Einführung
Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurologische Erkrankung, die das extrapyramidal-motorische System (EPS) und die Basalganglien betrifft. Sie ist durch einen Mangel an Dopamin im Gehirn gekennzeichnet, was zu motorischen Symptomen wie Tremor, Rigor, Bradykinese und Haltungsinstabilität führt. Die medikamentöse Therapie zielt darauf ab, das Dopaminangebot zu erhöhen und das Ungleichgewicht der Neurotransmitter zu regulieren. Eine wichtige Klasse von Medikamenten in der Parkinson-Behandlung sind die Enzymhemmer, insbesondere COMT-Hemmer und MAO-B-Hemmer. Dieser Artikel bietet eine umfassende Übersicht über die Rolle von Enzymhemmern in der Parkinson-Behandlung, einschließlich ihrer Wirkmechanismen, klinischen Wirksamkeit, Nebenwirkungen und praktischen Anwendungstipps.
Die Rolle von Enzymhemmern in der Parkinson-Behandlung
Enzymhemmer spielen eine wichtige Rolle bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit, indem sie den Abbau von Dopamin im Gehirn verlangsamen oder die Wirkdauer von Levodopa verlängern. Sie werden häufig in Kombination mit Levodopa eingesetzt, um dessen Wirksamkeit zu erhöhen und die Symptome der Parkinson-Krankheit besser zu kontrollieren.
COMT-Hemmer
COMT-Hemmer (Catechol-O-Methyltransferase-Hemmer) sind eine Klasse von Medikamenten, die das Enzym Catechol-O-Methyltransferase (COMT) hemmen. COMT ist ein Enzym, das Dopamin und Levodopa abbaut. Durch die Hemmung von COMT erhöhen COMT-Hemmer die Dopaminkonzentration im zentralen Nervensystem (ZNS) und verlängern die Wirkdauer von Levodopa.
Entacapon
Mit Entacapon ist ein neuer COMT-Hemmer für die Therapie des Morbus Parkinson eingeführt worden. Entacapon wirkt peripher, indem es den Abbau von L-Dopa zum unwirksamen Metaboliten 3-OMD (3-O-Methyldopa) hemmt. Dadurch wird die Wirkdauer von L-Dopa um 30 bis 50 Prozent verlängert. Entacapon ist indiziert bei Patienten, die unter Langzeittherapie mit L-Dopa motorische Komplikationen entwickeln. Vorteilhaft ist, dass der Effekt bereits in den ersten Tagen eintritt.
In zwei großen plazebokontrollierten Multicenter-Studien über sechs Monate (NOMECOMT und SEESAW) verlängerte Entacapon signifikant die durchschnittliche On-Zeit der Patienten und verkürzte die Off-Zeit entsprechend. Im Vergleich zu Tolcapon scheint Entacapon besser verträglich zu sein. Insbesondere eine schwere Diarrhö, die etwa zehn Prozent der Patienten unter Tolcapon zu schaffen macht und Therapiepausen erzwingt, tritt unter Entacapon seltener und in leichterer Form auf. Eine Zunahme der Transaminasen wurde unter Entacapon (im Gegensatz zu Tolcapon) bisher noch nicht beobachtet.
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Praktische Tipps zum Einsatz von Entacapon:
- Entacapon wird ohne Titration in einer Dosierung von 200 mg jeweils zusammen mit L-Dopa verabreicht.
- Die L-Dopa-Dosis sollte initial um 20 Prozent verringert werden. Eventuell vergrößert man auch die Dosierungsintervalle.
- Es empfiehlt sich, die Therapie montags zu beginnen, damit man bei einem hyperdopaminergen Zustand sofort intervenieren kann. Die Symptome Nausea, Dyskinesien, Halluzinationen und Hypotension weisen darauf hin.
- Entacapon führt zu einer gelb-orangen Verfärbung des Urins.
Tolcapon
Tolcapon war der erste Vertreter dieser Substanzgruppe, wurde aber wegen Hepatitiden vom Markt genommen. Der Unterschied zwischen Entacapon und Tolcapon besteht darin, dass Tolcapon peripher und zentral wirkt, Entacapon jedoch nur peripher. Mit der zentralen Wirkung, die für den Effekt nicht notwendig sei, stünden möglicherweise Neben- und Wechselwirkungen in Verbindung.
Zwei Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von 200 mg Tolcapon waren 40 bis 60 Prozent der COMT - in Erythrozyten gemessen - gehemmt. Die Wirkung von L-Dopa wird signifikant verlängert, und im Gehirn werden mehr L-Dopa und Dopamin verfügbar. Der Beweglichkeitsscore von Patienten mit motorischen Komplikationen bessert sich deutlich.
MAO-B-Hemmer
MAO-B-Hemmer (Monoaminoxidase-B-Hemmer) sind eine Klasse von Medikamenten, die das Enzym Monoaminoxidase Typ B (MAO-B) hemmen. MAO-B ist ein Enzym, das Dopamin im Gehirn abbaut. Durch die Hemmung von MAO-B erhöhen MAO-B-Hemmer die Dopaminkonzentration im Gehirn.
Rasagilin
Rasagilin (Azilect®) hemmt irreversibel die Monoaminoxidase Typ B (MAO-B) und wirkt somit ähnlich wie Selegilin. Die Substanz ist gut verträglich und bessert bei einmal täglicher Einnahme die Parkinson-Symptomatik. In der TEMPO-Studie mit 272 Patienten mit früher Parkinson-Krankheit wurde Rasagilin als Monotherapie gegen Placebo geprüft. Womöglich schützt also eine Frühtherapie die dopaminergen Neurone vor dem Untergang. "Für kein anderes Parkinson-Medikament gibt es derzeit so überzeugende Hinweise auf einen möglichen neuroprotektiven Effekt", sagte der Neurologe. Die neue Substanz eigne sich deshalb besonders für Patienten mit beginnender Parkinson-Krankheit. Bei fortgeschrittener Erkrankung könne der MAO-B-Hemmer helfen, die L-Dopa-Dosis niedrig zu halten oder motorische Fluktuationen unter L-Dopa zu reduzieren. In einer Studie verkürzte sich mit beiden Substanzen die tägliche "Off-Zeit", während der die Patienten sich schlecht bewegen können. Jedoch gelang es nur mit Rasagilin, auch morgendliche Bewegungsstörungen signifikant zu reduzieren.
Weitere Medikamente in der Parkinson-Behandlung
Neben Enzymhemmern gibt es weitere Medikamente, die in der Parkinson-Behandlung eingesetzt werden, um die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.
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Levodopa
Levodopa (L-Dopa) ist ein Prodrug von Dopamin, das bei Parkinson aufgrund seiner Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, angewendet wird. Levodopa kann auf beiden Seiten der Blut-Hirn-Schranke zu Dopamin metabolisiert werden und wird daher normalerweise zusammen mit einem Dopa-Decarboxylase-Hemmer wie Carbidopa oder Benserazid verabreicht. Sobald Levodopa die Blut-Hirn-Schranke passiert hat, wird es zu Dopamin metabolisiert und ergänzt die niedrigen endogenen Dopaminspiegel, um die Symptome der Parkinson-Krankheit zu behandeln. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Levodopa gehören Herz-Kreislauf-Störungen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Nach längerer Therapie (mehrere Jahre) verstärkt Levodopa offenbar auch die On-Off-Symptomatik bei Parkinson. Der Begriff On-Off-Symptomatik beschreibt den nicht vorhersehbaren Wechsel von Phasen guter Beweglichkeit mit Bewegungsstarre.
Dopaminagonisten
Dopaminagonisten verstärken die noch vorhandene Dopaminwirkung, indem sie die Dopamin-Rezeptoren stimulieren. Typische Vertreter sind klassische Mutterkornalkaloide als Ergot-Dopaminagonisten wie Bromocriptin, Cabergolin, Lisurid und Pergolid. Des Weiteren kommen selektive D2-Rezeptoragonisten wie Apomorphin, Pramipexol und Ropinirol als Non-Ergot-Dopaminagonisten in Frage.
Amantadin
Eine verbesserte Beweglichkeit kann mit Amantadin erreicht werden - insbesondere in der akinetischen Krise. Der Wirkstoff bremst die Überaktivität acetylcholinerger striataler Interneurone und wirkt als schwacher Antagonist an NMDA-Rezeptoren. Darüber hinaus vermindert Amantadin die Dopamin-Wiederaufnahme in die präsynaptischen Neuronen und steigert so das Dopaminangebot im ZNS.
Anticholinergika
Gegen Muskelzittern werden mitunter Anticholinergika wie Biperiden oder Bornaprin verordnet. Aufgrund ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils haben diese Wirkstoffe beim Idiopathischen Parkinson-Syndrom aber kaum noch Relevanz.
Gentherapeutika
Bei der Gentherapie werden gentechnische modifizierte Viren beidseits in das Striatum injiziert. Die Virusvektoren sind mit Informationen beladen, die die Synthese der Dopamin-bildenden Enzyme Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase, DGTP-Cyclohydrolase und Tyrosinhydroxylase unterstützen. Infolge wird die Dopaminausschüttung in der striatalen Hirnzellpopulation gesteigert.
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Wechselwirkungen zwischen Medikamenten
Unter Wechselwirkungen zwischen Medikamenten (Interaktionen genannt) versteht man eine gegenseitige Beeinflussung ihrer Wirkung und/oder Verträglichkeit. Sie können auftreten, wenn zwei oder mehr Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden, wobei das Risiko mit der Anzahl der eingesetzten Mittel steigt. Ebenso wie Arzneimittel können auch Nahrungs- und Genussmittel die Aufnahme eines Medikamentes, seinen Weg durch den Körper und/oder seine Ausscheidung verändern.
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen
Wenn es um Wechselwirkungen geht, unterscheidet man pharmakokinetische von pharmakodynamischen Interaktionen. Die Pharmakokinetik untersucht, welchen Weg ein Wirkstoff von der Aufnahme bis zu seiner Ausscheidung durch den Körper nimmt und auf welche Weise dieser Weg durch andere Einflüsse verändert werden kann. Die Pharmakodynamik dagegen befasst sich mit der spezifischen Wirkung des Stoffes im Organismus.
Beispiele für Wechselwirkungen
- COMT-Hemmer + Noradrenalin-wirksame Antidepressiva: Die Kombination mit Antidepressiva mit einer Wiederaufnahmehemmung von Noradrenalin birgt die Gefahr von Blutdruckkrisen.
- COMT-Hemmer + Eisen: Die Kombination mit Eisenpräparaten führt zur Bildung von Chelaten (siehe L-Dopa).
- Pramipexol + beruhigende Arzneimittel oder Alkohol: Bei der Kombination von Pramipexol mit beruhigenden Arzneimitteln oder Alkohol ist wegen dem möglichen additiven Effekt zu erhöhter Vorsicht geraten. Mögliche Folge: erhöhte Tagesmüdigkeit mit Einschlafattacken.
- Ropinirol + Östrogene: Unter einer hochdosierten Östrogenbehandlung wurde ein Anstieg des Blutspiegels von Ropinirol beobachtet.
- Amantadin + Anticholinergika: Die Kombination mit anderen Medikamenten, welche ebenfalls anticholinerg wirken, kann zu einer unerwünschten Verstärkung dieser Nebeneffekte führen. Mögliche Folge: Mundtrockenheit, Verstopfung, akuter Harnverhalt, Verwirrtheit, Halluzinationen, Psychosen, Erektionsschwäche, Gedächtnisstörungen.
- L-Dopa + Eisenpräparate: Zwischen der Einnahme von L-Dopa und Eisenpräparaten muss ein Abstand von 2 Stunden eingehalten werden.
- Benserazid: Wird Benserazid in Einzeldosen über 25 mg verabreicht (z.B. Levodopa/Benserazid 200/50 mg), erhöht es die Gefahr von unter Tolcapon oder Entacapon möglichem Durchfall (Summationseffekt einer unerwünschten Nebenwirkung).
Besonderheiten bei der Einnahme von Medikamenten bei Parkinson
Besonderheiten in diesem Bereich beginnen bei Parkinson-Patienten schon in der Mundhöhle: in den ersten Krankheitsjahren ist es die Mundtrockenheit, in den späteren Phasen der vermehrte Speichelfluss, welcher die Aufnahme von Medikamenten beeinflussen kann.
- Bei vorherrschender Mundtrockenheit sollten alle Medikamente mit mindestens 200 ml Flüssigkeit eingenommen werden.
- Die Einnahme L-Dopa-haltiger Medikamente mit Milch, Molke, Quark und Joghurt ist wegen dem hohen Eiweißgehalt verboten.
- Um eine Wirkungsabschwächung von L-Dopa zu vermeiden, sollte die Aufnahme von L-Dopa-Präparaten mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit erfolgen.
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