Die Entwicklung des peripheren Nervensystems (PNS) ist ein komplexer und faszinierender Prozess, der während der Embryonalentwicklung stattfindet. Dieser Prozess, der parallel zur Entwicklung des zentralen Nervensystems (ZNS) abläuft, ist entscheidend für die korrekte Funktion des Körpers und die Interaktion mit der Umwelt. Das ZNS, bestehend aus Gehirn und Rückenmark, entwickelt sich in einem Stadium, in dem eine Frau von ihrer Schwangerschaft meist noch nichts ahnt. Bereits in der 5. Schwangerschaftswoche beginnen sich die ersten Nervenzellen zu teilen und sich in Neuronen und Gliazellen - die Zelltypen, aus denen das Nervensystem besteht - zu differenzieren.
Frühe Phasen der Embryonalentwicklung
Bevor wir uns dem PNS zuwenden, ist es wichtig, die frühen Phasen der Embryonalentwicklung zu verstehen. Die Entwicklung des Organismus beginnt mit zahlreichen Zellteilungen. Aus der befruchteten Eizelle entsteht die Morula, dann die Blastula. In ihr finden sich die Zellen zusammen, aus denen der Embryo entsteht.
Befruchtung und Furchungsteilungen
Die Befruchtung, auch Fertilisation genannt, ist der Ausgangspunkt. Dabei verschmilzt eine weibliche Eizelle mit einem männlichen Spermium. Die Befruchtung der Eizelle mit mehreren Spermien wird durch einen Block der Eizellenmembran verhindert. Die Eizelle vollendet nach Eindringen des Spermiums die Meiose II. Die haploiden Ein-Chromatid-Chromosomensätze von Eizelle und Spermium werden zu einem ebenfalls haploiden Zwei-Chromatid-Chromosomensatz, die sich zu einem diploiden Zwei-Chromatid-Chromosomensatz kombinieren. Damit ist die Befruchtung abgeschlossen und die Eizelle wird als Zygote bezeichnet.
Nach der Befruchtung wandert die Zygote den Eileiter entlang in Richtung Gebärmutter. Dabei kommt es bereits zu Zellteilungen. Sie wirken wie Einfurchungen in die befruchtete Eizelle, weshalb man sie auch Furchungsteilungen nennt. Die dabei entstehenden Zellen nennt man Blastomere. Ein wichtiges Stadium ist das 16-Zell-Stadium, in dem Blastomere die Morula bilden.
Blastulation und Implantation
Spätestens ab dem Morula-Stadium an Tag drei verlieren die Blastomere diese Totipotenz und differenzieren zu unterschiedlichen Zellmassen. Dabei entsteht die Blastozyste. In der Blastozyste kann man nun zwischen Trophoblast und Embryoblast unterscheiden. Sie übernehmen später unterschiedliche Aufgaben.
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Etwa am vierten Tag erreicht der Zellverband die Gebärmutter (= Uterus), wo die Einnistung stattfinden kann. Zuvor war er von der sogenannten Zona pellucida umgeben, einer Hülle um die Eizelle. Seine Größe konnte sich deshalb nicht wesentlich verändern. Schließlich verlässt die Blastozyste die Zona pellucida. Der Trophoblast, der zu Beginn die "äußere Zellschicht" bildet, kann jetzt in die Gebärmutterschleimhaut (= Endometrium) einwandern. Danach kann die ganze Blastozyste folgen. Man spricht von Implantation oder auch Einnistung.
Plazenta
Die Plazenta ist ein Gewebe, das sich aus Gebärmutterschleimhaut entwickelt und den Blutkreislauf von Mutter und Embryo miteinander verbindet. Es entsteht durch den gerade beschriebenen Vorgang der Implantation, bei dem der Embryo in mütterliches Gewebe eindringt. Bevor Kapillaren eröffnet werden können, ernährt sich der Embryo noch aus den Lipid- und Glykogenvorräten der Gebärmutterschleimhautzellen. Danach bildet sich ein uteroplazentarer Kreislauf.
Neben der Erfüllung ihrer Versorgungsfunktion sezerniert die Plazenta Hormone, wie z. B., HCG. Es verhindert, dass Uterusschleimhaut und Embryo im Menstruationszyklus abgestoßen werden. Dieses Hormon dient auch bei Schwangerschaftstests als Indikator.
Frühentwicklung und Keimscheibe
Die Blastozyste nistet sich in der Gebärmutterschleimhaut ein. Nun bildet sich die zweiblättrige Keimscheibe. Während der Trophoblast die Blastozyste verankert, bildet der Embryoblast die zweiblättrige Keimscheibe aus. Sie besteht aus Epiblast und Hypoblast. Durch diese Differenzierung wird zum ersten Mal das spätere vorne (Bauchseite) und hinten (Rückenseite) des Kindes festgelegt: Der Epiblast befindet sich hinten, der Hypoblast vorn. Mit der Ausbildung der zweiblättrigen Keimscheibe beginnt nun offiziell die Embryonalentwicklung.
Außerdem bilden sich folgende wichtige Strukturen:
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- Bildung der Amnionhöhle: Die Amnionhöhle entsteht aus Zellen des Epiblasten.
- Bildung des Dottersacks: Der Dottersack geht aus dem Hypoblast hervor.
- Bildung der Chorionhöhle: Aus dem Hypoblasten wandert nun ein weiterer Gewebetyp aus: Das extraembryonale Mesoderm. Es füllt den neu entstandenen Spalt.
Die Frühentwicklung ist abgeschlossen, die Entwicklung des Embryos befindet sich nun am Ende der zweiten Schwangerschaftswoche. Weiter geht es mit Gastrulation, Neurulation und Abfaltung.
Gastrulation und die Bildung der Keimblätter
In der dritten Schwangerschaftswoche kommt es zur Gastrulation. Gastrulation beschreibt die Bildung einer dreiblättrigen Keimscheibe aus einer zweiblättrigen Keimscheibe in der Embryonalentwicklung. Die dabei neu entstehenden Keimblätter nennt man: Ektoderm, Mesoderm und Endoderm.
Mit der zweiblättrigen Keimscheibe wurden bereits Vorder- und Rückseite des Embryos festgelegt. Nun werden Ober- (Kopfseite) und Unterseite definiert. Dazu bildet sich mittig, durch den Hypoblasten induziert, ein sogenannter Primitivstreifen aus. Am oberen Ende dieses Primitivstreifens, am späteren Kopfende des Kindes, befindet sich eine rundliche Verdickung. Man nennt sie Primitivknoten.
Nun ist alles für die Gastrulation bereit. Zellen aus dem Epiblast wandern aus dem Primitivstreifen nach unten aus. Aus dem Primitivsteifen wird eine tiefere Primitivrinne. Zwischen Epiblast und Hypoblast entsteht so das Mesoderm. Je nachdem, wo die Teile des Mesoderms lokalisiert sind, unterscheidet man zwischen Seitenplattenmesoderm, intermediärem Mesoderm und paraxialem Mesoderm. Nach Bildung des Mesoderms verlassen noch weitere Zellen den Epiblast. Von Primitivrinne und vertieftem Primitivknoten, der Primitivgrube, wandern sie in den Hypoblasten. Schließlich verdrängen sie die Zellen des Hypoblasten und werden zum Endoderm. Der verbleibende Epiblast bildet das Ektoderm aus.
Auch linke und rechte Körperhälfte werden festgelegt. Dafür sorgen Signalmoleküle, die durch das Schlagen von Zilien, also "Flimmerhärchen" asymmetrisch im Embryo verteilt werden. Funktioniert dieser Zilienschlag nicht ordnungsgemäß, wie es z.B. bei einer Erkrankung namens primärer Ziliendyskinesie der Fall ist, liegen Organe auf der "falschen" Seite. Das nennt man Situs inversus.
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Neurulation: Die Entstehung des Nervensystems
Die Neurulation ist die Grundlage für die Entstehung des Nervensystems. Dazu bilden sich in der Embryonalentwicklung ein Neuralrohr und Neuralleisten. Auch die Neurulation muss vorbereitet werden. Die Grundlagen werden zusammen mit der Gastrulation gelegt. Dabei bildet sich die Chorda dorsalis, auch Notochord genannt. Die Chorda dorsalis ist eine strangförmige Struktur aus einem Teil des Mesoderms. Von der Lage her kannst du sie dir wie eine Art "Urwirbelsäule" vorstellen. Sie ist unbedingt nötig, damit die Neurulation stattfinden kann.
Sie gibt Signalstoffe ab, sodass das Ektoderm über ihr in Neuroektoderm umwandelt. Zudem beginnt eine leichte Verformung: Parallel über der Chorda dorsalis bildet sich eine Neuralrinne, neben ihr ragen beidseits die Neuralwülste nach oben. Anschließend wachsen die zwei Neuralwülste aufeinander zu, bis sie sich schließlich treffen und ein Neuralrohr entsteht. Noch sind beide Enden dieses Rohres offen. Sie schließen sich ca. am 24. und 26. Tag.
Die vordere und hintere Öffnung des Neuralrohrs nennt man Neuroporus anterior und Neuroporus posterior. Bei manchen Embryonen kommt es zu einem sogenannten Neuralrohrdefekt, das heißt einer der beiden Enden wird nicht richtig geschlossen. Bei Verschlussfehler des Neuroporus anterior kommt es zur Anenzephalie (fehlendes Gehirn und Teile des Schädels). Ein Embryo mit diesem Defekt wird nicht lebensfähig zur Welt kommen. Ist der Neuroporus posterior betroffen, führt das zur Spina bifida, auch "offener Rücken" genannt. Betroffene sind lebensfähig, aber oft körperlich beeinträchtigt. Um Neuralrohrfehlbildungen zu vermeiden wird Folsäure verabreicht.
Während des Neuralrohrschlusses wandern einige Zellen aus dem Zellverband aus und bilden die sogenannte Neuralleiste. Sie liegt, in zwei Teile gespalten, beidseits neben dem Neuralrohr. Aus dem Neuralrohr entsteht später das zentrale Nervensystem, aus der Neuralleiste das periphere Nervensystem.
Die Rolle der Neuralleiste bei der PNS-Entwicklung
Die Neuralleiste ist eine vorübergehende Struktur, die sich aus den seitlichen Anteilen der Neuralplatte ableitet. Ihre Zellen legen eine große Wanderung zurück um bestimmte Areale des Organismus zu erreichen und sich dort in sehr unterschiedliche Zelltypen zu differenzieren. Während der embryonalen Entwicklung des Zentralnervensystems (ZNS) wandern neuroektodermale Zellen in aufeinanderfolgenden Wellen von den Neuralleisten aus, um spezialisierte Strukturen des peripheren Nervensystems zu bilden, einschließlich sympathischer und parasympathischer Ganglien, chromaffiner Zellen und Schwann-Zellen.
Neuralleistenzellen entstehen aus den Rändern der Neuralplatten, die sich zum Neuralrohr falten. Aus dem Neuralrohr entsteht das ZNS, während Neuralleistenzellen um den sich entwickelnden Embryo wandern und sich vermehren, um Pigmentzellen, autonome und sensorische Nervenzellen, Schwann-Zellen und endokrine Zellen (chromaffine Zellen in der Medulla) hervorzubringen.
Differenzierung der Keimblätter und Organogenese
Die Keimblätter dienen der Entwicklung der Organe des Embryos. Das Mesoderm differenziert sich von medial nach lateral weiter in verschiedene Zonen. Das axiale Mesoderm, das am medialsten liegt, beinhaltet die Chorda dorsalis, die als Leitstruktur für die Neurulation dient. Neben dem axialen liegt das paraxiale Mesoderm, das sich in die einzelnen Somiten entwickelt. Bei diesen handelt es sich um einzelne Segmente, von denen sich circa 42 bis 44 initial ausbilden und einige auch nochmal zurückbilden. Die übrigen Somiten verschmelzen zu einem Sklerotom und Dermomyotom.
Die Zellen des Sklerotoms wandern in Richtung der Chorda dorsalis aus und sind letztendlich für die Bildung der Wirbel verantwortlich. Währenddessen ziehen die Zellen des Dermatomzellen des Dermomyotoms in die Richtung des Ektoderms und werden zum Bindegewebe der Haut. Das Myotom des Dermomyotoms hat ein dorsal gelegenes Epimer, deren Zellen an der Stelle bleiben, wo sie sind und die auchtochtone Rückenmuskulatur bilden.
Das intermediäre Mesoderm liegt direkt neben dem paraxialen Mesoderm und bildet ebenfalls Segmente, die in diesem Fall Nephrotome heißen. Es entwickelt sich der nephrogene Strang und die Genitalleiste. Neben dem intermediären Mesoderm liegt das Seitenplattenmesoderm, das sich in ein parietalen Teil (Somatopleura) und einen viszeralen Anteil (Splanchnopleura) teilt. Aus dem parietalen Mesoderm entwickelt sich Bindegewebe der Rumpfwand und das Brustbein. Das viszerale Mesoderm entwickelt sich unter anderem zum Bindegewebe und glatter Muskulatur des Magen-Darm-Traktes. Außerdem sind beide Teile an der Bildung von serösen Körperwänden beteiligt, zum Beispiel der viszeralen und parietalen Pleura/Perikard. Die Entwicklung der Pleura- und Perikardhöhle geschieht durch das Zusammenlegen der beiden Seitenplattenmesoderme beider Seiten.
Während der ersten Wochen der Embryonalentwicklung entstehen verschiedene Strukturen, die Teil des Ektoderms sind. Im Zuge der Neurulation entstehen Neuralrohr und Neuralleiste sowie das Oberflächenektoderm.
Entwicklung des Gehirns
Die Gehirnentwicklung beginnt um den 18. Tag mit der Abschnürung des Neuralrohrs. Später entstehen erst die Hirnbläschen, um die sechste Woche dann die Anlagen zu den großen Hirnstrukturen. Die Bildung der typischen Furchen des Großhirns setzt um die 24. Woche ein und dauert etwa bis zum ersten Geburtstag fort. Wachstumsfaktoren und Nachbarzellen leiten die Neuronen an ihren Platz im Gehirn. Neuronen und Synapsen werden zuerst in viel zu großer Zahl gebildet, nur die stabilsten bleiben bestehen. So stellt sich das Gehirn auf seine Umwelt ein. Das Gehirn ist mit der Geburt keineswegs fertig, vielmehr beginnt nach der Geburt ein enormes Wachstum.
Radiale Gliazellen bilden den Ursprung vieler Neuronen. Bei der Entwicklung des Gehirns spielt eine besondere Art von Gliazellen eine wichtige Rolle, die radialen Gliazellen. Radiale Gliazellen entstehen zu Beginn der Neurogenese aus den Epithelzellen des Neuralrohrs. Als „Progenitorzellen“ stehen sie zwischen den Stammzellen und den ausdifferenzierten Zellen: Sie können einige, aber nicht alle Zellarten hervorbringen, wie Studien zeigen. Ein Teil der radialen Gliazellen erzeugt andere Arten von Gliazellen, darunter die Oligodendrozyten, die Isolierhüllen der Axone, und die Astrozyten, die erst als Wegweiser und später unter anderem als Ernährer der Neurone wirken. Ein anderer Teil aber generiert bei der Teilung die Neuronen selbst. Im späten Entwicklungsstadium des Embryos und nach der Geburt haben sich die meisten radialen Gliazellen zu anderen Zellformen ausdifferenziert.
Zelluläre Prozesse während der Entwicklung des Nervensystems
Während der Entwicklung des ZNS können 4 zelluläre Grundprozesse beschrieben werden. Die Wanderung der Neuroblasten vom Ort der letzten Zellteilung (ihrem Geburtsort) zu ihrem Funktionsort. Zellreifung (Neuronale Differenzierung, Synaptogenese und Bildung von Schaltkreisen): Während der Synaptogenese werden zunächst provisorische Kontakte geknüpft. Erst wenn dauerhafte Verbindungen mit definierten Partnern zustande kommen, werden diese stabilisiert.
Die morphologische, physiologische und neurochemische Differenzierung von Neuronen ist ausschlaggebend für ihr zielgerichtetes Funktionieren. Jede Zelle, die ihre persönliche Identität nicht erreicht, stört den Leistungsumfang des neuronalen Netzwerkes und wird eliminiert. Der während der Differenzierung des NS stattfindende massive (physiologische) Zelluntergang (Selbstmord) wird als Apoptose bezeichnet. Während der Entwicklungsphase dient die Apoptose hauptsächlich der Kompensierung von Fehlentwicklungen ("Irrläufern" der Ontogenese) und der Anpassung der Neuronenzahl an die Größe der innervierten Territorien; aber auch fokale Läsionen während der Entwicklung scheinen durch Signale, die durch Apoptose ausgelöst werden, repariert zu werden. Die Beeinträchtigung dieses Prozesses, der für die normale Entwicklung notwendig ist, führt zu vielfältigen und gut charakterisierten Defekten.
Die Vermehrung von Gliazellen (Gliogenese) dauert zum Teil das gesamte Leben an. Für die Zellverschiebungen während der Entwicklung sind Zell-Zell-Interaktionen nötig. Zellpaarung (Adhäsion) und Trennung (Dishäsion) werden dabei durch sog. Adhäsionsmoleküle vermittelt.
Klinische Relevanz: Neuralrohrdefekte
Bei Neuralrohrdefekten, bei denen sich das Neuralrohr nicht vollständig verschließt, können Spaltbildungen an solchen Stellen auftreten, die als Spina bifida bezeichnet werden. Durch eine Form der Spina bifida sind nur die Wirbelbögen von der Spaltbildung betroffen, was Spina bifida occulta genannt wird. Eine andere Form der Fehlbildung heißt Spina bifida aperta, bei der zusätzlich die Rückenmarkshäute und teilweise sogar das Rückenmark mitbetroffen sind. Bei letzterer Form ist die Symptomatik stärker und dabei kann sogar eine Querschnittslähmung auftreten.
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