Idiopathische generalisierte Epilepsie: Ursachen, Symptome, Diagnose und Therapie

Epilepsie ist eine der häufigsten chronischen neurologischen Erkrankungen und betrifft etwa 1 % der Weltbevölkerung. Die idiopathische generalisierte Epilepsie (IGE) stellt eine wichtige Untergruppe dar. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die idiopathische generalisierte Epilepsie, einschließlich ihrer Definition, Ursachen, Symptome, Diagnose und Therapieoptionen.

Definition und Ursachen der Epilepsie

Etwa 10 % aller Menschen erleiden einmal in ihrem Leben einen epileptischen Anfall, der spontan oder durch besondere Einwirkungen provoziert wird. Treten Anfälle jedoch wiederholt spontan auf oder lassen sich nach einem einmaligen Anfall Hinweise für ein erhöhtes Risiko auf weitere Anfälle feststellen, spricht man von einer Epilepsie. In Deutschland sind etwa 0,5-1 % der Bevölkerung von Epilepsie betroffen.

Man unterscheidet zwischen symptomatischer und idiopathischer Epilepsie. Findet sich eine Ursache für eine Epilepsie, wie beispielsweise ein Schlaganfall oder eine Raumforderung im Gehirn, handelt es sich um eine symptomatische Form. Bei den meisten sogenannten idiopathischen Epilepsien wird eine genetische Ursache vermutet, obwohl die genauen genetischen Defekte oft unklar sind. In einigen Fällen bleibt die Ursache jedoch ungeklärt.

Epileptischen Anfällen liegt ein Ungleichgewicht von Erregung und Hemmung im Gehirn zugrunde. Dabei kommt es im Anfall zu nicht normalen, synchronen, rhythmischen Entladungen von Nervenzellverbänden. Je nach Art des Beginns der elektrischen Aktivität im Oberflächen-EEG werden Anfälle und die resultierende Epilepsie als fokal oder generalisiert bezeichnet. Eine örtlich begrenzte (fokale) Aktivität kann sich im Verlauf eines Anfalls auf das gesamte Gehirn ausbreiten und wird dann "sekundär generalisiert" genannt. Die fokale oder generalisierte Aktivität spiegelt sich auch in den klinischen Anfallssymptomen wider.

Es gibt viele Formen von Epilepsie: Die idiopathische generalisierte Epilepsie ist die häufigste von ihnen.

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Genetische Aspekte der idiopathischen generalisierten Epilepsie (IGE)

Idiopathische Epilepsien haben eine überwiegend genetische Ätiologie. Selten findet sich eine monogene Vererbung, bei der eine einzelne Genmutation für die Manifestation des Phänotyps verantwortlich ist. Meist liegt eine komplexe genetische Disposition vor, bei der das Zusammenspiel mehrerer genetischer Faktoren die Epilepsie verursacht. Die idiopathischen generalisierten Epilepsien (IGE) sind mit einer Heritabilität von 80% überwiegend komplex-genetisch bedingt.

In den vergangenen 15 bis 20 Jahren sind einige genetische Defekte bei den idiopathischen Epilepsien identifiziert worden. Sie betreffen ganz überwiegend Gene (Einheiten auf dem Erbgut), die die Informationen für eine Gruppe von Eiweißstoffen in der Zellwand enthalten, die man Ionenkanäle nennt. Ionenkanäle sind im Gehirn für die elektrische Erregbarkeit von Nervenzellen zuständig, weil sie in bestimmter Weise geladene Teilchen durch die Zellwand hindurch lassen. Bei Epilepsie ist das elektrische Netzwerk gestört. Es kommt zu einer elektrischen Übererregbarkeit der Nervenzellen und dadurch zu epileptischen Anfällen.

Die bisher beschriebenen Erbgutdefekte sind vielfältig und können in zwei Gruppen eingeteilt werden:

1. Solche, die allein zu einer Epilepsie führen können (monogener Effekt), wie ein Defekt im sog. GABAA Rezeptor, der für die Hemmung elektrischer Aktivität im Gehirn zuständig ist. Wenn diese Hemmung durch Erbgutveränderungen vermindert wird, kann Epilepsie entstehen.
2. Eine zweite Gruppe betrifft Erbgutdefekte, von denen man annimmt, dass sie alleine nicht ausreichend sind, um die Epilepsie hervorzurufen, sondern dass andere, bisher noch nicht bekannte genetische Veränderungen hinzukommen müssen, damit eine Epilepsie entstehen kann.

Da alle bisherigen genetischen Befunde bei den häufigen Formen idiopathischer Epilepsien selten vorkommen und ein positiver Befund aktuell keinen Einfluss auf die medikamentöse Therapie hat, sind diese Veränderungen bisher vor allem wissenschaftlich interessant, nicht als Gentest sinnvoll und deshalb auch dafür nicht verfügbar.

Häufige Formen der idiopathischen generalisierten Epilepsie

Unter dem Begriff ‚idiopathische generalisierte Epilepsie’ werden bestimmte, überwiegend erblich bedingte Epilepsien des Kindes- und Jugendalters zusammengefasst. Die häufigsten Formen sind die kindliche (CAE) und juvenile Absence-Epilepsie (JAE), die juvenile myoklonische Epilepsie (JME) und die Epilepsie mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen in der Aufwachphase (EGTCA, Aufwach-Grand mal).

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Kindliche Absence-Epilepsie (CAE): Diese Form ist durch sehr häufige, kurze Abwesenheiten gekennzeichnet. Sie beginnt im Schulalter und geht mit einem klassischen sog. Spike-Wave-Muster im EEG einher. Absencen sind Anfälle mit „kurzen Aussetzern“, die sich nur über wenige Sekunden hinstrecken können und zum Teil weder von den Eltern noch von den Kindern selbst bemerkt werden. Häufig fallen die Kinder bei Eintritt der Anfälle nur durch einen Abfall in den Schulleistungen auf.

Juvenile Absence-Epilepsie (JAE): Bei der jugendlichen Form der Absence-Epilepsie sind die Anfälle seltener und der Beginn liegt im Jugendalter, dafür kommt es häufiger zu begleitenden myoklonischen und späteren generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.

Juvenile myoklonische Epilepsie (JME): Die JME ist gekennzeichnet durch beidseitige kurze Zuckungen (sog. Myoklonien), die einzeln oder auch mehrmals hintereinander, typischerweise morgens nach dem Aufstehen vorkommen und meist Schultern und Arme betreffen. Die Zuckungen führen dazu, dass die Patienten Gegenstände aus den Händen fallen lassen oder selten auch im Rahmen der Myoklonien zu Boden stürzen. Generalisierte tonisch-klonische Anfälle kommen im Verlauf bei etwa 75 % hinzu und treten dann auch typischerweise in den ersten Stunden nach dem Aufwachen auf.

Epilepsie mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen in der Aufwachphase (EGTCA): Sind diese großen Anfälle der einzige Anfallstyp, so spricht man von Aufwach-Grand-Mal-Anfällen. Der typische Beginn ist im frühen Erwachsenenalter. Die Anfälle werden sehr häufig durch Schlafentzug und/oder Alkoholentzug getriggert.

Symptome von Epilepsie

Die Epilepsien sind durch das unvorhersehbare Auftreten epileptischer Anfälle charakterisiert. Die Symptomatik stellt sich beim Einzelnen stabil dar, hat aber zwischen den Betroffenen große Unterschiede. Diese erklären sich bei den fokalen Epilepsien durch das vom Anfallsursprung betroffene Hirnareal. Die dort kodierte Funktion bestimmt den klinischen Anfall. Ist zum Beispiel die rechte motorische Hirnrinde betroffen, kommt es z. B. zu einem motorischen Anfall im Bereich der linken Körperhälfte. Im Falle der Sehrinde käme es zu visuellen Phänomenen.

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Typische Anfallsphänomene bei genetischen generalisierten Epilepsien sind "kleinere" generalisierte Anfälle (Petit Mal) wie Absencen, bilaterale, zumeist morgendliche Muskelzuckungen (Myoklonien) und primäre "große" generalisierte tonisch-klonische Anfälle (Grand Mal). Letztere können auch bei fokalem Anfallsursprung im Rahmen der Ausbreitung der elektrischen Anfallsaktivität auf das gesamte Gehirn auftreten.

Epilepsie hat viele Formen: Ihre Symptome umfassen das „Hans-guck-in-die-Luft“-Syndrom - der kurze Verlust des Bewusstseins (sogenannte Absencen) - bis hin zu großen Anfällen mit Verkrampfungen des ganzen Körpers (Grand mal). Sie tritt in Familien gehäuft auf.

Die ILAE unterscheidet grundsätzlich zwischen Anfällen mit fokaler, generalisierter oder unbekannter Ausbreitung. Darüber hinaus werden diese in Formen mit motorischen und nicht-motorischen Bewegungsstörungen eingeteilt. Bei fokal beginnenden Anfällen wird zusätzlich unterschieden, ob der Patient bei Bewusstsein ist oder nicht. Fokale und generalisierte Anfälle können einzeln (inklusive mehrerer fokaler oder generalisierter Ereignisse) oder zusammen auftreten.

Anfälle mit fokalem Beginn

Epileptische Anfälle mit fokalem Beginn haben ihren Ursprung in einem begrenzten Neuronensystem innerhalb einer Hemisphäre. Sie werden entsprechend der motorischen Initialsymptomatik klassifiziert und in Anfälle mit und ohne Bewusstseinsstörung eingeordnet.

Fokal beginnende Anfälle mit motorischer Initialsymptomatik

Ein Beginn mit motorischen Störungen kann gekennzeichnet sein durch:

• Automatismen (zum Beispiel unwillkürliches Lecken der Lippen, Schmatzen, Gestikulieren und Wortwiederholungen)
• atonische Anfälle (Reduktion oder Verlust des Muskeltonus)
• klonische Anfälle (unwillkürliche rhythmische Muskelzuckungen)
• epileptische Spasmen (rasche blitzartige Muskelanspannungen)
• hyperkinetische Anfälle (agitierte Motorik)
• myoklonische Anfälle (unwillkürliche kurze, nicht-rhythmische Muskelzuckungen)
• tonische Anfälle (Muskelanspannung bzw. Versteifung einzelner Muskelgruppen)

Wie jeder epileptische Anfall kann auch ein fokal beginnender Anfall mit motorischen Symptomen in einen Status epilepticus (SE) übergehen und stunden- oder sogar tage- bis wochenlang andauern (Epilepsia partialis continua, Koževnikov-Status).

Fokal beginnende Anfälle ohne motorische Initialsymptomatik

Fokale Anfälle ohne initial-motorische Störungen können folgenden Charakter haben:

• autonom (zum Beispiel epigastrales Wärmegefühl, Schwitzen, Hautblässe, Inkontinenz oder Piloerektion)
• mit Arrest-Symptomatik (Innehalten mit völligem Bewegungsverlust)
• kognitiv (zum Beispiel Träumen oder verzerrte Zeitwahrnehmung)
• emotional (zum Beispiel Wut-, Angst- oder Glücksgefühle)
• sensorisch (vor allem visuelle, auditive, gustatorische, olfaktorische, vertiginöse und sensible Veränderungen)

Daneben gibt es fokal beginnende und zu bilateral tonisch-klonischen Anfällen übergehende Ereignisse.

Fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung

Fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung entsprechen den bisher als „einfach-fokal“ bezeichneten Anfällen. Die Anfälle weisen häufig auf eine intrazerebrale Läsion hin. Sie können im Verlauf zu einer Bewusstseinsstörung führen oder in generalisierte Anfälle übergehen. Bisher hat man fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung, die mehr oder weniger regelhaft in generalisierte Anfälle übergehen, als Auren bezeichnet. Da eine Aura definitionsgemäß aber selbst ein epileptisches Ereignis darstellt, verwendet die neue Klassifikation diesen Begriff nicht mehr.

Wesentliche Formen im klinischen Alltag sind:

• Fokal beginnende Anfälle mit motorischen Symptomen und Ausbreitungstendenz (Jackson-Anfälle)
• Fokal beginnende Anfälle mit motorischen Symptomen ohne Ausbreitungstendenz

Diagnose von Epilepsie

Nach einer anfallsartigen Episode sind drei wichtige Fragen zu klären:

1. Handelt es sich um einen epileptischen Anfall?
2. Gibt es eine akut zu behandelnde Ursache?
3. Besteht ein erhöhtes Risiko auf weitere Anfälle?

Ob es sich um einen epileptischen Anfall handelt, wird überwiegend anhand des Anfallhergangs beurteilt. Dabei sind die Angaben des Betroffenen wichtig, wobei insbesondere bei eingeschränktem Bewusstsein auf Angaben von Augenzeugen angewiesen ist. Diese haben einen herausragenden Stellenwert, weshalb Augenzeugen - wenn möglich - mitzubringen sind.

Akut zu behandelnde Ursachen werden mittels akuter Bildgebung (zumeist Computertomographie), Blut- und gegebenenfalls Nervenwasserentnahmen abgeklärt und eine gegebenenfalls notwendige weiterführende Diagnostik und Therapie stationär eingeleitet.

Nach einem ersten Anfall muss anhand durchgeführter Bildgebung (bevorzugt Magnetresonanztomographie) und den Ergebnissen des EEGs festgestellt werden, ob ein erhöhtes Risiko auf weitere epileptische Anfälle besteht. Entscheidend für eine erfolgreiche Behandlung ist die richtige Diagnose. Anhand der Anfallsbeschreibung und der Ergebnisse der Diagnostik wird die Zuordnung des Epilepsiesyndroms durchgeführt. Hieraus wird auf weitere Empfehlungen bezüglich Therapie und z. B. Fahreignung geschlossen.

Die Epilepsiediagnostik ist ein Prozess, bei dem verschiedene Untersuchungen durchgeführt und deren Ergebnisse aufeinander bezogen werden müssen.

• Was spürt der/die Betreffende selbst vor, während und nach dem Anfall? Da häufig Teile des Anfalls oder der ganze Anfall nicht bewusst miterlebt werden, ist eine möglichst gute Fremdbeschreibung - z.B. durch Angehörige, Freunde, Arbeitskollegen - unverzichtbar. Hilfreich kann auch die Aufzeichnung einer kurzen Videosequenz mit dem Handy sein. Wenn nötig, kann die Anfallsbeschreibung auch durch eine Videobeobachtung in einer spezialisierten Klinik - z.B. einem Epilepsiezentrum - im Rahmen eines stationären Aufenthalts ergänzt werden.
• Eine kurze Beschreibung des ersten Anfalls.
• Welche Medikamente werden bzw. wurden bereits eingenommen. Bei welchem Medikament traten weniger Anfälle und/oder Nebenwirkungen auf? Gab es Medikamente, die den Ablauf der Anfälle günstig beeinflusst haben?

Langzeit-Video-EEG-Ableitung: Hierbei handelt es sich um eine videoüberwachte EEG-Überwachung, welche in speziell ausgerüsteten Patientenzimmern erfolgt. Die Dauer der Ableitung beträgt mind.

Magnetresonanztomographie (MRT): Mit Hilfe der MRT-Untersuchung (auch Kernspintomogramm genannt) können hirnorganische Veränderungen sichtbar gemacht werden. Diese können Hinweise auf die Ursache der Epilepsie bzw. der epileptischen Anfälle geben.

Therapie von Epilepsie

Als erste Therapieoption steht eine große Auswahl an Medikamenten zur Verfügung, die über Beeinflussung der Erregbarkeit des Gehirns das Auftreten von Anfällen unterdrücken können. Die Wahl des Medikaments richtet sich zum einen nach dem vorliegenden Epilepsiesyndrom sowie nach den persönlichen Merkmalen, die ein Patient mit sich bringt.

Die Epilepsiebehandlung wird in der Regel medikamentös begonnen, mit sogenannten Antiepileptika. Diese werden zur Vorbeugung von epileptischen Anfällen, aber auch zur Unterbrechung akuter Anfälle eingesetzt. Antiepileptika wirken direkt auf das Nervensystem und die Nervenzellen. Sie sorgen dafür, dass die Reizweiterleitung der Nerven gehemmt und die Erregbarkeit der Nervenzellen im Gehirn vermindert wird. Im Wesentlichen werden zwei Wirkmechanismen unterschieden: Die Blockierung epileptischer Impulse sowie das Verhindern der Ausbreitung epileptischer Aktivität.

Parallel zur medikamentösen Epilepsietherapie kann auch der verhaltenstherapeutische Ansatz der Anfallsselbstkontrolle in die Behandlung integriert werden. Allerdings werden nicht alle Patienten durch eine medikamentöse Behandlung anfallsfrei. Bei ca. 30 Prozent der Betroffenen ist eine weitere Abklärung erforderlich und alternative Behandlungsmöglichkeiten.

Aktuell können bei diesen Formen der Epilepsie nur die Wirkstoffe Valproinsäure, Topiramat und Lamotrigin als Monotherapie verwendet werden (nur ein Medikament wird eingenommen). Zudem sind Levetiracetam und Zonisamid als hinzudosiertes Medikament möglich (Kombinationstherapie, add-on). Ältere Medikamente (Phenobarbital, Primidon) sind auch möglich, jedoch aufgrund von häufigeren Nebenwirkungen, v.a. Müdigkeit und möglicher Abhängigkeit, als Reservemittel anzusehen.

Alternative Behandlungsmöglichkeiten

Epilepsiechirurgie: Unter Epilepsiechirurgie versteht man die Behandlung der Epilepsie mittels neurochirurgischer Verfahren. Sie ist eine erprobte und anerkannte Behandlungsform und wird in spezialisierten Zentren durchgeführt. Im Rahmen einer stationären prächirurgischen Abklärung sollte die Möglichkeit einer epilepsiechirurgischen Behandlung überprüft werden. Dabei untersucht man, ob die epileptischen Anfälle von einer bestimmten Stelle des Gehirns ausgehen und ob es möglich ist, diese operativ zu entfernen, ohne dass der Patienten Störungen im Bereich von Gedächtnis, Kraft oder Sprache erleidet.

Nach der Operation und dem anschließenden stationären Aufenthalt wird in der Regel ein weiterer stationärer Aufenthalt in einer Rehabilitationsklinik mit Epilepsie-Schwerpunkt (Medizinische Rehabilitation) empfohlen. Innerhalb der ersten Jahre nach der Operation finden in unterschiedlichen Abständen Nachsorgeuntersuchungen statt, in die alle an der prächirurgischen Diagnostik und operativen Epilepsietherapie beteiligten Berufsgruppen (Ärzte, Neuropsychologie, Psychologie, Sozialdienst) mit eingebunden sind. Ebenso müssen die Medikamente zur Epilepsiebehandlung nach der Operation noch mehrere Jahre eingenommen werden. Sind dann keine weiteren Anfälle aufgetreten, kann nach Absprache mit dem behandelnden Arzt versucht werden, die Medikamente abzusetzen.

Neurostimulation: Im Gegensatz zur Epilepsiechirurgie kann mit der Neurostimulation keine Anfallsfreiheit erreicht werden. Allerdings bewirkt sie, je nach Art der Epilepsie und des eingesetzten Verfahrens, eine deutliche Minderung der Anfallsfrequenz. Unter Neurostimulation versteht man zusammengefasst, dass Strukturen im Gehirn oder solche, die dort hinführen (wie der Vagus-Nerv), mit niedriger Stromstärke stimuliert werden. Im direkten Vergleich scheint die Tiefe Hirnstimulation - die allerdings nur unter bestimmten Bedingungen in Frage kommt - effektiver als die Vagus-Nerv-Stimulation zu sein.

20-30 Prozent aller Epilepsiepatienten sprechen nicht ausreichend auf eine medikamentöse Behandlung an und / oder können aus verschiedenen Gründen nicht operiert werden. Die VNS steht bereits seit Mitte der 90er Jahre als erfolgversprechende Behandlungsalternative zur Verfügung. Hierbei wird der 10. Dafür muss ein Pulsgenerator in eine Hauttasche unter dem linken Schlüsselbein eingesetzt und mittels eines Elektrodenkabels eine Verbindung zum 10. Hirnnerv im linken Halsbereich hergestellt werden. Dies erfolgt im Rahmen einer (minimalinvasiven) 1,5-stündigen OP unter Vollnarkose. In der Regel können die Patienten bereits am Folgetag nach Aktivierung des Systems entlassen werden. Dies ist die Weiterentwicklung der VNS, bei der keine Operation und kein Klinikaufenthalt erforderlich sind. Allerdings liegt die Effektivität deutlich unter der der konventionellen Methode. Spezielle Nervenfasern werden hier über eine Ohrelektrode am Ohr durch sanfte elektrische Impulse aktiviert (Neurostimulation). Bei der Transkraniellen Magnetstimulation erfolgt die Stimulation durch die Schädeldecke und erreicht so die übererregten Hirnstrukturen. Bei diesem Verfahren werden Elektroden in bestimmte Strukturen meist auf beiden Seiten des Gehirns implantiert. Die Tiefe Hirnstimulation ist bei Menschen mit Bewegungsstörungen etabliert und zur Therapie des M. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die Tiefe Hirnstimulation zu einer Reduzierung der Anfallshäufigkeit führt, wenn eine bestimmte Hirnregion - der anteriore Thalamus - stimuliert wird; besonders profitiert haben Menschen mit komplex-fokalen (bzw. automotorischen) Anfällen und Menschen mit Temporallappenepilepsien.

Forschung und neue Therapieansätze

Die Vererbung der genetischen generalisierten Epilepsien ist hoch komplex, da nicht nur ein Gen, sondern viele an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind. Deswegen war sie auch lange Zeit nicht genetisch entschlüsselt. Es konnte nun gezeigt werden, dass alle Gene, die für GABAA-Rezeptoren kodieren, bei Patienten verändert sein können und zur Vererbung in unterschiedlichem Maße beitragen.

Im Gehirn sind GABAA-Rezeptoren dafür zuständig, Botenstoffe zu erkennen, die die Aktivität von Nervenzellen hemmen. Für die Studie sammelten die Mediziner über zehn Jahre das Erbgut von mehr als tausend Patienten und verglichen es mit dem der Normalbevölkerung. Dabei fanden sie winzige Veränderungen im Erbgut. „Bei den Erkrankten beobachteten wir statistisch häufiger Mutationen in den Genen, die für Untereinheiten des Rezeptors kodieren“, berichtet Lerche. „Dabei handelt es sich um Punktmutationen: der Austausch einzelner Nukleinsäuren in der DNA.“ Diese Veränderungen reichen aus, um die Funktion des Rezeptors zu beeinflussen, wie sich in darauffolgenden Laboruntersuchungen herausstellte.

Die Erkenntnisse helfen, neue Therapieansätze zu entwickeln. „Auch wenn die Mehrzahl der Patienten mit einer idiopathischen generalisierten Epilepsie sehr gut auf gängige Medikamente anspricht, brauchen wir für ca. ein Drittel bis ein Viertel dieser Patientengruppe neue Therapieoptionen“ kommentiert Prof. Hajo Hamer, 1. Vorsitzender der DGfE. „Bei den therapieresistenten Patienten können wir nun schauen, ob Medikamente helfen, die die hemmende Wirkung des GABAA-Rezeptor unterstützen“, sagt Lerche. Die derzeitig auf dem Markt befindlichen Beruhigungsmittel machen jedoch häufig abhängig. Lerche hofft, dass er mit seiner Forschung langfristig auch die Arzneimittelforschung anregen kann. „Die Forschungsarbeit liefert uns deshalb einen wichtigen Befund, der uns helfen wird, Betroffene gezielter zu behandeln“, kommentiert Prof. Dr. Die Studie ist im Rahmen einer großen internationalen Kooperation entstanden.

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