung
Allerdings können auch unerwünschte Wirkungen auftreten, wie Tachykardie, orthostatische Hypotonie und eine erhöhte Rate an Ischämien. Daher ist die Medikation bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit kontraindiziert.
Dronabinol als Teil einer multimodalen Therapie
Dr. Dietrich Jungck vom Schmerzzentrum Hamburg betonte, dass die Dronabinolbehandlung keine Monotherapie darstellt, sondern ein additiver Baustein in der Gesamtbehandlung chronischer, multimorbider Schmerzkranker ist. Ziel ist es, Schmerzen aus dem Wahrnehmungszentrum zu verdrängen und dieses Zentrum mit anderen Lebensinhalten zu besetzen, um so Schmerzlinderung und eine Erhöhung der Lebensqualität zu erreichen. Eine vollständige Schmerzbeseitigung ist in vielen Fällen unrealistisch und sollte nicht als erklärtes Ziel der Behandlung angestrebt werden.
Vielfältige Einsatzgebiete von Dronabinol
Die Einsatzgebiete von Dronabinol sind vielfältig:
- Spastiken bei MS oder Schlaganfall
- Neuropathische Schmerzen bei Polyneuropathie, Rückenmarktrauma, Gürtelrose oder Phantomschmerzen
- Arthrose- oder Osteoporose-Schmerzen
- Fibrose, z.B. nach Radiotherapie
Die Dosierung sollte einschleichend mit 2,5 mg in einem acht- bis zwölfstündigen Intervall beginnen und vorsichtig bis zur gewünschten Wirkung erhöht werden.
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Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Cannabis bei Schmerzen
Dr. Claude Vaney (Montana/Schweiz) berichtete über die Ergebnisse der ersten schweizerischen, im Doppelblindversuch durchgeführten, placebokontrollierten Cannabis-Studie. In dieser Studie wurden 57 Patienten mit nicht befriedigend therapierbaren schmerzhaften Muskelspasmen und nachweisbaren Entzündungsherden eingeschlossen. Die Studie ergab, dass erste Effekte einer Abnahme der Spastik bei einer Dosierung von circa 7,5 mg einsetzten. Die individuelle Dosierung von THC-Extrakt lag zwischen 5 und 30 mg/die. Bei neun Patienten kam es zu minimalen psychoaktiven Effekten, bei acht trat eine Besserung des Tremors auf.
Vaney wies auf eine laufende Studie in Großbritannien mit 660 Teilnehmern hin, deren Ergebnis mit Interesse erwartet wird. Ein Präparat aus den Cannabis-Inhaltsstoffen CBD und THC ist bislang nur zur Begleitbehandlung der Multiplen Sklerose zugelassen. Erste Studien deuten nun darauf hin, dass auch Patienten mit neuropathischen Schmerzen von der Kombinationstherapie profitieren könnten.
Die Forschungslage zu Cannabis in der Schmerztherapie
Obwohl Cannabis-Präparate bereits seit der Antike in der Medizin eingesetzt werden, ist die Forschungslage in der Analgetikatherapie eher dürftig. 1925 wurde Cannabis in das internationale Opiumabkommen aufgenommen, das die Anwendung der Opiate reglementierte. 1961 wurden Hanfprodukte im internationalen Abkommen zu Betäubungsmitteln den Opiaten gleichgestellt.
Chronische Schmerzen sind die häufigste Indikation für die von den gesetzlichen Krankenkassen genehmigten Behandlungen mit Cannabis-Präparaten (medizinisches Cannabis und Cannabis-Extrakte, Cannabis-basierte Rezeptur- und Fertigarzneimittel) in Deutschland. Aktuelle Übersichtsarbeiten von randomisierten kontrollierten Studien kamen zu unterschiedlichen Schlussfolgerungen bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit dieser Präparate bei chronischen Schmerzen. Je umfangreicher die Literatursuche (Einschluss grauer Literatur), je höher die Kriterien für den Einschluss von Studien (klinisch relevante Studiendauer) und einer klinischen Relevanz der Studienergebnisse, umso ernüchternder sind die Schlussfolgerungen bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit von Cannabis-Präparaten. Es besteht eine mäßige Qualität der Evidenz für eine moderate Schmerzreduktion bei chronischen neuropathischen Schmerzen. Cannabis-Präparate können daher als eine Drittlinientherapie bei chronischen neuropathischen Schmerzen erwogen werden.
Gesetzliche Rahmenbedingungen in Deutschland
Mit dem Inkrafttreten des Gesetzes zur „Änderung betäubungsmittelrechtlicher und anderer Vorschriften“ vom 10. März 2017 können Ärzte Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen und bei fehlenden Therapiealternativen Cannabis-Präparate in Form von getrockneten Blüten oder Cannabis-Extrakten (sog. Medizinalhanf oder medizinisches Cannabis), standardisierten Extrakten (z. B. Fertigarzneimittel Nabiximols, Vollspektrum-Cannabis-Extrakte als Rezepturarzneimittel), Dronabinol als Rezepturarzneimittel bzw. synthetisch hergestellten Cannabisanaloga (z. B. Nabilon) zulasten der gesetzlichen Krankenkassen verordnen.
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Mit dem Gesetz wurde das in Deutschland geltende System aus Zulassungsverfahren, früher Nutzenbewertung und Preisverhandlung, wie es normalerweise für neue Arzneimittel gilt, komplett umgangen und ein nicht überprüfbarer Begriff von Wirksamkeit („nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf eine spürbar positive Einwirkung“) eingeführt. Darauf basierend erhielten die Krankenkassen einen Genehmigungsvorbehalt, der auch in Bezug auf die Indikationen einer Verschreibung unklar definiert ist. Die Bundesärztekammer hatte sich im Vorfeld des Gesetzes gegen die Verschreibungsfähigkeit von Cannabis-Blüten aufgrund der unzureichenden Datenlage zur Wirksamkeit und Risiken ausgesprochen.
Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wurde mit dem Gesetz beauftragt, eine nichtinterventionelle Begleiterhebung zur Anwendung von Cannabis-Arzneimitteln durchzuführen. In einer Zwischenauswertung waren chronische Schmerzen mit 69 % die häufigste Indikation für die Verschreibung von Cannabis-Präparaten.
Methodische Herausforderungen bei der Bewertung von Cannabis-Studien
Die Bewertung der Wirksamkeit von Cannabis-Präparaten bei chronischen Schmerzen ist methodisch anspruchsvoll. Die von systematischen Übersichtsarbeiten beschriebenen (statistischen) Effekte der Cannabis-Präparate zur Schmerzreduktion reichen von „nicht vorhanden“ bis „stark“ und die Einschätzung der Qualität der festgestellten Evidenz von „gering“ bis „mäßig“. Befürworter einer Therapie mit Cannabis-Präparaten zitieren die Übersichtsarbeiten mit positiven Schlussfolgerungen, Skeptiker die mit vorsichtigen bzw. negativen Schlussfolgerungen.
Es ist wichtig, Original- und Übersichtsarbeiten kritisch zu lesen, da auch Publikationen in hochrangigen Zeitschriften methodische Fehler und ungerechtfertigte Schlussfolgerungen enthalten können.
"Cannabis" als Arznei: unterschiedliche Präparate
Der Begriff „Cannabis“ wird oft für alle auf der Cannabis-Pflanze beruhenden oder von ihr abgeleiteten Arzneimitteln verwendet, wie Cannabis-Blüten mit Hunderten von variablen Inhaltsstoffen, Rezeptur- und Fertigarzneimitteln mit aus der Hanfpflanze extrahiertem/synthetisiertem Tetrahydrocannabinol (THC) und/oder Cannabidiol (CBD) und synthetischen THC-Analoga.
Aktuell sind 21 Sorten von Cannabis-Blüten rezeptierbar, deren THC-Konzentrationen zwischen 1 % und 23,5 % und CBD-Konzentrationen zwischen 0,05 % und 9 % liegen. Dosierungsangaben für einzelne Indikationen fehlen. Das THC/CBD-haltige Mundspray (Sativex®) ist als Fertigarzneimittel seit 2011 zugelassen für die Indikation mittelschwere und schwere Spastik bei multipler Sklerose, die nicht angemessen auf eine andere antispastische Therapie angesprochen hat und klinisch erhebliche Verbesserung bei einem Therapieversuch gezeigt hat. THC-haltige Kapseln und Öl (Dronabinol oder (-)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol [THC]) sind arzneimittelrechtlich nicht zugelassen. Sie können als Rezepturarzneimittel in Form von Tropfen, Kapsel und Inhalationslösung im Rahmen eines individuellen Heilversuchs verschrieben und von Apotheken entsprechend NRF-Rezeptur nach DAC hergestellt werden. Der Ursprung ist je nach Hersteller natürlich oder synthetisch. Spezifische Indikationen sind nicht genannt. Sogenannte standardisierte Vollspektrum-Cannabis-Extrakte sind arzneimittelrechtlich nicht zugelassen. Sie liegen als Rezepturarzneimittel vor und werden als THC10/CBD10 (jeweils 10 mg/ml THC und CBD), THC25 (mit 25 mg/ml THC und < 0,5 mg/ml CBD) und THC/CBD 50 (jeweils 12 mg/ml THC und CBD), THC 50 (12 mg/ml THC) und CBD 50 (12 mg/ml CBD) vertrieben. Nabilon (Canemes®), ein vollsynthetisches Cannabinoid, eng verwandt mit THC, ist als Fertigarzneimittel seit Dezember 2016 in Deutschland bei der Indikation Übelkeit und Erbrechen bei Patienten unter Chemotherapie, wenn andere Arzneimittel nicht entsprechend wirken, zugelassen.
Cannabinoide sind ein Sammelbegriff für Substanzen aus dem Harz der Hanfpflanze. Die weibliche Hanfpflanze enthält mehr als 100 Phytocannabinoide. Am besten charakterisiert sind das psychotrope Tetrahydrocannabinol (THC) und das überwiegend antiinflammatorisch wirksame Cannabidiol (CBD). Die Ansatzpunkte der Cannabis-Präparate am Endocannabinoid-System können unterschiedlich sein, beispielsweise von Monopräparaten mit Tetrahydrocannabinol versus Kombinationspräparate mit Cannabidiol (das nicht an Cannabinoid-Rezeptoren bindet). Es ist methodisch nicht korrekt, von der Wirksamkeit einer Gruppe von Cannabis-Präparaten (z. B. synthetisches THC-Analogon) auf eine andere (z. B. Cannabis-Blüten) zu schließen.
Chronische Schmerzsyndrome: Unterschiede in Symptomatik und Pathophysiologie
Chronische Schmerzsyndrome (nozizeptiv, neuropathisch, noziplastisch und Mischformen) können sich sowohl in ihren pathophysiologischen Mechanismen als auch in ihrer Symptomatik (z. B. Schmerzcharakteristika) erheblich unterscheiden. So lassen sich bei neuropathischen Schmerzen durch quantitative sensorische Testung unterschiedliche sensorische Profile unterscheiden. Eine gepoolte Analyse aller Schmerzsyndrome ohne Subgruppenanalyse nach Schmerzsyndromen/-mechanismen gibt dem Kliniker daher wenig Orientierung, mit welchem Präparat er einen Patienten mit einem klinisch definierten Schmerzsyndrom (z. B. Fibromyalgie), mit einem definierten Schmerzphänotyp (z. B. nozizeptiver Schmerzcharakter) und einem definierten sensorischen Phänotyp (z. B. bei neuropathischen Schmerzen) behandeln soll.
Von einer gepoolten Analyse von Studien mit neuropathischen Schmerzen und einer Studie mit Tumorschmerzen auf die Wirksamkeit von Cannabis-Präparaten auf alle chronischen Schmerzen zu schließen, ist methodisch nicht korrekt. Andererseits wird durch gepoolte Analysen die Wirksamkeit in Subgruppen womöglich unterschätzt.
Aktuelle Übersichtsarbeiten und Metaanalysen
Die Ergebnisse aktueller systematischer Übersichtsarbeiten mit Metaanalysen zur Wirksamkeit von Cannabis-Arzneimitteln bei chronischen Schmerzen sind divergent. Sie reichen von einer mäßigen Effektstärke einer durchschnittlichen Schmerzreduktion bis zu einer fehlenden statistischen Signifikanz des Odds-Ratios für eine Schmerzreduktion um mindestens 30 %.
Ein systematischer Review mit allen Cannabis-Präparaten bei neuropathischen Schmerzen mit einer Studiendauer von mindestens zwei Wochen und unter Einschluss „grauer Literatur“ fand für eine NNTB von 14. In der Subgruppenanalyse war Medizinalhanf Placebo in der durchschnittlichen Schmerzreduktion statistisch signifikant, jedoch nicht klinisch relevant überlegen. THC/CBD-Spray war Placebo in der durchschnittlichen Schmerzreduktion und einer mindestens 30%igen Schmerzreduktion statistisch signifikant überlegen. Die standardisierte Mittelwertdifferenz für die durchschnittliche Schmerzreduktion war klinisch relevant, nicht jedoch die NNTB für mindestens 30 % Schmerzreduktion. Bei der gepoolten Analyse aller Cannabis-Präparate war die NNTH (Number needed to treat for additional harm) von 19 für einen Abbruch wegen Nebenwirkungen klinisch nicht relevant. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede zu Placebo in der Rate der schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die Autoren folgerten, dass Cannabis-Präparate allenfalls als Drittlinientherapie bei sorgfältig ausgewählten Patienten eingesetzt werden sollen.
Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen und viszeralen Schmerzen
Die Evidenz ist aktuell nicht ausreichend, Cannabis-Präparate zur Behandlung von Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen zu empfehlen.
Aufgrund der Studienlage können keine Schlussfolgerungen bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit von Cannabis-basierten medizinischen Produkten beim Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa gezogen werden.
In einer Studie mit Patienten mit Schmerzen bei chronischer Pankreatitis war orales THC Placebo in der Schmerzreduktion nicht überlegen.
Tumorbedingte Schmerzen
Die Qualität der Evidenz für die Wirksamkeit von Nabiximols und THC bei tumorbedingten Schmerzen ist sehr gering. Nabiximols und THC unterschieden sich von Placebo weder in der Reduktion von Schmerzen, Schlafstörungen und Opioid-Dosierungen noch in der Häufigkeit von kombinierten Ansprechraten sowie schwerer bzw. psychiatrischer Nebenwirkungen. Die Zahl der Patienten, die eine starke oder sehr starke globale Besserung berichteten, war mit Nabiximols und THC höher als mit Placebo.
Hinweise der Deutschen Schmerzgesellschaft e.V.
Die Deutsche Schmerzgesellschaft e.V. weist darauf hin, dass lediglich bei einem Bruchteil der Erkrankungen mit speziellen chronischen Schmerzen erwiesen ist, dass cannabisbasierte Arzneimittel helfen.
Cannabinoide können meist keine Schmerzfreiheit herstellen, die Schmerzen werden aber unter Umständen vermindert wahrgenommen und schmerzbedingte Schlafstörungen können sich verbessern. Für eine deutliche Schmerzreduktion um mind. 50% liegt kein Beweis vor.
Als mögliche Einsatzgebiete für cannabisbasierte Medikamente gelten derzeit insbesondere chronische Nervenschmerzen (neuropathische Schmerzen), Spastik (langandauernde Muskelverkrampfung) bei Multipler Sklerose sowie Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen bei Krebserkrankungen unter Chemotherapie.
Akutschmerzen und Gewebeschmerzen wie z.B. muskuläre Schmerzen scheinen weniger auf Cannabinoide anzusprechen. Bei Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, rheumatoider Arthritis, chronischer Bauchspeicheldrüsenentzündung, Morbus Crohn, Schiefhals und Reizdarmsyndrom konnten keine eindeutigen Verbesserungen erzielt werden.
Mögliche Nebenwirkungen
Unter einer Therapie mit Cannabinoiden kann es zu Nebenwirkungen im Gehirn kommen, die sich z. B. in Form von Übelkeit, Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Mundtrockenheit, Störungen der Aufmerksamkeit, der Wahrnehmung und des Denkens sowie Stimmungsschwankungen zeigen können. Weitere Nebenwirkungen sind Suchtentwicklung, Beeinflussung von Gedächtnisfunktionen, Verwirrtheit, Gewichtszunahme, Bewegungsbeeinträchtigungen, Nebenwirkungen auf das Herz- und Kreislaufsystem und Lustlosigkeit. Die bisherigen Untersuchungen beziehen sich auf kurze Behandlungszeiträume von wenigen Wochen bis Monaten, die besonderen Risiken einer Langzeitbehandlung sind weitestgehend unklar. Bei gleichzeitig zur Schmerzerkrankung bestehenden bestimmten psychiatrischen Erkrankungen wie Suchterkrankungen oder Psychosen ist von einer Behandlung mit Cannabinoiden abzusehen, da die Risiken und Nebenwirkungen hier besonders erhöht sind.
Unter medizinischer Anwendung ist das Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen vorrübergehend eingeschränkt. Diese Einschränkungen treten besonders bei Ersteinnahme, Entzug und je nach Dosishöhe auf. Die kontinuierliche Verfügbarkeit der Arznei ist z.B. bei Auslandsreisen zu gewährleisten, sonst kann es zu Entzugssymptomen kommen.
Verschreibung von Cannabinoiden
Die Cannabinoide können vom Arzt nur in speziellen Einzelfällen verschrieben werden. Der Antrag auf Kostenübernahme durch die Krankenkasse bedarf einer besonderen Begründung durch den behandelnden Arzt. In der Schmerztherapie kann es derzeit nur bei Patienten mit nicht anders behandelbaren schwersten chronischen Nervenschmerzen eingesetzt werden. Sie sollten nicht als einzige Maßnahme gesehen werden, sondern nur in Kombination mit physiotherapeutischen und psychotherapeutischen Verfahren. Eine langfristige Therapie ist nur bei einer anhaltenden positiven Wirkung sinnvoll. Allerdings gibt es noch keine ausreichenden Erfahrungen zu Erfolg und Sicherheit in der Langzeitbehandlung.
Diskrepanz zwischen öffentlicher Wahrnehmung und wissenschaftlicher Realität
Für die Wirksamkeit von Cannabinoid-Präparationen herrscht nach wie vor eine deutliche Diskrepanz zwischen öffentlicher Wahrnehmung und wissenschaftlicher Realität. Eine Metaanalyse zeigte, dass für therapeutisches Cannabis nur bei wenigen Indikationen Evidenz für eine Wirksamkeit vorliegt.
Bestimmte pharmazeutische Cannabinoid-Präparate können eine geringe bis moderate Schmerzlinderung bewirken, die allerdings mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehen. Nabilon erwies sich in der Metaanalyse als das wirksamste der untersuchten Präparate und reduzierte neuropathische Schmerzen in Studien um durchschnittlich 1,59 Punkte auf einer Schmerzskala von 0 bis 10. Im direkten Vergleich zeigte das strukturell ähnliche synthetische THC-Präparat Dronabinol überraschenderweise keine oder nur marginale Effekte.
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