Die Neurotransmission ist ein komplexer Prozess, der die Kommunikation zwischen Neuronen und ihren Zielzellen ermöglicht. Diese Kommunikation beruht auf einer elektrochemischen Signalwandlung an spezialisierten Kontaktstellen, den Synapsen. Neurotransmitter, die als chemische Botenstoffe fungieren, spielen eine entscheidende Rolle bei dieser Signalübertragung. Sie werden aus Aminosäuren synthetisiert und aktivieren spezifische Membranrezeptoren in der Zielzelle, was zu elektrischen oder biochemischen Antworten führt. Biogene Amine, darunter Dopamin, Noradrenalin und Serotonin, sind eine wichtige Gruppe von Neurotransmittern, die an der Steuerung verschiedener physiologischer Funktionen beteiligt sind.
Einführung in die Neurotransmittersynthese
Die Synthese von Neurotransmittern ist ein komplexer Prozess, der durch Enzyme katalysiert wird und von verschiedenen Faktoren beeinflusst wird. Für die Enzyme, die die Aminosäuren zu Neurotransmittern aufbauen, werden die Vitamine C, B6, B12 und Folat sowie Magnesium und Calcium eingesetzt. Vor allem Vitamin B6 ist an zahlreichen Enzymschritten der Neurotransmittersynthese beteiligt. Nicht selten kann allein die Gabe von Vitamin B6 und/oder Folat schon große Wirkung erzielen. Neurotransmitter sind Botenstoffe, die eine Nachricht vermitteln, entweder zwischen 2 Nerven oder zwischen einem Nerv und einem Endorgan, z.B. dem Herz. Kurzum, Neurotransmitter dienen der Kommunikation, vor allen Dingen im Gehirn, dem Hauptort der Informationsverarbeitung für Außeneinflüsse der Umwelt. Darüber hinaus sind sie z.T. Meistens sind es mehrere Stoffwechselschritte für die Bildung von aktivierenden Neurotransmitter aus jeweils einer Aminosäure notwendig. So nehmen wir z.B. die Aminosäure L-Phenylalanin mit der Nahrung auf und aus ihr entsteht durch verschiedene Umbauprozesse z.B. der Neurotransmitter Dopamin. An diesen Prozessen sind verschiedene Faktoren beteiligt. Enzyme sorgen dafür, dass Neurotransmitter meist über mehrere Stoffwechselschritte gebildet werden. Diese Enzyme sind großmolekulare Eiweiße, die die Bildung als Katalysatoren erheblich beschleunigen, ohne dass sie sich selber dabei strukturell oder funktionell verändern. Enzyme benötigen in der Regel einen oder mehrere Ko-Faktoren, um richtig zu funktionieren. Diese Ko-Faktoren sind zwar für das einzelne Enzym spezifisch, können aber bei verschiedenen Enzymen ganz unterschiedlich sein. Sie kommen häufig aus der Gruppe der sog. Mikronährstoffe; die bekanntesten sind Vitamine und Mineralien, so z.B. Für jedes Enzym gibt es einen oder mehrere optimale Ko-Faktoren. Oder anders gesagt, für jedes Schloss gibt es den passenden Schlüssel. Nun gibt es auch nicht-optimale Ko-Faktoren, die eine Stoffwechselschritt verlangsamen oder sogar blockieren können. Optimale und nicht-optimale Ko-Faktoren konkurrieren um die Bindungsstelle am Enzym. So kann es z.B. In einer Zelle kommt derselbe Enzymtyp mehrmals vor, da ein einzelnes Enzym die notwendige Syntheseleistung alleine nicht erbringen könnte. So konkurrieren optimale und nicht-optimale Ko-Faktoren um die Bindungsstelle an mehreren Enzymen eines Typs. Je nachdem wie diese Ko-Faktoren, optimale und nicht-optimale, in einem quantitativen Gleichgewicht zu einander stehen, läuft der Stoffwechselweg aller Enzyme desselben Typs in Summe schneller oder langsamer. Hieraus wird deutlich, dass Ko-Faktoren eine wichtige Regulierungsfunktion für Stoffwechselwege haben. Diese Zusammenhänge haben vor dem Hintergrund der unkontrollierten Zufuhr von freiverkäuflichen Nahrungsergänzungsmitteln eine erhebliche Bedeutung. Wir kennen das aus der Praxis sehr gut z.B. von der übermäßigen Zufuhr von Vitamin B6 (Umwandlung von L-Dopa zu Dopamin durch L-Aminodecarboxylase). Nicht nur kann die Überbehandlung mit Vitamin B6 schwere neurologische Störungen zur Folge haben, sondern es tritt hierunter auch eine übersteigerte Stoffwechselaktivität auf, die z.T. Enzyme werden als Eiweißstoffe selber durch ein einzelnes Gen bzw. mehrere Gene gebildet. Gene können in ihrer Funktion an- und abgeschaltet werden. Die Faktoren, die das bewirken sind unter anderem “epigenetische Faktoren“. Epigenetik bedeutet vereinfacht “beim Gen“. Die Epigenetik ist ein verhältnismäßige neues Wissenschaftsgebiet. Bei der Regulierung des Herz- Kreislaufsystem durch aktivierende Neurotransmitter spielen epigenetische Einflussgrößen ebenfalls eine wichtige Rolle. Nach unseren Erfahrungen in Verbindung mit systematischen wissenschaftlichen Erkenntnissen haben hier z.B. Vitamin D induziert die Bildung des Enzyms Tyrosin-Hydroxylase (Umwandlung von Tyrosin in L-Dopa). Testosteron induziert genetisch die vermehrte Bildung der Catechol-O-Methytransferase (COMT) und Monoaminooxidase (MAO), was wiederum einem beschleunigten Abbau aktivierenden Neurotransmitter verbunden ist. Sind die aktivierenden Neurotransmitter einmal gebildet, dann werden sie durch ein Signal im Nerven aus der Senderzelle in den Zellzwischenraum, den sog. synaptischen Spalt freigesetzt, um das Signal an eine Empfängerzelle zu übertragen. An der Empfängerzelle sitzen in der Zellmembran Rezeptoren, an welche die Neurotransmitter andocken. Bei einem Signal durch einen Signal-sendenden Nerv erfolgt immer die Freisetzung mehrerer Neurotransmitter. Da in der Regel ganze Nervenbündel für die Bildung bzw. Weiterhin hat auch das quantitative Verhältnis von Neurotransmittern zu ihren spezifischen Rezeptoren eine Bedeutung. So kann z.B. Wir ein aktivierender Neurotransmitter durch ein Signal aus dem Signal-sendenden Nerv freigesetzt, dann befindet er sich zunächst im Zwischenraum zwischen 2 Nerven, dem sog. synaptischen Spalt. Er dockt dann, gemäß dem Schlüssel-Schloss-Prinzip an spezifische Rezeptoren auf der Signal-empfangenden Zelle an. Rezeptoren werden selber durch Gene gebildet und werden selber durch spezifische epigenetische Faktoren und zum Teil über Rezeptor-spezifisch Ko-faktoren reguliert. Wenn ein Rezeptor vermittelt durch einen Neurotransmitter ein Signal in die Signal-empfangenden Zelle übertragen hat, dann ist er danach für eine bestimmte Zeit inaktiv, d.h. er steht für eine erneute Signalübertragung nicht zur Verfügung. War das gesendete Signal aller Signal-sendenden Nerven quantitativ sehr stark, dann kann im Sinne einer Erschöpfung der ganze Signalweg für eine bestimmte Zeit blockiert sein. Neurotransmitter und Rezeptor sind im Sinne des Schlüssel-Schloss-Prinzips spezifisch füreinander optimal passend. Ähnlich wie bei den Ko-Faktoren der Enzyme kann aber eine nicht-optimal passende Substanz den Rezeptor für den optimal passenden Neurotransmitter und damit die Wirkung desselben blockieren. Diese Blockade kann kompetitiv sein, d.h. die Signalübertragung wird durch das quantitative Verhältnis von optimal-wirkenden Neurotransmittern zu blockierenden Substanzen bestimmt. In der Herz-Kreislaufmedizin wird das Prinzip der kompetitiven Rezeptorblockade, z.B. bei der Therapie mit Beta-Rezeptoren Blockern zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen regelmäßig eingesetzt. Wir können die kompetitive Hemmung durch den Beta-Rezeptoren Blocker übrigens sehr schön in der Stressechokardiografie beobachten. Menschen unter Beta-Blockertherapie weisen hier zunächst in Ruhe eine träge Pumpleistung auf. Hat ein Neurotransmitter seine Funktion am Rezeptor des Signal-empfangenden Nerv erfüllt, dann löst er sich wieder, so dass er sich zunächst frei im Zwischenraum zwischen Signal-empfangenden und Signal-sendendem Nerven, dem sog. synaptischen Spalt befindet. In den meisten Fällen werden die freien Neurotransmitter allerdings über einen Wiederaufnahmekanal erneut in den Signal-sendenden Nerv aufgenommen. Bei Wiederaufnahmekanälen handelt es sich um Eiweißstrukturen, die ebenfalls auf der Grundlage von Genen gebildet werden. Die Funktion von Wiederaufnahmekanälen wird bei den aktivierenden Neurotransmittern auch therapeutisch genutzt. So verwenden wir bei der Behandlung von Depression die sog. Serotonin-bzw. die Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer. In der Regel speichert der Signal-sendenden Nerv die Neurotransmitter nach ihrer Wiederaufnahme. Dieses geschieht in kleinen Speicherbläschen, sog. Speichervesikeln. Um in ein Speichervesikel zu gelangen, muss der Neurotransmitter erneut einen Transporter-Kanal, der ebenfalls aus Proteinen besteht, passieren. In den Vesikeln sind die Neurotransmitter vor den abbauenden Enzymen, die innerhalb der Zelle, aber außerhalb der Vesikel liegen, geschützt. Wir nutzen die Funktion eines Vesikel-Transporters auch therapeutisch. Der Blockade des Transporters VMAT2, z.B. durch Reserpin kann bei zu starker neurovegetativer Aktivierung z.B. zur Behandlung des Bluthochdrucks oder bei innerer Unruhe und Angstzuständen therapeutisch eingesetzt werden. Kurzum, Reserpin blockiert die Aufnahme von aktivierenden Neurotransmittern in die schützenden Vesikel. Der Abbau von aktivierenden Neurotransmittern erfolgt überwiegend innerhalb des Signal-sendenden Nervs. Ebenso wie bei der Bildung von Neurotransmittern spielen bei ihrem Abbau Enzyme eine entscheidende Rolle. Von hervorgehobener Bedeutung sind hier die Enzyme Catechol-O-Methytransferase (COMT) und die Monoaminooxidasen (MAO). Für COMT und MAO kennen wir genetische Varianten. So gibt es bei Menschen alleine schon genetisch bedingt eine hohe, mittlere und niedrige Abbaurate von aktivierenden Neurotransmittern durch COMT bzw. MAO. Ist die Abbaurate z.B. niedrig, dann “stauen“ sich die Neurotransmitter vor dem Enzym und es liegt bei diesem Menschen eher ein gesteigertes Aktivitätsniveau vor. In Bezug auf das menschliche Verhalten bedeutet dieses eine höhere bzw. niedrigere Irritabilität und erklärt so auch zum Teil das unterschiedliche Temperament zwischen einzelnen Menschen. Gerade die genetischen Varianten von COMT und MAO werden in der Verhaltensforschung ausgiebig untersucht. So kann z.B. eine niedrige Aktivität von COMT mit einem “Stau“ von Dopamin und Noradrenalin innere Unruhe und eine Neigung zu Panikattacken mit erklären. Gerade bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, die ja nicht nur von Störungen des Organs Herz bzw. der Blutgefäße selber abhängig sind, hat die Kenntnis der individuellen genetischen Voraussetzung für die Wirkung von aktivierenden Neurotransmittern eine zunehmende therapeutische Bedeutung. Nicht nur werden so Verhaltensmuster eher erklärbar, sondern wir können gezielter Empfehlungen bei der medikamentösen Therapie, dem Einsatz von Nahrungsergänzungsmittel und zu den Wirkungen von Hormonpräparaten, seien es Östrogen, Progesteron oder Testosteron geben.
Serotoninsynthese
Serotonin wird vorzugsweise über die unmittelbare Aminosäure 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) substituiert. 5-HTP ist wesentlich effektiver als seine Vorstufe, die Aminosäure Tryptophan selbst, da es ungestört die Blut-Hirn-Schranke passiert (Tryptophan konkurriert mit anderen Aminosäuren um aktive Passage der Blut-Hirn-Schranke) und ausschließlich zu Serotonin umgewandelt wird. Tryptophan steht nur zum kleinen Teil für die Synthese des Neurotransmitters Serotonin zur Verfügung, der weitaus größere Anteil (ca. 95%) wird in andere Substrate (Kynurenine, Niacin, NADP) umgewandelt bzw. in Eiweiß eingebaut. Der kritische Schritt in der Serotoninsynthese ist die Umwandlung von Tryptophan zu 5-HTP durch das Enzym Tryptophanhydraxylase (TpH), das sehr störungsanfällig ist und von dem genetische Varianten mit zum Teil erheblich eingeschränkter Aktivität vorkommen.
Dopaminsynthese
Die Katecholamine, Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin, werden aus der Aminosäure Tyrosin bzw. Phenylalanin über Tyrosin aufgebaut. Dopamin ist ein lebenswichtiges Hormon, das auch als Neurotransmitter wirkt. Chemisch zählt es zu den biogenen Aminen und wird - gemeinsam mit Adrenalin und Noradrenalin - der Gruppe der Catecholamine zugeordnet. Als Neurotransmitter ist Dopamin an vielen lebensnotwendigen Steuerungs- und Regelungsvorgängen beteiligt. Die Dopaminsynthese findet hauptsächlich im Nebennierenmark und in den Neuronen des zentralen Nervensystems statt. Allerdings kann Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, d.h. das in der Nebenniere produzierte Hormon kann nicht über das Blut ins Hirn gelangen und dort als Neurotransmitter wirken.
Enzyme der Dopaminsynthese
Die Dopaminsynthese beginnt mit der Aminosäure Tyrosin. Vitamin D induziert die Bildung des Enzyms Tyrosin-Hydroxylase (Umwandlung von Tyrosin in L-Dopa).
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Noradrenalinsynthese
Noradrenalin entsteht aus einer Umwandlung der Aminosäure Tyrosin, die über den Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem gelangt. Tyrosin wird durch drei Enzyme nach und nach zu Noradrenalin verarbeitet. Das erste und wichtigste Enzym ist Tyrosinhydroxylase (TOH). Dopamin ist selbst ein Neurotransmitter. Durch das Enzym Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBA) wird Dopamin in Noradrenalin umgewandelt.
Regulation und Abbau von Noradrenalin
Eisenhower et al. Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine. Die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) ist ein Enzym, das in den sympathischen Nervenenden der Zielorgane verschiedene Catecholamine, darunter das Noradrenalin, das Adrenalin und das Dopamin, deaktiviert. Die COMT hemmt - ebenfalls durch Methylierung - auch verschiedene Arzneistoffe, so die in der Therapie des Morbus Parkinson verwendeten Verbindungen Levodopa und Dopamin. Um diese Deaktivierung auszuschalten, wurden COMT-Hemmer entwickelt. COMT Polymorphismen werden mit einer Reihe von psychischen Veränderungen, wie Angststörungen und Schizophrenie in Verbindung gebracht. Testosteron induziert genetisch die vermehrte Bildung der Catechol-O-Methytransferase (COMT) und Monoaminooxidase (MAO), was wiederum einem beschleunigten Abbau aktivierenden Neurotransmitter verbunden ist.
Rezeptoren biogener Amine
Biogene Amin-Rezeptoren gehören überwiegend zur Supergenfamilie der GPCR. Innerhalb dieser Genfamilie werden sie der größten Untergruppe zugeordnet, den sogenannten Rhodopsin-ähnlichen Rezeptoren. Alle Mitglieder dieser Gruppe sind integrale Membranproteine. Ein charakteristisches Merkmal der Proteine ist, dass sie sieben Transmembransegmente (TM) besitzen. Die TM sind durch jeweils drei alternierende extrazelluläre (EL) und intrazelluläre Schleifen (IL) miteinander verbunden. Cystein Reste im zytoplasmatischen Endabschnitt der Proteine können posttranslational palmitoyliert werden. Die Insertion der Palmitinsäuren in die Plasmamembran führt zur Ausbildung einer vierten intrazellulären Schleife (IL4), die die Struktur des Rezeptors stabilisiert. Die Aktivierung der Rezeptoren erfolgt durch die Bindung des spezifischen biogenen Amins. Die Interaktion zwischen dem Ligand und dem Rezeptorprotein findet in einer Bindestelle statt, die von den TM gebildet wird. Spezifische Aminosäuren aus unterschiedlichen TM interagieren dabei mit den funktionellen Gruppen der biogenen Amine. Insbesondere eine Asparaginsäure (D) in TM3, Serine (S) in TM5 und ein Phenylalanin (F) in TM6 bestimmen die Bindungseigenschaften der Rezeptoren. Aufgrund der Ligandenbindung kommt es zu einer Konformationsänderung des Rezeptors. Diese Strukturänderung wird intrazellulär an G-Proteine weitergegeben. Aminosäuren, die sich in der Nähe der Plasmamembran in IL2, 3 und 4 befinden, sind entscheidend für die Spezifität und Effizienz der G-Protein Aktivierung. Die Rezeptor-vermittelte Signalkaskade kann durch die Phosphorylierung der Rezeptoren an Serin und Threonin Resten in der IL3 und im C-Terminus wieder abgeschaltet werden.
Dopaminrezeptoren
Jeder Neurotransmitter hat seine eigenen, spezifischen Rezeptoren - und in der Regel viele verschiedene davon, die sogenannten Subtypen. Unterscheiden lassen sie sich in Laboruntersuchungen beispielsweise dadurch, wie sie auf andere chemische Verbindungen reagieren.
Noradrenalinrezeptoren
Noradrenalinrezeptoren werden auch Adrenozeptoren genannt. Es gibt verschiedene Arten von noradrenergen Rezeptoren, die sogenannten Adrenozeptoren: α1-, α2- und β-Rezeptoren. Diese Rezeptoren können durch Agonisten aktiviert oder Antagonisten blockiert werden.
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Pharmakologische Beeinflussung der Neurotransmittersysteme
Verschiedene Medikamente und Substanzen können die Neurotransmittersysteme beeinflussen und somit die Stimmung, das Verhalten und die kognitiven Funktionen verändern.
Antidepressiva
Antidepressiva sind Medikamente, die ursprünglich zur Behandlung von Depressionen eingesetzt wurden. Basierend auf der Theorie des Neurotransmitter-Ungleichgewichts versuchen Antidepressiva, die Stimmung zu beeinflussen, indem sie die Spiegel spezifischer Neurotransmitter im Gehirn verändern. Antidepressiva sind als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Angststörungen und Major Depression (MDD) indiziert. Das therapeutische Ansprechen auf Antidepressiva dauert 2-4 Wochen und der volle Nutzen wird erst nach bis zu 8 Wochen sichtbar.
Antipsychotika
Antipsychotika (Neuroleptika): Arzneimittel zur Behandlung psychotischer Störungen und zur Linderung von Unruhe, Manie und Aggression. Antipsychotika werden in Antipsychotika der 1. Generation und atypische oder 2. Generation Antipsychotika unterteilt. Beide Medikamentenklassen wirken auf Dopaminrezeptoren.
Benzodiazepine
Benzodiazepine: Medikamente, die auf den GABAA-Rezeptor einwirken, um inhibitprische Wirkungen auf das ZNS zu erzeugen. Benzodiazepine potenzieren die GABA-Aktivität. Sie haben anxiolytische, muskelrelaxierende, hypnotische, sedierende und krampflösende Eigenschaften und werden im Allgemeinen nicht für die Langzeitanwendung empfohlen, da Personen eine physiologische und psychologische Abhängigkeit entwickeln können.
Noradrenalinwiederaufnahmehemmer
Noradrenalinwiederaufnahmehemmer erhöhen die Verfügbarkeit von Noradrenalin im synaptischen Spalt, indem es die (z.B.
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Bedeutung für die Gesundheit
Störungen in den Neurotransmittersystemen können zu verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen führen. Ein Ungleichgewicht im Dopamin- und Noradrenalinsystem wird mit Erkrankungen wie Parkinson, ADHS, Depressionen und Angststörungen in Verbindung gebracht.
Dopamin und neurologische Erkrankungen
Die Pathophysiologie des M. Nervensystem: Histologie der Substantia nigra und den anschließenden Verlust der zentralen Dopaminversorgung. Pharmakotherapie bei Morbus Parkinson/Carbidopa, MAO-B-Hemmern und Dopaminagonisten, die die dopaminerge Aktivität wiederherstellen.
Noradrenalin und ADHS
Bei ADHS hat Noradrenalin nach Dopamin den zweitgrößten Einfluss. Es spielt eine Rolle in den Aufmerksamkeitszentren des Gehirns und beeinflusst die Motivation, Stimmung und die Gedächtnisfähigkeit. Es wird vermutet, dass bei ADHS eine Gehirnreifungsverzögerung vorliegt, die mit einer erhöhten Noradrenalinaktivität im Gehirn einhergeht.
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