Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie und Klinische Immunologie (DGRh) hat eine neue S2k-Leitlinie zur „Diagnostik und Therapie der systemischen Sklerose“ (SSc) herausgegeben. Diese Leitlinie, entstanden in enger interdisziplinärer Zusammenarbeit, legt besonderes Gewicht auf eine frühzeitige Diagnose und einen raschen Therapiebeginn, um irreversible Organschäden zu vermeiden und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.
Systemische Sklerose: Eine seltene Autoimmunerkrankung
Die systemische Sklerose (SSc), auch systemische Sklerodermie genannt, ist eine seltene autoimmune Systemerkrankung. Kennzeichnend sind Vaskulopathie, Gewebsfibrose und spezifische Antikörper. In Deutschland sind schätzungsweise 25.000 Menschen betroffen. Die Erkrankung manifestiert sich meist zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr, wobei Frauen drei- bis viermal häufiger betroffen sind als Männer.
Formen und Symptome
Etwa 60 % der Patienten erkranken an einer limitiert kutanen SSc (lcSSc), die vorwiegend auf die Haut der Hände und Füße beschränkt ist. Breitet sich die Sklerose über die Ellenbogen und Knie hinaus aus, spricht man von einer diffus kutanen SSc (dcSSc). Die Symptomatik der SSc ist dementsprechend individuell sehr unterschiedlich.
Eine Beteiligung der Haut in Form einer Hautsklerose ist jedoch meist kennzeichnend und zählt zu den häufigsten und nach dem Raynaud-Phänomen oft auch ersten Symptomen der Krankheit. Je nach Ausmaß der Organbeteiligung kann es zum Auftreten weiterer Krankheitszeichen wie etwa Dysphagie, Reflux, Arthritis oder digitalen Ulzerationen kommen.
Frühe Symptome:
- Raynaud-Symptomatik
- Fingerschwellungen („Puffy Fingers“)
- Digitale Ulzerationen
- Muskuloskeletale Beschwerden (Myalgien, Arthralgien)
Befunde:
- Hautfibrose (betrifft fast alle Patient*innen)
- Tabaksbeutelmund, sklerosiertes Zungenbändchen
- Häufig gastrointestinale Beteiligung (Reflux, Malabsorption)
Pulmonale Manifestationen zählen zu den häufigsten Organbeteiligungen und treten bei bis zu 90 % der SSc-Patienten auf. Eine klinisch relevante SSc-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD) findet sich bei nahezu der Hälfte aller Betroffenen mit SSc und zählt zu den häufigsten Todesursachen der Erkrankung. Ein Befall der Lunge in Form einer SSc-ILD äußert sich oftmals durch zunehmende Belastungsdyspnoe, die häufig durch Reizhusten und unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Gewichtsabnahme begleitet wird. Fast immer kommt es bei SSc-Patienten zudem im Rahmen einer Refluxerkrankung zu rezidivierenden (Mikro‑)Aspirationen, die die Ausbildung und Progression der ILD begünstigen.
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Diagnose
Die im Jahr 2013 vorgestellten American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR)-Klassifikationskriterien erlauben es, eine SSc mit hoher Sensitivität zu klassifizieren. Der Nachweis spezieller antinukleärer Antikörper (ANA)-Profile gibt dabei häufig Aufschlüsse zur vorliegenden Form der Erkrankung sowie zu deren Prognose.
Tabelle: ACR/EULAR-Klassifikationskriterien für systemische Sklerose
| Kriterium | Gewichtung |
|---|---|
| Hautverdickung der Finger beider Hände, die sich proximal zu den Metakarpophalangealgelenken erstrecken | 9 |
| Hautverdickung der Finger (höhere Punktzahl zählt) | |
| Geschwollene Finger | 2 |
| Sklerodaktylie der Finger | 4 |
| Läsionen an den Fingerspitzen (höhere Punktzahl zählt) | |
| Digitale Ulzerationen | 2 |
| Narben an den Fingerspitzen | 3 |
| Teleangiektasie | 2 |
| Abnormale Nagelfalzkapillaren | 2 |
| Pulmonale Hypertonie und/oder interstitielle Lungenerkrankung | |
| Pulmonale Hypertonie | 2 |
| Interstitielle Lungenerkrankung | 2 |
| Raynaud-Syndrom | 3 |
| Autoantikörper der systemischen Sklerose | |
| Anti-Zentromer-Antikörper | 3 |
| Anti-Topoisomerase-I-Antikörper | 3 |
| Anti-RNA-Polymerase-III-Antikörper | 3 |
Früherkennung der Lungenfibrose (SSc-ILD)
Die Früherkennung der Lungenfibrose (SSc-ILD) hat eine hohe klinische und therapeutische Relevanz. Wichtiger Teil der Diagnostik ist hierbei die Lungenauskultation. Die SSc-ILD manifestiert sich fast immer in den dorsobasalen Anteilen der Lunge und erzeugt bereits im Frühstadium das charakteristische inspiratorische Knisterrasseln. Zusätzlich sollte eine Lungenfunktionsprüfung erfolgen. Hierbei weisen ca. 40-75 % der Patienten mit SSc-ILD eine restriktive Ventilationsstörung mit Einschränkungen von Gesamtlungenvolumen (TLC), forcierter Vitalkapazität (FVC) und Diffusionskapazität (DLCO) auf. Besonders die Dynamik von Veränderungen in der Lungenfunktion spielt bei der Diagnostik der ILD eine entscheidende Rolle.
Aus Expertensicht besteht Konsens, dass auch bei normalen Lungenfunktionswerten eine hochauflösende Computertomographie (HRCT) bei auskultatorischem Knisterrasseln als Screeninguntersuchung auf eine SSc-ILD befürwortet werden sollte. Hierbei kann auch die für die SSc pathognomonische Dilatation des Ösophagus nachgewiesen werden. Im HRCT wird eine Lungenbeteiligung auch im Frühstadium sehr gut erkannt. Das am häufigsten (80 %) auftretende radiologische Muster ist hierbei die nichtspezifische interstitielle Pneumonie (NSIP). Seltener (20 %) findet sich bei SSc-ILD-Patienten die gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP).
Diagnostisch schwierig ist die Einschätzung der Progression der ILD. Bei manchen Patienten kann die SSc-ILD über Jahrzehnte stabil bleiben, während andere einen rasch progredienten Verlauf oder sogar eine akute Exazerbation aufweisen. Eine engmaschige Betreuung und Überwachung von SSc-ILD-Patienten in speziell ausgewiesenen Zentren des Deutschen Netzwerks für Systemische Sklerose e. V. (DNSS) ist daher sinnvoll. Zu den wichtigsten Risikofaktoren einer progredienten SSc-ILD zählen ein hohes Ausmaß interstitieller Veränderungen im HRCT (>20 % des gesamten Lungenvolumens) sowie eine deutlich verminderte forcierte Vitalkapazität (FVC <70 %). Regelmäßige Lungenfunktionsuntersuchungen sollten daher mindestens jährlich, bei Patienten mit besonders progressivem Krankheitsbild auch öfter erfolgen.
Schwerpunkte der neuen S2k-Leitlinie
Die neue S2k-Leitlinie der DGRh erweitert in einigen Punkten die Empfehlungen der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR). Ziel ist es, die Versorgung der Patienten zu verbessern, insbesondere durch eine frühzeitige Diagnostik und einen raschen Therapiebeginn.
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Frühzeitige Diagnose und regelmäßige Kontrolle
Die Leitlinie legt großen Wert auf eine frühe Diagnosestellung. Empfohlen wird eine strukturierte und regelmäßige Kontrolle der Krankheitsaktivität mit validierten Instrumenten. Nur so lässt sich eine individuelle und risikoangepasste Therapie planen. Vorgesehen sind daher regelmäßige, standardisierte Kontrollen der Krankheitsaktivität - unter anderem hinsichtlich Hautbeteiligung, Lungenfunktion und auch Kapillarmikroskopie beim Raynaud-Phänomen.
Organbeteiligung mit Fokus auf Herz- und Mundgesundheit
Zu den zentralen Neuerungen gehört die stärkere Berücksichtigung der Herzbeteiligung, einer der Haupttodesursachen der systemischen Sklerose. Ein zentrales Anliegen der Leitlinie ist die systematische Erfassung und kontinuierliche Überwachung der Herzbeteiligung. Zudem wird die Bedeutung des Zahn-, Mund- und Kieferstatus hervorgehoben, da Mund, Zunge, Zahnfleisch, Zähne und Kiefergelenk häufig in das Krankheitsgeschehen einbezogen sind. Schleimhauttrockenheit führt zu zusätzlichen Einschränkungen und kann auch die Sexualität der Betroffenen beeinträchtigen.
Berücksichtigung von Sexualität, Fruchtbarkeit und Schwangerschaft
Die Leitlinie bezieht erstmals ausführlich Themen wie sexuelle Dysfunktionen, Familienplanung und Risikoschwangerschaften in die Behandlungsempfehlungen ein. Behandelnde Ärzte sollen diese Aspekte aktiv in die Betreuung integrieren.
Behandlung in spezialisierten Zentren und interdisziplinäre Zusammenarbeit
Empfohlen wird die Behandlung in spezialisierten Versorgungszentren durch ein interdisziplinäres Team aus Rheumatologie, Kardiologie, Pulmologie, Nephrologie und Dermatologie. Dies ermöglicht, komplexe Verläufe frühzeitig zu erkennen und gezielt zu behandeln. Ein weiteres Kernanliegen der Leitlinie ist die Behandlung in spezialisierten Versorgungszentren durch ein interdisziplinäres Team. Beteiligt sind nicht nur Rheumatologinnen und Rheumatologen, sondern auch Fachleute aus Pneumologie, Kardiologie, Nephrologie, Dermatologie sowie weiteren Disziplinen. Auch Patientenschulungen sowie eine partizipative Entscheidungsfindung zwischen ärztlichem Team und Erkrankten werden als unverzichtbar betont. Ein weiterer wichtiger Aspekt der Leitlinie ist die aktive Einbindung der Patientinnen und Patienten mit systemischer Sklerose. Durch gezielte Schulungen sowie die Beteiligung an Therapieentscheidungen sollen Eigenverantwortung und Therapieadhärenz gestärkt werden.
Therapie der systemischen Sklerose
Die Behandlung der SSc ist komplex und oft mit hohen gesundheitsökonomischen Kosten verbunden. Insbesondere bei Vorliegen einer SSc mit pulmonaler Beteiligung bedarf es einer frühzeitigen Behandlung, um ein Fortscheiten der Erkrankung der Lunge zu verzögern. Neben einer medikamentösen Behandlung sollten auch nichtpharmakologische Maßnahmen genutzt werden. Ansätze wie Physiotherapie, Sauerstofftherapie, Pneumokokken- und Grippeschutzimpfungen oder der Einsatz gastroenterologischer Maßnahmen (Einsatz von Protonenpumpenhemmern, nächtliche Oberkörperhochlagerung, kleine, nicht zu späte Mahlzeiten) können dabei helfen, den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen. Eine weitere Therapieoption, die bei jüngeren Patienten mit weit vorangeschrittener SSc-ILD immer in Erwägung gezogen werden sollte, ist die Möglichkeit einer Lungentransplantation.
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EULAR-Empfehlungen 2017
Die EULAR-Empfehlungen zur Behandlung der systemischen Sklerose wurden im Jahr 2017 unter Berücksichtigung neu verfügbarer Pharmakotherapien von einer europäischen Task Force aktualisiert.
Tabelle: EULAR-Empfehlungen 2017 zur Behandlung der systemischen Sklerose
| Kategorie | EULAR-Empfehlungen 2017 |
|---|---|
| Raynaud-Syndrom (RP) | Kalziumantagonisten (DHP-Typ), i.v. Iloprost, PDE-5-Inhibitoren, Fluoxetin |
| Digitale Ulzerationen (DU) | i.v. Iloprost, PDE-5-Inhibitoren, Bosentan |
| Pulmonale Hypertonie (PH) | ERA (Ambrisentan, Bosentan, Macitentan), PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil), Riociguat |
| SSc-ILD | Cyclophosphamid (CYC) |
Medikamentöse Therapie der SSc-ILD
Für die Behandlung bei SSc-ILD empfehlen die EULAR-Richtlinien eine Therapie mit dem Zytostatikum Cyclophosphamid (CYC), die angesichts der Ergebnisse zweier hochqualitativer RCTs gestützt wird. So zeigte die Scleroderma Lung Study (SLS I) einen signifikant positiven Effekt von oral verabreichtem CYC auf Lungenfunktion, Dyspnoe, Verdickung der Haut und gesundheitsbezogene Lebensqualität. In Anbetracht der Studienergebnisse beider RCTs sollte Cyclophosphamid trotz bekannter, geringer Toxizität bei der Behandlung der SSc-ILD insbesondere bei Patienten mit rasch progredienter ILD in Betracht gezogen werden.
SCOT, eine randomisierte klinische Studie, verglich die potenziellen Vorteile einer HSCT mit denen einer hoch dosierten, 12-monatigen CYC-Therapie bei Patienten mit schweren SSc-Verlaufsformen. In der europäischen ASTIS-Studie verbesserte eine HSCT signifikant das langfristige ereignisfreie Überleben gegenüber einer CYC-Pulstherapie und führte nach 2 Jahren zu signifikanten Verbesserungen von mRSS, FVC und TLC.
Bei Betroffenen mit SSc-ILD war eine Therapie mit Kortikosteroiden aufgrund eines Mangels an alternativen Behandlungsoptionen lange Zeit eine häufig verwendete Therapieoption.
Azathioprin (AZA), ein Wirkstoff aus der Gruppe der nichtselektiven Immunsuppressiva, wurde in einer randomisierten Studie mit Cyclophosphamid (CYC) als Erstlinientherapie bei SSc-ILD verglichen. Während CYC die FVC- und DLCO-Werte stabilisierte, kam es unter AZA-Gabe zu einer signifikanten Verschlechterung von FVC und DLCO.
Mycophenolat-Mofetil (MMF) ist ein Immunsuppressivum zur Inhibition der Lymphozytenproliferation. Die Scleroderma Lung Study II (SLS II) verglich den Einsatz von MMF mit oral verabreichtem CYC bei Patienten mit SSc-ILD. Nach einer Studiendauer von 2 Jahren wurden bei beiden Behandlungsgruppen signifikante Verbesserungen in Bezug auf FVC und Mortalität festgestellt. Das Verträglichkeitsprofil von MMF war jedoch verbessert. MMF wird aufgrund dieser Daten von vielen Zentren als Off-label-Use zur Langzeittherapie der SSc-ILD eingesetzt.
Weitere Therapieansätze
- Tocilizumab: Die Phase-II-Studie FaSScinate verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg subkutan verabreichtem Tocilizumab/Woche mit Placebo zur Behandlung von Patienten mit früher dcSSc mit und ohne ILD.
- Anabasum: Eine doppelblinde Phase-II-Studie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Anabasum bei Patienten mit diffuser SSc und einer Krankheitsdauer von bis zu 6 Jahren. RESOLVE‑1, eine placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Anabasum bei SSc-ILD, wird derzeit durchgeführt.
- Abatacept: Abatacept, ein CTLA4-Fusionsprotein, das kostimulatorische Signalwege von antigenpräsentierenden Zellen reguliert und somit die T‑Zell-Aktivierung beeinträchtigt, wird bereits zur Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. ASSET, eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie, untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei Patienten mit diffuser SSc.
- Rituximab: Rituximab ist ein B‑Zell-depletierender Antikörper, der bei vielen Autoimmunerkrankungen und bei B‑Zell-Lymphomen eingesetzt wird.
- Riociguat: In RISE-SSc, einer randomisierten Phase-IIb-Studie, wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei SSc-Patienten untersucht. Der primäre Endpunkt der Studie, die absolute Veränderung des modifizierten Rodnan Skin Scores (mRSS) gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen, wurde trotz eines Trends nicht erreicht. Riociguat stabilisierte jedoch die Lungenfunktion vs. Placebo.
- Pirfenidon: Die LOTUSS-Studie, eine randomisierte Phase-II-Studie, in die 63 Patienten mit SSc-ILD eingeschlossen wurden, zielte darauf ab, die Verträglichkeit und Sicherheit von Pirfenidon bei Patienten mit SSc-ILD zu bewerten. Unter der Pirfenidon-Therapie kam es gehäuft zu Übelkeit, Kopfschmerzen und Müdigkeit. RELIEF, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL), untersuchte die Wirkung von Pirfenidon auf diverse Nicht-IPF-Lungenfibroseformen, u. a. auch SSc-ILD. Eine weitere randomisierte Phase-II-Studie, die Scleroderma Lung Study (SLS III), untersucht zurzeit den Einfluss einer Kombinationstherapie aus Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Pirfenidon auf den Verlauf der Lungenfunktion bei Patienten mit SSc-ILD.
- Nintedanib: Nintedanib, ein oral zu verabreichender Multityrosinkinaseinhibitor, hemmt über die Rezeptoren für FGF, VEGF, PDGF und TGF‑β wichtige, für die SSc-ILD relevante Pathomechanismen. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie SENSCIS® untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib bei Patienten mit SSc-ILD. Vergleichbar mit den Ergebnissen der INPULSIS®-Studien bei IPF reduzierte Nintedanib am Ende der 52-wöchigen Studie auch bei Patienten mit SSc-ILD die jährliche Rate des FVC-Abfalls signifikant um 44 % vs. Placebo. Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie INBUILD® untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib über 52 Wochen bei Patienten mit progredient fibrosierender interstitieller Lungenerkrankung (PF-ILD) unabhängig von ihrer Grunderkrankung mit Ausnahme der idiopathischen Lungenfibrose (IPF).
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