Duloxetin ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt wird, darunter Depressionen, Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie und generalisierte Angststörung. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Wirkungsweise, Anwendungsgebiete, Pharmakokinetik, Nebenwirkungen und Wechselwirkungen von Duloxetin.
Einführung in Duloxetin
Duloxetin ist ein selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI). Es wirkt, indem es die Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter im Gehirn hemmt und somit deren Konzentration im synaptischen Spalt erhöht. Duloxetin hat eine gute Wirksamkeit auf die psychischen und körperlichen Symptome der Depression, insbesondere auf Schmerzen im Rahmen der depressiven Erkrankung.
Anwendungsgebiete von Duloxetin
Duloxetin ist zugelassen für die Behandlung von:
- Depressiven Erkrankungen (Major Depression)
- Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie
- Generalisierter Angststörung
- Belastungsinkontinenz bei Frauen
Wirkmechanismus von Duloxetin
Duloxetin hemmt selektiv die Wiederaufnahme von Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) und erhöht so die Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt. Die Substanz wurde in Deutschland zunächst zur Behandlung der Belastungsharninkontinenz bei Frauen im August 2004 zugelassen, Anfang 2005 dann als Antidepressivum. Seit 2006 hat sie auch die Zulassung für die Behandlung der schmerzhaften diabetischen Neuropathie. Antidepressive Wirksamkeit wurde für eine Duloxetin-Tagesdosis von 60 bis 120 mg nachgewiesen. In Studien fand man eine signifikant verbesserte depressive Symptomatik bereits nach zwei Wochen im Vergleich mit Plazebo. Die Untersuchung rückfallpräventiver Effekte zeigte auch bei einer Langzeitbehandlung eine gute Wirksamkeit.
Pharmakokinetik von Duloxetin
Die Pharmakokinetik von Duloxetin unterliegt großen interindividuellen Unterschieden. Einen Einfluss hierauf können unter anderem Geschlecht, Alter, Raucherstatus und CYP2D6 Metabolisierungsstatus haben.
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Resorption
Duloxetin wird nach oraler Anwendung gut resorbiert und erreicht nach etwa 6 Stunden seine maximale Konzentration. Die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 32 und 80 Prozent (im Mittel 50 Prozent). Die Biotransformation erfolgt in der Leber durch die Enzyme CYP1A2 und CYP2D6. Die beiden Hauptmetaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel etwa 12 Stunden), nach drei Tagen ist das Steady State erreicht. Etwa 70% der Duloxetin-Metaboliten werden über den Urin, etwa 20% mit den Fäzes ausgeschieden.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Duloxetin beträgt etwa 96 Prozent. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an alpha-1 saures Glykoprotein. Eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung beeinträchtigt die Proteinbindung nicht.
Biotransformation
Duloxetin unterliegt einer starken Metabolisierung. Die Metabolite werden hauptsächlich renal eliminiert. CYP2D6 und CYP1A2 katalysieren die Entstehung von zwei Hauptmetaboliten, die nach in vitro Studien zu urteilen, als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind: das Glucuronsäure-Konjugat des 4-Hydroxyduloxetins und das Sulfat-Konjugat des 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetins.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt im Mittel 12 Stunden. Nach einer intravenösen Applikation beträgt die Plasma-Clearance im Mittel 36 l/h und nach oraler Aufnahme im Mittel 101 l/h.
Dosierung von Duloxetin
Je nach Indikation bestehen unterschiedliche Dosierungsempfehlungen:
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- Depressive Erkrankungen: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Bis zum therapeutischen Ansprechen können zwei bis vier Wochen vergehen.
- Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich. Nach 2 Monaten sollte die Wirksamkeit beurteilt werden, da nach dieser Zeit eine weitere Wirksamkeitsverbesserung bei Patienten mit unzureichendem initialen Ansprechen unwahrscheinlich ist.
- Generalisierter Angststörung: Die empfohlene Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 60 mg einmal täglich erhöht werden.
Nebenwirkungen von Duloxetin
Die Verträglichkeit von Duloxetin ist mit den neueren selektiv wirksamen Substanzen vergleichbar. Im Gegensatz zu vielen älteren TZA wirkt Duloxetin nicht sedierend. Es konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen gefunden werden. Auch in höherem Alter (≥ 65) ist die Verträglichkeit vergleichbar zu jüngeren Patienten (18-64 Jahre).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die meist nur zu Behandlungsbeginn berichtet wurden, waren:
- Übelkeit
- Kopfschmerzen
- Mundtrockenheit
- Schläfrigkeit
- Schwindel
Duloxetin sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst Absetzsymptome auftreten können wie z.B.: Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien), Schlafstörungen, Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel.
Kardiovaskuläre Effekte
Duloxetin besitzt ein günstiges kardiales Verträglichkeitsprofil. Im Vergleich zu Venlafaxin und TZA scheint Duloxetin ein geringeres Potenzial zu haben, Arrhythmien zu induzieren. Eine Analyse von acht Plazebo-kontrollierten klinischen Studien zeigte im Vergleich zu Plazebo eine signifikante - klinisch nicht relevante - mittlere Erhöhung der Pulsrate (1,6/min), des systolischen (1,0 mmHg) und des diastolischen (1,1 mmHg) Blutdrucks.
Leberfunktion
Ein Anstieg von Leberenzymwerten ist eine bekannte Nebenwirkung von Duloxetin. Deshalb sollte Duloxetin bei Patienten, die eine Leberschädigung haben oder die andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer Leberschädigung führen können, mit Vorsicht angewendet werden.
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Gewicht
Mit Duloxetin kommt es nur bei weniger als 1% der Patienten zu einer Gewichtszunahme, häufiger wird eine Gewichtsabnahme beobachtet.
Sexuelle Funktionsstörungen
Insgesamt scheinen sexuelle Funktionsstörungen mit Duloxetin weniger häufig aufzutreten als mit SSRI und TZA.
Suizidalität
Suizidgedanken und -handlungen gehören zu den Zusatzsymptomen einer depressiven Störung. Dieses Risiko bleibt auch bei der Therapie mit einem selektiven Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer bestehen.
Wechselwirkungen von Duloxetin
Bei der Einnahme von Duloxetin sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu beachten:
- Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Risiko eines Serotonin-Syndroms
- CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin): höhere Konzentrationen von Duloxetin möglich.
- ZNS wirksame Arzneimittel (z.B. Alkohol und Sedativa wie Benzodiazepine, Opiode, Antipsychotika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika): Vorsicht geboten
- Serotonerge Arzneimittel (z.B. SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva wie Clomipramin oder Amitriptylin, MAO-Hemmer wie Moclobemid oder Linezolid, Johanniskraut, Triptane, Tramadol, Pethidin, Tryptophan): Gefahr eines Serotonin-Syndroms
- Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Es kann deshalb zu Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung mit über CYP2D6 metabolisierten Wirkstoffen kommen (z.B. Risperidon, trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin, Flecainid, Propafenon und Metoprolol)
- Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: erhöhte Blutungsgefahr
- CYP1A2-Induktoren (z.B. Rauchen): Raucher haben im Vergleich zu Nichtrauchern eine um fast 50 Prozent reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin.
CYP-Substrateigenschaften von Duloxetin - Interaktionen
Nach In-vitro-Befunden wird Duloxetin durch die Enzyme CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert. Kombinationen mit CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin sind aufgrund des zu erwartenden Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Duloxetin kontraindiziert. Umgekehrt senkt Rauchen die Plasmakonzentrationen von Duloxetin, da aromatische Kohlenwasserstoffe im Zigarettenrauch CYP1A2 induzieren.
CYP-Hemmeigenschaften von Duloxetin - Interaktionen
Duloxetin ist bevorzugtes Substrat von CYP1A2, während CYP2D6 in nur geringem Umfang beteiligt ist. Bezüglich des Hemmpotenzials von Duloxetin verhält es sich umgekehrt. Bei Einsatz therapeutischer Dosen wird CYP1A2 durch Duloxetin nicht gehemmt, wohl aber CYP2D6.
Kontraindikationen von Duloxetin
Folgende Kontraindikationen liegen für eine Behandlung mit Duloxetin vor:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
- Gleichzeitige Behandlung mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern)
- Lebererkrankungen mit Leberfunktionseinschränkung
- Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (d.h. starken CYP1A2-Inhibitoren): Plasmaspiegel von Duloxetin wird erhöht
- Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
- Unkontrollierte Hypertonie
- Schwangerschaft
Anwendungshinweise für Duloxetin
Bei der Anwendung von Duloxetin sind folgende Warnhinweise zu beachten:
- Vorsicht bei Manie und Krampfanfällen
- Augeninnendruck und Glaukom-Risiko
- Blutdruck und Herzfrequenz
- Nierenfunktionsstörung
- Risiko eines Serotonin-Syndroms oder Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS)
- Wechselwirkungen mit Johanniskraut
- Suizidrisiko und psychiatrische Überwachung
- Blutungsrisiko
- Hyponatriämie (niedriger Natriumspiegel)
- Absetzen der Behandlung
- Anwendung bei älteren Patienten
- Akathisie (Bewegungsunruhe)
- Gleichzeitige Anwendung mit anderen Duloxetin-haltigen Medikamenten
- Leberschäden
- Sexuelle Funktionsstörungen
Alternativen zu Duloxetin
Weitere SNRI sind neben Duloxetin:
- Desvenlafaxin
- Milnacipran
- Venlafaxin (aktiver Metabolit O-Desmethylvenlafaxin)
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