Epileptische Enzephalopathie: Ein umfassender Überblick

Epileptische Enzephalopathien sind eine Gruppe schwerer Epilepsieformen, die durch häufige Anfälle gekennzeichnet sind, die die Entwicklung des Gehirns beeinträchtigen und zu kognitiven und neurologischen Beeinträchtigungen führen können. Diese Erkrankungen treten typischerweise im Säuglings- oder Kindesalter auf und können erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der Betroffenen und ihrer Familien haben.

Ursachen und Klassifikation

Die Ursachen für epileptische Enzephalopathien sind vielfältig und umfassen genetische Faktoren, Stoffwechselstörungen, Hirnfehlbildungen und erworbene Hirnschäden. In vielen Fällen ist die genaue Ursache jedoch unbekannt.

Epilepsiesyndrome bei Neugeborenen und Säuglingen können grob in selbstlimitierende Epilepsien und DEE unterteilt werden.

Die Internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat eine Klassifikation der Epilepsiesyndrome mit Beginn im Neugeborenen- und Säuglingsalter erstellt, um eine einheitliche Diagnosestellung und Behandlung zu ermöglichen. Diese Klassifikation unterteilt die epileptischen Enzephalopathien in verschiedene Untergruppen, basierend auf dem Alter des Beginns, den Anfallstypen, den EEG-Mustern und den zugrunde liegenden Ursachen.

Symptomatische Epilepsien können entweder strukturell, infektiös, metabolisch oder immunologisch ausgelöst werden. Die idiopathisch-genetischen Epilepsien dagegen sind genetische Epilepsien, bei denen - abgesehen von der Epilepsie selbst - keine weiteren Symptome auftreten. Der Anteil idiopathisch-genetischer und symptomatischer Epilepsien ist im Kindesalter etwa gleich hoch. Eine große Anzahl genetisch bedingter monogener Erkrankungen ist fakultativ mit einer symptomatischen Epilepsie assoziiert. Hierzu gehören zahlreiche Stoffwechselstörungen, Phakomatosen, chromosomale Syndrome sowie genetisch bedingte Hirnfehlbildungen. Insgesamt handelt es sich um fast 300 einzelne Erkrankungen. Eine Sonderstellung nehmen die sog. progressiven Myoklonusepilepsien ein. Insgesamt werden aber nur knapp 2% der genetisch bedingten Epilepsien monogen vererbt. Die im klinischen Alltag relevanten, häufigen genetisch-idiopathischen Epilepsiesyndrome sind auf das komplexe Zusammenspiel mehrerer genetischer Faktoren mit den modifizierenden Einflüssen von Umweltfaktoren zurückzuführen. Sie folgen einem polygenen Erbgang. „Genetisch“ ist in diesem Zusammenhang nicht mit „erblich“ gleichzusetzen.

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Häufige Formen epileptischer Enzephalopathien

Zu den häufigsten und bekanntesten Formen epileptischer Enzephalopathien gehören:

• West-Syndrom (Infantile Spasmen): Diese Spasmen treten häufig im ersten Lebensjahr auf. Sie sind durch eine kurze Beugung und Streckung des Halses sowie eine Anhebung und Ausstreckung der Extremitäten gekennzeichnet. Die Diagnose wird über ein Elektroenzephalogramm (EEG) etabliert. Infantile Spasmen sind meist subtil und werden daher häufig übersehen oder falsch diagnostiziert. Dies kann fatale Folgen haben, da selbst eine Behandlungsverzögerung von einer Woche mit einer schlechteren neurologischen Entwicklung assoziiert ist.
• Dravet-Syndrom: Dieses geht mit langen konvulsiven Anfällen und häufigen Hospitalisierungen einher. Bis zu 94% der Neugeborenen mit Dravet-Syndrom müssen mindestens einmal in die Notaufnahme überstellt werden. Eine Notfallmedikation sollte bei Auftreten eines Anfalls sofort angewendet werden. Daher wird empfohlen, individuelle Patient:innenpläne mit entsprechenden Notfallmedikamenten, wie Benzodiazepinen, zu erstellen, die auch von Eltern und Bezugspersonen verabreicht werden können. Bei Kindern ist die Verabreichung von Na+-Kanalblockern zu vermeiden.
• Lennox-Gastaut-Syndrom: Diese Form der Enzephalopathie beginnt typischerweise im Kindesalter und ist durch verschiedene Anfallstypen, ein charakteristisches EEG-Muster und kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet.

Diagnostik

Die Diagnose einer epileptischen Enzephalopathie erfordert eine umfassende neurologische Untersuchung, einschließlich einer detaillierten Anamnese, einer körperlichen Untersuchung und verschiedener diagnostischer Tests. Zu den wichtigsten diagnostischen Verfahren gehören:

• Elektroenzephalogramm (EEG): Das EEG ist ein wichtiges Instrument zur Diagnose von Epilepsie und zur Identifizierung spezifischer EEG-Muster, die mit bestimmten Formen epileptischer Enzephalopathien assoziiert sind.
• Magnetresonanztomographie (MRT): Die MRT des Gehirns kann strukturelle Anomalien oder Läsionen aufdecken, die zu den Anfällen beitragen können.
• Genetische Tests: Genetische Tests können Mutationen in Genen identifizieren, die mit epileptischen Enzephalopathien in Verbindung stehen. Beispiele hierfür sind SCN2A und STXBP1.
• Stoffwechseluntersuchungen: Stoffwechseluntersuchungen können Stoffwechselstörungen aufdecken, die zu den Anfällen beitragen können.

Behandlung

Die Behandlung epileptischer Enzephalopathien ist oft komplex und erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Ziel der Behandlung ist es, die Anfallshäufigkeit zu reduzieren, die Entwicklung zu fördern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Zu den wichtigsten Behandlungsoptionen gehören:

• Antiepileptika (ASM): Antiepileptika sind Medikamente, die zur Reduzierung der Anfallshäufigkeit eingesetzt werden. Die Wahl des geeigneten Antiepileptikums hängt von der Art der Anfälle, dem Alter des Patienten und anderen Faktoren ab.
  • Für die Behandlung des West-Syndroms stehen Steroide wie Prednisolon und Tetracosactid sowie Vigabatrin zur Verfügung. In einer Studie mit 377 Säuglingen stoppte die Kombination aus Vigabatrin plus Steroidtherapie Krampfanfälle bei 72% der Säuglinge, verglichen mit 57% der Säuglinge, die nur eine Steroidtherapie erhielten.
  • Als Erstlinienbehandlung für das Dravet-Syndrom empfehlen Leitlinien Valproinsäure. In zweiter Linie können Stiripentol und Clobazam ergänzt werden. Besonders Fenfluramin zeigte vielversprechende Wirksamkeitsergebnisse zur Behandlung des Dravet-Syndroms bei Kindern, aber auch bei Erwachsenen. Auch bei der Behandlung des Lennox-Gastaut-Syndroms bei Patient:innen zwischen 2 und 35 Jahren lieferte Fenfluramin positive Signale.
• Ketogene Diät: Die ketogene Diät ist eine fettreiche, kohlenhydratarme Diät, die bei einigen Patienten mit epileptischen Enzephalopathien die Anfallshäufigkeit reduzieren kann.
• Vagusnervstimulation (VNS): Die VNS ist eine Behandlung, bei der ein Gerät implantiert wird, das elektrische Impulse an den Vagusnerv sendet, um die Anfallshäufigkeit zu reduzieren.
• Chirurgische Behandlung: In einigen Fällen kann eine chirurgische Behandlung in Erwägung gezogen werden, um die Anfallshäufigkeit zu reduzieren.
• Zell- und Gentherapien: Zell- und Gentherapien werden als mögliche zukünftige Behandlungsoptionen für Epilepsie erforscht. So konnten Kokaia und Kolleg:innen zeigen, dass die Überexpression der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren des Neuropeptids Y (NPY) durch rekombinante adenoassoziierte Virus-Vektoren (rAAC) zu einer anhaltenden Anfallssuppression in Mäusen führte. Neben NPY ist auch der „glial cell line-derived neurotrophic factor“ (GDNF) im Zentralnervensystem weit verbreitet.
• Unterstützende Therapien: Unterstützende Therapien wie Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie können dazu beitragen, die Entwicklung zu fördern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.

Spezifische genetische Ursachen und Therapieansätze

SCN2A-assoziierte Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathie (SCN2A-DEE)

Mutationen im SCN2A-Gen können eine seltene Erkrankung des Gehirns verursachen, die sich in unterschiedlichen Zeitpunkten und Ausprägungen manifestiert. Die genetische Veränderung ist von Geburt an vorhanden und kann schwer therapierbare Krampfanfälle, Entwicklungsverzögerungen, Autismus und Bewegungsstörungen auslösen. Schlafstörungen, Muskelspannungsveränderungen und Magen-Darm-Störungen sind ebenfalls häufig.

Das Gen SCN2A liefert den Bauplan zur Herstellung des Natriumkanalproteins NaV1.2, das für die elektrische Signalweiterleitung in Nervenzellen wichtig ist. Mutationen können zu einem verstärkten (Gain-of-Function) oder abgeschwächten (Loss-of-Function) Einstrom von Natrium in die Nervenzelle führen, was unterschiedliche Auswirkungen auf die neuronale Aktivität hat.

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• Gain-of-Function (GoF): Erhöhter Natriumionen-Einstrom führt zu Übererregbarkeit im Gehirn und typischerweise zu früh beginnenden Anfällen (innerhalb der ersten drei Monate) sowie Entwicklungsverzögerungen. Natriumkanalblocker können hier hilfreich sein.
• Loss-of-Function (LoF): Verminderter Natriumionen-Einstrom führt zu verringerter neuronaler Aktivität und häufig zu Autismus, Entwicklungsverzögerungen und später auftretenden Krampfanfällen. Natriumkanalblocker sollten vermieden werden, da sie die Anfälle verstärken können.

Eine neuartige Präzisionstherapie mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) wie Elsunersen, die die Produktion des fehlerhaften Proteins hemmen, hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt, indem sie die Anfallshäufigkeit reduzierte und den Zustand stabilisierte.

STXBP1-bedingte Störungen

STXBP1 ist eine sehr seltene genetische Veränderung auf dem Chromosom 9 und verantwortlich für motorische und kognitive Entwicklungsstörungen, sowie häufig starke Epilepsien bei Betroffenen. In Deutschland gibt es zurzeit 102 dokumentierte Patienten (Stand: 09/2025) mit der Genmutation STXBP1.

Häufig treten die ersten Auffälligkeiten bereits im Säuglingsalter oder kurz nach der Geburt auf. Das mittlerweile bekannte Erkrankungsspektrum ist weit vielfältiger als bisher gedacht, das heißt, dass sich betroffene Kinder sehr unterschiedlich entwickeln. Die bisher am häufigsten auftretenden organspezifischen Entwicklungsprobleme sind Bewegungsstörungen, starke Epilepsien und Verhaltensstörungen.

Zurzeit gibt es keine Heilung für STXPB1. Therapien zur Förderung der Entwicklung werden empfohlen und sind für betroffene Familien Alltag. Dazu gehören beispielsweise regelmäßig Physiotherapie, Logopädie, Ergotherapie, Heilpädagogik, Frühförderung. Stationäre Klinikaufenthalte und Reha-Maßnahmen gehören ebenfalls dazu. Neben der ganzheitlichen Förderung ist die medikamentöse Behandlung von Symptomen der Epilepsie unabdingbar.

Das Konsortium ESCO (European STXBP1 Consortium) ist ein Zusammenschluss von Forschenden und KlinikerInnen aus derzeit 8 Ländern. Das Ziel ist es, die Forschung voranzutreiben, weil diese durch die geringe Patientenzahl auf Landesebene beschränkt ist.

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Autoimmunenzephalitis

Gedächtnisprobleme, Stimmungsschwankungen oder Krampfanfälle sind typische Anzeichen einer Autoimmunenzephalitis. Die Erkrankung ist gut behandelbar, vor allem, wenn sie früh erkannt wird. Durch gezielte Therapien lassen sich viele Symptome Schritt für Schritt zurückdrängen.

Die Ursache ist eine fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems. Es bilden sich Autoantikörper, die bestimmte Rezeptoren oder Ionenkanäle auf der Oberfläche von Nervenzellen angreifen. In einigen Fällen entsteht die Autoimmunreaktion im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen. Auch Infektionen wie eine Herpesenzephalitis können die Autoantikörperbildung triggern.

Die Diagnose basiert auf dem Nachweis spezifischer Autoantikörper. Dazu werden Blut und Nervenwasser (Liquor-Analyse) untersucht. Je nach Form sind die Antikörper nur im Liquor oder auch im Blut nachweisbar.

Das Ziel der Therapie ist es, die fehlgeleitete Immunreaktion schnell zu stoppen. In der Anfangsphase wird häufig Cortison eingesetzt, ergänzt durch therapeutische Apherese (Blutwäsche) oder intravenöse Immunglobuline. Bei fortbestehenden Symptomen kommen stärkere Immunsuppressiva zum Einsatz, etwa Rituximab oder Cyclophosphamid. Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose.

Rett-Syndrom

Das Rett-Syndrom ist eine sehr seltene Entwicklungsstörung, die fast nur Mädchen betrifft. Die ersten Anzeichen treten etwa zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat auf. Dieses Protein spielt eine große Rolle bei der Reifung von Nervenzellen und ihrer Vernetzung.

Von der genetischen Mutation sind mit einer Häufigkeit von 1 zu 10.000 Mädchen betroffen. Laut aktuellem Forschungsstand kann die Entwicklungsstörung auch bei Jungen (male rett, engl. männliches Rett-Syndrom) vorkommen. Die Symptome zeigen sich bei ihnen unterschiedlich und schwerwiegender als bei Mädchen. Für Mädchen, die an diesem genetischen Defekt erkrankt sind, liegt die Lebenserwartung in der Regel bei mehr als 40 Jahren.

Eine vollständige Heilung ist nach aktuellem Forschungsstand leider nicht möglich. Deshalb liegt der Fokus in der Therapie darauf, die Symptome und Begleiterkrankungen zu lindern. So werden Epilepsie und Skoliose etwa medikamentös behandelt. Ergo- und Musiktherapie, Logopädie und Physiotherapie unterstützen bei der motorischen und sprachlichen Entwicklung beziehungsweise dem Erhalt der Fähigkeiten.

Metabolische Enzephalopathien

Metabolische Enzephalopathien stellen oft eine diagnostische Herausforderung dar, da sie sich klinisch sehr variabel präsentieren, und - außer im Falle einer schweren Hypo- oder Hyperglykämie - regelhaft andere mögliche Ursachen der neurologischen Symptomatik ausgeschlossen werden müssen, bevor die Diagnose gestellt werden kann. Gerade in Zeiten zunehmender Spezialisierung schärfen sie den Blick für das Ganze und erinnern daran, dass der Mensch mehr ist als die Summe seiner Organe. Intoxikationen, Elektrolytstörungen, endokrinologische Erkrankungen und metabolische Entgleisungen bedingen etwa zwei Drittel der Fälle von Bewusstseinsstörungen in einer Notaufnahme.

Häufig - aber wenig beachtet - sind Persönlichkeitsveränderungen und Veränderungen der Stimmungslage, d. h. Depressivität, Euphorie oder Reizbarkeit. Kognitive Defizite sind ein Frühsymptom metabolischer Enzephalopathien und initial nur durch psychometrische Tests zu erfassen. Mit zunehmendem Schweregrad der Enzephalopathie werden sie jedoch auch klinisch offensichtlich und sind dann in der Regel mit Störungen der Wachheit und Aufmerksamkeit assoziiert.

Im klinischen Alltag sehen wir uns Patienten mit Enzephalopathien in zwei grundsätzlich verschiedenen Situationen gegenüber. Im einen Fall stellt sich bei Kranken mit einer bekannten internistischen Grunderkrankung, die jetzt zusätzlich Zeichen einer Hirnfunktionsstörung aufweisen, die Frage, ob die neurologische Symptomatik direkte Folge z. B. einer bekannten Stoffwechselstörung ist oder ob andere Ursachen vorliegen könnten. Im zweiten Fall sehen wir uns - häufig in der Notversorgung - bewusstseinsgestörten Patienten gegenüber, bei deren differenzialdiagnostischer Abklärung internistische Erkrankungen mit ins Kalkül gezogen werden müssen.

In jedem Fall muss die Abklärung eine zerebrale Bildgebung umfassen. Diese dient im Wesentlichen dem Ausschluss anderer möglicher Ursachen der Bewusstseinstrübung, wie dem Nachweis von intrakraniellen Blutungen, Infarkten, Enzephalitiden oder z. B. Es gibt nur wenige charakteristische computertomografische oder kernspintomografische Befunde, die das Vorliegen einer metabolischen Enzephalopathie nahelegen. Es gibt jedoch keinen einzigen Befund aus der Bildgebung, welcher für sich genommen ausreichen würde, eine metabolische Ursache einer unklaren Bewusstseinsstörung zu beweisen.

Psychometrische Verfahren haben in der Diagnostik minimaler kognitiver Funktionsstörungen in Folge chronischer metabolischer Störungen eine Bedeutung.

Technologische Fortschritte im Epilepsie-Monitoring

Tragbare elektronische Geräte, sogenannte Wearables, stellen die Zukunft des Epilepsie-Monitorings dar. Ziele dieser Technologie umfassen die objektive Dokumentation der Anfallshäufigkeit und -schwere, die Verhinderung des plötzlichen Todes bei Epilepsie (SUDEP) sowie die Vermeidung von Verletzungen oder peinlichen Situationen im sozialen Umfeld durch unerwartete Krampfanfälle. Im Vordergrund der derzeitigen Forschung steht die Messung der elektrischen Hirnaktivität, der Muskelaktivität und Bewegungen sowie der Herzaktivität oder Sympathikusaktivität. Wesentliche Qualitätsmerkmale von Wearables umfassen die Sensitivität und die Rate falsch positiver Alarme (FAR). Die klinischen Praxisleitlinien der ILAE empfehlen, Wearables zur Detektion von generalisierten tonisch-klonischen Krampfanfällen zusätzlich zu einer klinischen Überwachung einzusetzen.

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