Zonisamid ist ein modernes Antikonvulsivum, das bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung eingesetzt wird. Es hat sich gezeigt, dass es eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit aufweist. Epilepsien sind chronische Erkrankungen, die eine individuelle und langfristige Pharmakotherapie erfordern. Neben der Wirksamkeit sind klar definierte Nebenwirkungsprofile und Langzeiterfahrungen notwendig, um für den einzelnen Patienten ein individuell zugeschnittenes Therapieregime zu entwickeln.
Grundlagen von Zonisamid
Zonisamid ist ein Benzisoxazol mit einer Sulfonamid-Gruppe und unterscheidet sich damit chemisch von anderen zugelassenen Antikonvulsiva. In komplexen Untersuchungen konnten verschiedene Wirkungsmechanismen der Substanz nachgewiesen werden, hierzu zählen neben der Blockade spannungsabhängiger Ionenkanäle (Natrium, Calcium) auch die Abschwächung der Glutamatwirkung und Verstärkung der GABA-Wirkung. Zusätzlich beschleunigt Zonisamid den Acetylcholin-Abbau, wirkt als Radikalfänger für Hydroxyl- und Stickoxyd-Radikale, hebt den striatalen und hippocampalen Dopamin- und Serotonin-Level und hemmt die Carboanhydrase. Der letztendlich für die antikonvulsive Potenz verantwortliche Mechanismus ist noch unklar. Die antikonvulsive Potenz konnte sowohl in In-vitro-Versuchen als auch in verschiedenen tierexperimentellen Epilepsiemodellen gezeigt werden.
Pharmakokinetik von Zonisamid
Wie bei der Behandlung mit anderen Antikonvulsiva ist die Kenntnis der pharmakokinetischen Daten Voraussetzung, um einen sinnvollen sicheren Einsatz der Substanz zu gewährleisten. Vorteilhaft ist, dass Zonisamid keinen Effekt auf die Cytochrom-P450-Isoenzyme, und damit auch keine Autoinduktion, zeigt und weder mit oralen Kontrazeptiva noch mit anderen Antikonvulsiva interagiert. Bei Komedikation mit CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren kann jedoch der Zonisamid-Metabolismus verändert werden.
Zonisamid beim Hund: Eine Übersicht
Epilepsie ist die häufigste chronische neurologische Erkrankung bei Mensch und Tier. Beim Tier, v.a. beim Hund, stellen epileptische Anfälle eine gravierende Beeinträchtigung der Lebensqualität für den Patienten und den Tierhalter dar. Die idiopathische oder angeborene Epilepsie kann beim Hund oder bei der Katze sporadisch auftreten oder genetisch bedingt sein. Beim Hund wurde u.a. für Tervueren, Vizsla, Retriever, Berner Sennenhund, Beagle, Deutscher Schäferhund, Englischer Springer Spaniel, Border Collie und Australian Shepherd eine genetische Prädisposition für eine Epilepsie nachgewiesen. Andere Ursachen für Krampfanfälle müssen systematisch ausgeschlossen werden, weil der Krampfanfall auch ein Symptom einer anderen zu Grunde liegenden Erkrankung sein könnte.
Diagnostik von Epilepsie beim Hund
Die Diagnostik ist auf diese verschiedenen Ursachen von Krampfanfällen abgestimmt und folgt eigentlich immer dem gleichen Schema. Den Beginn einer Untersuchung bildet die Anamnese, die bei einem Epileptiker auch einmal 20 Minuten und länger dauern kann - unter besonderer Berücksichtigung des Signalements. Das Führen eines Anfallkalenders durch den Tierhalter hat sich hier als sehr nützlich erwiesen. Neben einer allgemeinen und eingehenden klinischen Untersuchung aller Organsysteme erfolgt die neurologische Untersuchung. Sollten alle diese körperlichen Untersuchungen ohne Auffälligkeiten verlaufen, sind nun die Laboruntersuchungen anzufügen. Diese beinhalten Blutuntersuchungen mit der Überprüfung aller Organparameter inkl. Schilddrüsen- und Leberfunktionswerten. Darüber hinaus können Urinuntersuchungen ein Hinweis auf eine Stoffwechselerkrankung sein oder unmittelbar nach einer Intoxikation auch zum Tox-Screen genutzt werden. Zu einer vollständigen Abklärung gehören darüber hinaus auch MRT und Liquoruntersuchung.
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Therapie von Epilepsie beim Hund
Die medikamentelle Therapie einer idiopathischen Epilepsie hat zum Ziel, das Ruhemembranpotenzial der Neuronen des Gehirns zu stabilisieren. Mittel der ersten Wahl war in den letzten Jahrzehnten Phenobarbital. Seit Mitte April dieses Jahres ist ein völlig neuer, eigens für den Hund entwickelter Wirkstoff namens Imepitoin auf dem Markt verfügbar. Bei Tieren mit gestörter hepatischer Funktion oder bei einer Therapieresistenz unter Einsatz einer Monotherapie mit Phenobarbital wird beim Hund vorzugsweise Kaliumbromid eingesetzt. Kaliumbromid wird renal ausgeschieden. Es ist in der Regel das Add-On-Antiepileptikum der ersten Wahl.
Zonisamid als zusätzliche Therapieoption beim Hund
Die zusätzliche Gabe von Zonisamid kann laut Studien nicht nur die Anfallshäufigkeit verringern, sondern macht es für einige Hunde sogar möglich, die Dosis des Haupt-Antiepileptikums (z. B. Phenobarbital oder Kaliumbromid) herabzusetzen. Dies verringert nicht nur Therapiekosten, sondern auch die Gefahr von Nebenwirkungen des vorrangig eingesetzten Antiepileptikums. Die Nebenwirkungen von Zonisamid sind in der Regel gering und treten nur temporär auf. Zurzeit ist Zonisamid weder in Deutschland noch in den USA als Tierarzneimittel zugelassen. Aufgrund eines Therapienotstandes kann aber ein zur oralen Anwendung zugelassenes Humanpräparat (Pulver in Kapsel) bei Hunden angewendet werden (5-10 mg/kg per os).
Zonisamid bei der Katze: Anwendung und Besonderheiten
Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen der Katze. Bei Katzen dagegen ist die symptomatische Epilepsie mit bis zu 80 Prozent die entschieden häufigere Form. Bei den zugrundeliegenden Erkrankungen steht die FIP (Feline infektiöse Peritonitis) an erster Stelle. Weitere Auslöser einer Hirnentzündung können wandernde Wurmlarven, Toxoplasmose und verschiedene Bakterien sein. Krampfanfälle bei Katzen werden leider auch nicht selten von Hirntumoren (Meningeome, Lymphome) ausgelöst. Außerdem noch zu erwähnen sind Schädel-Hirn-Traumata (auch älteren Datums) und die feline Hippocampus-Nekrose. Letztere, wahrscheinlich eine Autoimmun-Erkrankung, soll für vier bis elf Prozent der Anfallsgeschehen bei der Katze verantwortlich sein.
Diagnostik von Epilepsie bei der Katze
Bei der Katze sollte nach Möglichkeit immer die gesamte Diagnostik inklusive MRT durchgezogen werden. Ein wichtiger Unterschied zur Humanmedizin: Bei Krampfanfalls-Leiden beim Menschen spielt das Elektroenzephalogramm (EEG) eine ganz wichtige Rolle.
Therapie von Epilepsie bei der Katze
Speziell für die Katze ist kein Wirkstoff zugelassen, was grundsätzlich eine Umwidmung erforderlich macht.
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Studienlage zu Zonisamid
Nach umfangreichen Phase-II- und -III-Studien sowie drei Plazebo-kontrollierten Studien erfolgte die Zulassung von Zonisamid in Japan (Exegran®, 1989) und den USA (Zonegran®, 2000), da bei guter Wirksamkeit keine Sicherheitsbedenken bestanden. Die Zulassung von Zonisamid in Europa beruht zusätzlich auf einer weiteren Plazebo-kontrollierten doppelblinden Studie (Studie 302), in der insgesamt 351 Patienten mit refraktären fokalen Anfällen eingeschlossen wurden. Hier erfolgte eine Beurteilung unter den Parametern Anfallsreduktion, Responderrate (Anteil der Patienten mit einer Reduktion der Anfallsfrequenz um >50%), sowie die Definition der wirksamen Dosis (eingesetzt wurden Tagesdosen von 100, 300 und 500 mg).
Wirksamkeit von Zonisamid
In der letztendlich ausschlaggebenden Multicenterstudie 302 konnte eine gute Wirksamkeit für Zonisamid belegt werden. Die Gabe von 500 mg/d Zonisamid führte zu Ansprechraten von über 50% für alle untersuchten Gruppen (komplex partielle Anfälle, einfach und komplex partielle Anfälle, alle partiellen Anfälle inklusive sekundär generalisierte Anfälle) und erreichte somit statistische Signifikanz im Vergleich zur Plazebo-Gabe. Die Reduktion der Anfallsfrequenz war in diesem Studienarm (500 mg/d) ebenfalls für alle untersuchten Gruppen statistisch signifikant.
Langzeitwirksamkeit von Zonisamid
Da Epilepsien als chronische Erkrankung einer langfristigen, häufig lebenslangen antikonvulsiven Medikation bedürfen, sind Langzeituntersuchungen zu Wirksamkeit und Sicherheit der eingesetzten Antikonvulsiva von grundlegender Bedeutung, um den Platz des jeweiligen Wirkstoffs in der Gruppe der Antikonvulsiva festzulegen. Umfangreiche Prä-und Postmarketing-Daten im Rahmen einer 17-jährigen Anwendung sowie die daraus resultierenden Erfahrungen aus über zwei Millionen Patientenjahren liefern eine umfangreiche Datenlage zu Zonisamid. Durch die Möglichkeit offener Verlängerungsstudien konnte die Wirksamkeit von Zonisamid über größere Zeitspannen verfolgt werden. In einer Metaanalyse an 1207 Patienten, die bis zu neun Jahre nachbeobachtet wurden, konnte gezeigt werden, dass es zu keiner Tachyphylaxie kam und sich keine Hinweise auf eine pharmakologische Toleranzentwicklung abbildeten.
Nebenwirkungen und Sicherheit von Zonisamid
Insgesamt wurde Zonisamid bei über 1200 Patienten in klinischen Studien untersucht. Der Großteil der Nebenwirkungen war leicht oder mäßig; Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von mehr als 10% waren Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerz und Übelkeit in der Titrationsphase; Kopfschmerz und Pharyngitis in der Steady-State-Phase, wobei Kopfschmerzen in der Plazebo-Gruppe häufiger als in den Zonisamid-Gruppen auftraten. Ein Gewichtsverlust trat bei 6,8% der Patienten in der 500-mg-Zonisamid-Gruppe auf. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass es sich bei einem Teil der Nebenwirkungen um Titrationsphänomene handelt und sich eine Toleranz gegenüber den unerwünschten Wirkungen entwickeln kann.
Langzeitsicherheit von Zonisamid
Umfangreiche Postmarketing-Erfahrungen aus Japan (Exegran®-Zulassung 1989) und den USA (Zonegran®-Zulassung 2000) bei über zwei Millionen Patientenjahren liegen vor, so dass dem Behandler ein gut dokumentiertes Profil der Nebenwirkungen zur Verfügung steht. Die gepoolten Daten aus 12 verschiedenen Studien, bei denen insgesamt 1207 Patienten bis zu fünf Jahre nachuntersucht wurden, erlauben ein Follow-up-Profil von bis zu neun Jahren anzulegen. Es zeigte sich eine Häufigkeit von 80,8% behandlungsbezogener Nebenwirkungen, die meist leicht bis mäßig ausgeprägt waren. Lediglich 19% waren schwerwiegend, ein Studienabbruch aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 21,8%. Mit einer Häufigkeit von größer als 10% traten vorwiegend ZNS-assoziierte Nebenwirkungen auf, unter anderem Schläfrigkeit/Müdigkeit, Schwindel, Anorexie, Übelkeit, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, mentale Verlangsamung, Agitiertheit/Reizbarkeit.
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Hautallergien durch Zonisamid
Unerwünschte Wirkungen im Sinne von Hautallergien sind eine bekannte Nebenwirkung von Sulfonamiden. Bei Zonisamid handelt es sich um ein Benzisoxazol mit einer Sulfonamidgruppe ohne aromatischen Substituenten (sog. Nicht-Arylamin-Sulfonamid-Seitenkette) und daher einer niedrigeren Allergierate.
Gewichtsverlust durch Zonisamid
Ergebnisse der Initialstudien verweisen auf eine Appetitabnahme und Gewichtsverlust unter Zonisamid. Eine Anorexie wurde in der gepoolten Sicherheitsanalyse aus allen vier europäischen und US-amerikanischen Studien mit insgesamt 848 Patienten bei 9,6% der Patienten beobachtet (versus 3,7% in der Plazebo-Gruppe), in der laufenden Verlängerungsstudie 353 zeigte sich bei 7,8% der Patienten ein Gewichtsverlust. Hierbei scheint der mittlere Gewichtsverlust <1,7 kg zu sein und nicht progressiv zu verlaufen. Dieser Gewichtsverlust wird von einem Teil der Patienten als positiv empfunden, insbesondere von solchen, die unter anderen Medikamenten eine deutliche Gewichtszunahme erfahren haben.
Nierensteine durch Zonisamid
Das Auftreten von Nierensteinen wurde während der Entwicklung von Zonisamid verzeichnet, es kam jedoch in keiner Plazebo-kontrollierten Studie zu Nierensteinen. Aus gepoolten Sicherheitsdaten konnte die Rate für das Auftreten von Nierensteinen mit 18 pro 1000 Patientenjahre angenommen werden, das relative Risiko wird mit 5- bis 9fach höher als für die Normalbevölkerung bezeichnet. Eine eindeutige Korrelation zur Zonisamid-Dosis oder Therapielänge konnte nicht belegt werden. Da die beobachteten Nierensteine meist mit anderen Nierenereignissen einhergehen, sind prädisponierende Risikofaktoren zu vermuten und vor der Eindosierung von Zonisamid zu erheben.
Teratogenität von Zonisamid
Daten zur Teratogenität liegen nur unzureichend vor. In Tierversuchen wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet. Eine ausreichende Empfängnisverhütung wird empfohlen.
Anwendungshinweise für Zonisamid-ratiopharm
Zonisamid-ratiopharm 25 mg/ -50 mg/ -100 mg Hartkapseln enthalten den Wirkstoff Zonisamid. Zonisamid dient als alleiniger Wirkstoff für die erstmalige Behandlung epileptischer Anfälle bei Erwachsenen, die von bestimmten Herden im Gehirn ausgehen und sich dann auch auf das ganze Organ ausbreiten können.
Dosierung von Zonisamid-ratiopharm
Bei Erwachsenen kann das Medikament als Einzeltherapie eingesetzt oder zu einer bestehenden Therapie hinzugefügt werden. Die Dosis wird vom Arzt bis zu einer befriedigenden Wirkung gesteigert. Bei Kindern muss wesentlich vorsichtiger dosiert werden. Zu wirkungsmindernden Antiepileptika erhalten sie in der ersten Woche einmal täglich ein Milligramm Zonisamid/Kilogramm Körpergewicht. Ab der zweiten bis zur achten Woche wird wöchentlich um 1 Milligramm Zonisamid/Kilogramm Körpergewicht gesteigert. Zieldosierungen sind für Kinder von 22 bis 55 Kilogramm Körpergewicht einmal täglich 6 bis 8 Milligramm/Kilogramm Körpergewicht und für Kinder über 55 Kilogramm einmal täglich 300 bis 500 Milligramm Zonisamid. Nimmt das Kind keine wirkungsvermindernden Substanzen ein, wird der Arzt ab der dritten Woche die Dosierung alle zwei Wochen um ein Milligramm Zonisamid/Kilogramm Körpergewicht steigern, bis die Zieldosierung erreicht ist. Muss die Behandlung mit Zonisamid beendet werden, wird dies schrittweise geschehen, um Anfälle zu vermeiden. Im Allgemeinen haben sich Dosisverminderungen von 100 Milligramm in wöchentlichen Abständen bewährt.
Gegenanzeigen von Zonisamid-ratiopharm
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Sulfonamide, mit denen er chemische Ähnlichkeit aufweist, darf Zonisamid nicht eingesetzt werden. Nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den Arzt und unter seiner Kontrolle darf Zonisamid angewendet werden beieiner (auch erblichen) Neigung zu NierensteinenNierenerkrankungen, schwerwiegenden Atemwegserkrankungen, epileptischen Dauerkrämpfen (Status epilepticus), Durchfall, Operationen, Low-carb-Diäten oder Medikamenten, die eine Körperübersäuerung (metabolische Azidose) herbeiführenNeigung zur Bauchspeicheldrüsenentzündung, weil sich diese verschlimmern kannhitzebedingten Erkrankungen oder Medikamenten, die diese fördern (Carboanhydrase-Hemmer und Anticholinergika), weil die Patienten nur noch vermindert schwitzen können. Dies gilt vor allem für Kinder.
Wechselwirkungen von Zonisamid-ratiopharm
Zonisamid darf bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig Carboanhydrase-Hemmer wie Topiramat und Acetazolamid einnehmen, nur mit Vorsicht angewendet werden. Die möglichen Wechselwirkungen sind nämlich nicht ausreichend untersucht. Bei Kindern und Jugendlichen darf der Wirkstoff gar nicht zusätzlich zu Carboanhydrase-Hemmern wie Topiramat und Acetazolamid gegeben werden. Zu Beginn oder am Ende einer Zonisamid-Therapie oder einer Änderung der Zonisamid-Dosis ist bei Patienten Vorsicht geboten, die Herzmedikamente wie Digoxin oder Chinidin erhalten. Sie könnten in ihrer Wirkung und Nebenwirkungen verändert werden. Eine Kombination von Zonisamid mit anderen Wirkstoffen, die Nierensteine verursachen können, kann das Risiko dafür erhöhen und muss vermieden werden. Bei Patienten mit Epilepsie, die noch andere Antiepileptika wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital erhalten, ist die Wirkung von Zonisamid geringer. Dies ist vor allem zu beachten, wenn die Therapie beendet, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert wird.
Schwangerschaft und Stillzeit bei Zonisamid-ratiopharm
Gebärfähige Frauen müssen während einer Zonisamid-Behandlung und bis einen Monat nach deren Beendigung eine sichere empfängnisverhütende Maßnahme anwenden. Zonisamid darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist nach Meinung des Arztes eindeutig erforderlich, und nur, wenn davon ausgegangen wird, dass der mögliche Nutzen das Risiko für das Kind rechtfertigt. Zonisamid geht in die Muttermilch über. Der Arzt wird entscheiden, ob das Stillen oder die Therapie mit Zonisamid abgesetzt/ unterbrochen werden. Aufgrund der langen Verweilzeit von Zonisamid im Körper darf das Stillen erst einen Monat nach Beendigung der Therapie mit dem Wirkstoff wieder aufgenommen werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei Zonisamid-ratiopharm
Insbesondere zu Therapiebeginn oder nach einer Dosissteigerung kann es zu Benommenheit oder Konzentrationsstörungen kommen, die Autofahren und das Bedienen von Maschinen gefährlich machen. Kommt es bei der Behandlung zu Hautausschlag, muss dieser sorgfältig überwacht und gegebenenfalls die Therapie abgebrochen werden. Die Behandlung mit dem Medikament darf nicht plötzlich, sondern muss mit langsam verminderter Dosis beendet werden. Patienten (und deren Betreuer) sollten einen Arzt befragen, wenn Anzeichen für Selbstmordgedanken oder -verhalten auftreten. Kinder müssen besonders vor Überhitzung geschützt werden: Insbesondere bei heißem Wetter durch Abkühlen (auch durch Trinken von kaltem Wasser, keine körperliche Anstrengung). Tritt während der Behandlung mit dem Medikament eine Bauchspeicheldrüsenentzündung auf, muss die Therapie beendet werden. Kommt es zu starken Muskelschmerzen und/oder eine Muskelschwäche mit oder ohne Fieber, ist sofort ein Arzt zu befragen.