Echte Witwen sind Spinnen, von denen es unterschiedliche Arten weltweit gibt. In Europa kommt die Europäische Schwarze Witwe (Latrodectus tredecimguttatus) vor, etwa im Mittelmeerraum. Sie lebt bevorzugt in Trockengebieten, also Regionen mit geringem Regenfall, hohen Temperaturen und trockenen Böden. Gefürchtet sind die Bisse des Weibchens, zum Beispiel bei der Erntearbeit. Diese Spinne schnappt sich ihre Beute mit Gift. Der Biss der Spinne kann auch für Menschen tödlich enden. Wie das Nervengift genau aufgebaut ist und im Detail wirkt, war bislang unklar.
Synapsengifte greifen gezielt in die Kommunikation zwischen Nervenzellen ein und können dadurch schwere Vergiftungen oder sogar den Tod verursachen. Synapsengifte sind überall um uns herum - von der Schwarzen Witwe bis hin zu verdorbenen Konserven. Latrotoxin aus der Schwarzen Witwe ist besonders heimtückisch. Es lässt alle synaptischen Vesikel auf einmal platzen, wodurch massenhaft Acetylcholin freigesetzt wird. Botulinumtoxin macht genau das Gegenteil - es verhindert komplett die Freisetzung von Acetylcholin. Bei Atropin aus der Tollkirsche und Alkylphosphaten wie E605 wird's richtig kompliziert. An der präsynaptischen Membran wirken Gifte wie Botulinumtoxin oder ω-Conotoxin. Die postsynaptische Membran ist das Lieblingsziel vieler Gifte. Nikotin imitiert Acetylcholin und dockt an nicotinischen Rezeptoren an, während Curare diese Rezeptoren blockiert. Das Enzym Acetylcholinesterase wird von Fasciculin gehemmt.
Die Bedrohung durch das Alpha-Latrotoxin
Die Europäische Schwarze Witwe injiziert mit ihrem Biss ein Gemisch von Giften (Venom) in ihr Opfer. Eines der Nervengifte des Venoms ist auch für Menschen gefährlich, das Alpha-Latrotoxin. Eine Vergiftung führt zu Bauch- und Muskelschmerzen sowie Herz- und Atemproblemen, die tödlich sein können. Durch die Latrotoxin Wirkung an der Synapse werden ständig Neurotransmitter ausgeschüttet, was zu einer Dauerreizung führt. Die Gift der Schwarzen Witwe Wirkung an der Synapse demonstriert eindrucksvoll, wie auch eine Überaktivierung der Signalübertragung fatale Folgen haben kann.
Bisherige Behandlungsmethoden und ihre Nachteile
Um gesundheitliche Risiken nach einem Bissunfall zu reduzieren, nehmen Patient*innen bislang ein Serum tierischen Ursprungs ein, das allerdings selbst ein hohes Nebenwirkungsrisiko mit sich bringt. Dieses Antiserum wird traditionell in Pferden produziert. Diese Pferdeseren haben aber den Nachteil, dass sie zu ernsthaften Nebenwirken (Serumkrankheit) führen können. Zusätzlich gibt es Bestrebungen, die Anzahl der Tierversuche, die für die Produktion von Antiseren notwendig sind, zu reduzieren.
Entwicklung humaner Antikörper zur Neutralisierung des Gifts
Unter Leitung der Technischen Universität Braunschweig hat nun ein internationales Konsortium humane Antikörper entwickelt, die das Gift der Schwarzen Witwe neutralisieren. In einem Forschungsprojekt wurden mittels Antikörper-Phagen-Display, einer Methode zur Selektion von Antikörpern im Reagenzglas, die vom Leiter der Abteilung Biotechnologie an der TU Braunschweig, Professor Stefan Dübel, entwickelt wurde, menschliche rekombinante Antikörper generiert. Diese können das Alpha-Latrotoxin neutralisieren. Die hier entwickelten Antikörper sind mögliche Kandidaten für die Entwicklung eines Medikaments, das die Pferdeseren bei der Behandlung eines Bisses der Schwarzen Witwe ersetzen könnten.
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Die Rolle des HANTOX-Projekts und des PETA Science Consortium International e.V.
Das HANTOX Project, geleitet von Professor Michael Hust (Leiter der Abteilung Medizinische Biotechnologie, TU Braunschweig), wurde vom PETA Science Consortium International e.V. (PSCI) für die Durchführung des tierversuchsfreien Teils dieses Projektes, um Tiereren zu ersetzen und dem Center for Contemporary Equine Studies paritätisch finanziert. Das PSCI fördert die Entwicklung und Validierung sowie die globale Implementierung von tierfreien Testsystemen. Die Abteilung Medizinische Biotechnologie, geleitet von Professor Michael Hust, forscht an neuen Behandlungsmöglichkeiten von Infektionserkrankungen und Autoimmunerkrankungen.
Entschlüsselung der Struktur und Funktionsweise des Toxins
Die Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Richard Wagner, Biophysiker an der Jacobs University Bremen, und von Prof. Dr. Christos Gatsogiannis vom Institut für Medizinische Physik und Biophysik der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster, haben nun die Struktur und Funktionsweise des Toxins entschlüsselt - auch mit Blick auf mögliche medizinische Anwendungen.
Kryo-Elektronenmikroskopie und Einzelmolekül-Elektrophysiologie
Dank der kryo-Elektronenmikroskopie (kryo-EM) in der Arbeitsgruppe von Professor Gatsogiannis hat sich dies geändert. Mit dieser dreidimensionalen Methode lassen sich Biomoleküle bis zur atomaren Auflösung „fotografieren“. Die Proteinkomplexe werden dabei in flüssigem Ethan bei minus 196 Grad Celsius in Millisekunden in eine dünne Schicht von amorphem Eis, einer Form von festem Wasser, eingefroren. Anschließend werden Hunderttausende von Bildern aufgenommen, welche unterschiedliche Ansichten des Proteins zeigen - und so die Struktur des Nervengifts erkennen lassen. Zudem gelang es der Arbeitsgruppe von Professor Wagner mit Hilfe der Einzelmolekül-Elektrophysiologie (BLM-Technik), die prinzipiellen molekularen Wirkmechanismen der Latrotoxine im Detail zu klären. Mit diesen beiden Techniken - der kryo-EM und BLM-Technik - ist es den Forschenden unter Beteiligung des Max-Planck-Instituts in Dortmund gelungen, die erste Struktur eines Latrotoxins aufzuklären und deren physiologischen Wirkmechanismen zu charakterisieren. Es zeigte sich, dass das Spinnengift sich auch spontan in die Zelloberfläche einfügt und dort sehr selektive Calcium-Release Ionenkanäle bildet.
Einzigartige Struktur und medizinische Anwendungen
„Die allgemeine Struktur der LaTX ist einzigartig und unterscheidet sich von allen bereits bekannten Toxinen in jeglicher Hinsicht“, so Professor Gatsogiannis. Die neuen Erkenntnisse sind grundlegend für das Verständnis des molekularen Wirkmechanismus der gesamten LaTX-Familie und bereiten den Boden für mögliche medizinische Anwendungen sowie für die Entwicklung eines effizienten Gegengifts. Zudem könnte die Forschung über die insektenspezifischen Toxine neue Möglichkeiten zur Schädlingsbekämpfung eröffnen.
Alltag und Nervengifte: Eine unerwartete Begegnung
Nervengifte, auch solche, die uns im Alltag begegnen, wirken auf die Weiterleitung von Nervenimpulsen. Das kann auf unterschiedlichen Wegen passieren. Angriffspunkt ist meist das cholinerge Nervensystem. Also Neuronen, die Acetylcholin (ACh) als Botenstoff benutzen.
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Angriffspunkte der Nervengifte
Wenn ein Aktionspotential an der Synapse ankommt, sorgt es dafür, dass mit Neurotransmittern gefüllte Vesikel mit der Zellmembran verschmelzen und ihren Inhalt in den synaptischen Spalt abgeben. Hier haben wir den ersten Angriffspunkt für Nervengifte aller Art, auch die aus dem Alltag.An der postsynaptischen Membran befinden sich die Rezeptoren, an die die Neurotransmitter binden und die Öffnung von Natriumkanälen bewirken. Diese lösen in der postsynaptischen Zelle wiederum ein Aktionspotential aus. Auch hier können Nervengifte wirken.Wird der Neurotransmitter, also in diesem Fall das ACh, nicht mehr gebraucht, löst er sich vom Rezeptor und wird durch ein Enzym, die ACh-Esterase, abgebaut. An diesem Teil der Weiterleitung können Nervengifte aus Alltag, Urlaub und Chemielabor sehr unangenehm ansetzen, wie wir sehen werden.
Beispiele für Nervengifte im Alltag
- Nicotin: Bindet an nicotinerge ACh-Rezeptoren der Postsynapse und löst ein Signal aus.
- Atropin (Tollkirsche): Wirkt als kompetitiver Antagonist am ACh-Rezeptor.
- Coniin (gefleckter Schierling): Wirkt als kompetitiver Antagonist am Nicotin-Rezeptor, in niedrigen Dosen als Agonist.
- Muscarin (Pilze): Wirkt als kompetitiver Antagonist an Muscarin-Rezeptoren.
- Curare: Wirkt lähmend, indem es als kompetitiver Antagonist an postsynaptischen ACh-Rezeptoren bindet.
- Pfeilgiftfroschgift: Öffnet die Natriumkanäle der postsynaptischen Membran.
- Gift der Schwarzen Witwe: Öffnet Calcium-Ionenkanäle in der präsynaptischen Membran.
- Aconitin (Eisenhut): Öffnet Natriumkanäle in der Postsynapse.
- Solanin (Kartoffeln): Blockiert die ACh-Esterase.
- Parathion (Insektizid E 605): Wirkt wie Solanin und Nowitschok.
- Nowitschok: Irreversibler ACh-Esterasehemmer.
- Botulinumtoxin (Botox): Spaltet SNARE-Proteine, die für die Freisetzung von ACh gebraucht werden.
- Saxitoxin (Muscheln): Blockiert Natriumkanäle in der Postsynapse.
- Tetrodotoxin (Kugelfisch): Betäubt die Nerven, indem es wie Saxitoxin Natriumkanäle blockiert.
- Ethanol (Alkohol): Lagert sich in Zellmembranen des Nervensystems ein und bewirkt eine vermehrte Ausschüttung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA).
- Blei: Nervenschädigende Wirkungen durch Entzündungen im Nervensystem.
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