Evolution markhaltige Axone bei Wirbeltieren

Einleitung

Die Evolution markhaltiger Axone bei Wirbeltieren stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Neurobiologie dar. Um rasch auf Reize aus der Umwelt reagieren zu können, müssen Nervenimpulse entlang der Nervenfortsätze, sogenannter Axone, schnell und präzise weitergeleitet werden. Während wirbellose Tiere zum Teil sehr dicke Axone entwickelt haben, um die Nervenleitgeschwindigkeit zu erhöhen, hat sich im Nervensystem von Wirbeltieren Myelin um die Axone gebildet. Diese Isolationsschicht ermöglicht eine schnelle Erregungsleitung bei kleinem Axondurchmesser.

Grundlagen der Nervenzellen und Erregungsleitung

Neuron: Bauelement des Nervensystems

Neuron, Nervenzelle, selbstständiges strukturelles Bauelement und funktionelle Schalteinheit von Nervensystemen der Tiere und des Menschen. Aufgrund ihrer Membranstruktur sind Nervenzellen ausgeprägter als andere Zellen in der Lage, entweder exogene elektrische Impulse oder spezifische chemische Reize aufzunehmen und in elektrische Erregung umzuwandeln oder endogen durch bestimmte Stoffwechselprozesse Erregung selbst zu erzeugen und diese in Form schwacher elektrischer Ströme polar gerichtet über größere Strecken an andere Zellen weiterzuleiten (Erregungsleitung). In Form und Größe (Durchmesser: im Extrem bis 100 μm) sehr variabel, gliedern Nervenzellen sich generell in einen plasmareichen kernhaltigen Zellkörper (Perikaryon, früher auch Soma) und eine wechselnde Zahl erregungsleitender Zellfortsätze. Das Perikaryon zeichnet sich gewöhnlich durch ein reichlich ausgebildetes raues endoplasmatisches Reticulum aus, während die Leitungsfortsätze bis auf mehr oder weniger dicke Längsbündel von Mikrotubuli (Neurotubuli; Neurofibrillen) und Actinfilamenten (Actin) sowie Vesikel mit Neurotransmittern (Transmittersubstanzen) fast organellenfrei sind. Die Neurotubuli dienen als „Förderbänder“ für den Transmittertransport.

Je nach Richtung der Erregungsleitung unterscheidet man gewöhnlich kürzere, bäumchenförmig verästelte Fortsätze (Dendriten), über welche die Nervenzelle Erregungsimpulse von anderen Nervenzellen oder Sinneszellen aufnimmt, sowie jeweils nur einen erregungsableitenden Neuriten (Axon) pro Nervenzelle, über den nervöse Signale an andere Nervenzellen oder Erfolgsorgane (Muskelzellen, Drüsenzellen) weitergeleitet werden ( vgl. Abb. ). Das Axon ist in der Regel erheblich länger als die Dendriten (1 m und mehr bei motorischen Nervenzellen im Rückenmark der Wirbeltiere) und dünner als diese. Es kann in seiner ganzen Länge kürzere Seitenäste (Kollaterale) abgeben und verzweigt sich meist erst an seinem äußersten Ende in mehrere Äste (Telodendron, Neurodendrium). Zudem unterscheidet es sich von jenen durch Struktur und Eigenschaften seiner Membran. Im gefärbten Präparat ist es an seinem organellenfreien Ursprungskegel (Axonhügel) am Perikaryon kenntlich. Die Erregungsübertragung zwischen vorgeschalteten Nervenzellen oder Sinneszellen und den Endverzweigungen der Dendriten bzw. von den Axonenden auf nachgeschaltete Zellen verläuft über spezielle interzelluläre Kontaktstrukturen, die Synapsen. Dabei kann eine Nervenzelle bis ca. 10000 verschiedenartige synaptische Verknüpfungen eingehen.

Alle Nervenzellen und ihre Fortsätze sind lückenlos umhüllt von einem sogenannten Isoliergewebe aus Gliazellen. Bei Wirbeltieren werden besonders rasch leitende, markhaltige Axone von Myelin-reichen Membranduplikaturen (Myelin) spezieller Gliazellen (Schwann-Zellen) manschettenartig umwickelt (Schwann-Scheide, Markscheide, Myelinscheide). Diese Markscheiden werden jeweils an den Grenzen zweier Gliazellen in Abständen von 1 - 2 mm von Einschnürungen, den Ranvier-Schnürringen (Ranvier-Knoten), unterbrochen. Bei der Erregungsleitung wird die Axonmembran nur an diesen Stellen erregt. Die elektrischen Impulse springen von Schnürring zu Schnürring (saltatorische Erregungsleitung).

Morphologisch lassen sich N. nach der Anzahl ihrer Dendriten in multipolare N.mit zahlreichen Dendriten, bipolare N. mit nur einem zuleitenden Dendriten neben dem ableitenden Neuriten und pseudounipolare N. unterteilen, bei denen nur ein gemeinsamer Fortsatz aus dem Perikaryon entspringt, der sich erst in einiger Entfernung vom Zellkörper funktionell in einen Dendriten und einen Neuriten gabelt, welche aber beide Axonstruktur (Markscheiden) aufweisen. Zwischen den N. des Zentralnervensystems und denjenigen des peripheren Nervensystems gibt es einige Unterschiede. So wird, wie beschrieben, das Axon der peripheren Nervenzelle vom Cytoplasma der Schwann-Zelle umgeben, und zwar je Axon eine Schwann-Zelle. Im Zentralnervensystem wird diese Aufgabe von den so genannten Oligodendrocyten übernommen, wobei ein Oligodendrocyt die Markscheide für die Axonen mehrerer Nervenzellen bildet und über Plasmabrücken mit mehreren Internodien (den Abschnitten zwischen den Ranvier-Knoten) in Verbindung steht. ( vgl. Abb. ) (Aktionspotenzial, Darmnervensystem, Gehirn, Nervensystem, Parasympathikus, Sympathikus)

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Kontinuierliche und saltatorische Erregungsleitung

Es gibt zwei grundlegende Mechanismen der Erregungsleitung: die kontinuierliche und die saltatorische Erregungsleitung.

Kontinuierliche Erregungsleitung

Stell dir vor, deine Nervenfaser ist wie ein nacktes Kabel ohne Isolierung. Marklose Nervenfasern haben keine schützende Myelinscheide und ihre Ionenkanäle sind gleichmäßig über die ganze Membran verteilt. Das funktioniert so: Zwischen dem erregten Bereich +20mV+20mV und den ruhenden Bereichen −70mV-70mV entsteht eine Spannungsdifferenz. Diese sorgt dafür, dass ein Kriechstrom fließt und die Nachbarbereiche ebenfalls depolarisiert werden. Der Haken dabei: Je weiter sich der Strom ausbreitet, desto schwächer wird er. Aber in den nahen Bereichen ist er noch stark genug, um die Erregungsschwelle zu überschreiten und ein neues Aktionspotential auszulösen. So wandert die Erregung kontinuierlich weiter - allerdings ziemlich langsam max.30m/smax.

Saltatorische Erregungsleitung

Jetzt wird's richtig clever! Markhaltige Nervenfasern haben eine isolierende Myelinscheide, die nur an den Ranvier'schen Schnürringen unterbrochen wird. So läuft's ab: Das Aktionspotential entsteht am Axonhügel und erzeugt eine Potentialdifferenz zum ersten Schnürring. Der daraus resultierende Kriechstrom springt quasi durch das isolierte Axon zum nächsten Schnürring und löst dort ein neues Aktionspotential aus. Der große Vorteil: Diese Art der Weiterleitung ist nicht nur viel schneller biszu120m/sbis zu 120 m/s, sondern auch energiesparender.

Vergleich der Erregungsleitungsmechanismen

Merkmal	Kontinuierliche Leitung	Saltatorische Leitung
Geschwindigkeit	Langsamer	Schnell
Myelinscheide	Keine	Vorhanden
Energieeffizienz	Weniger effizient	Energieeffizient
Komplexität	Einfacher Aufbau	Komplexere Myelinscheide

Vorteile der Myelinisierung

Die Myelinisierung der Axone bei Wirbeltieren bietet mehrere Vorteile:

• Erhöhte Geschwindigkeit der Reizweiterleitung: Saltatorische Erregungsleitung ermöglicht eine deutlich schnellere Signalübertragung als die kontinuierliche Erregungsleitung in marklosen Axonen.
• Geringerer Energieverbrauch: Die saltatorische Erregungsleitung ist energieeffizienter, da Aktionspotentiale nur an den Ranvierschen Schnürringen generiert werden müssen.
• Platzersparnis: Kleinere Axone verbrauchen nicht nur weniger Energie, sondern auch weniger Platz. Dadurch passen mehr Axone in eine Nervenbahn und erlauben so eine hohe Präzision bei der Übertragung von Reizen und die Entwicklung komplexer kognitiver Funktionen.
• Reizweiterleitung auch über lange Strecken möglich: Durch die Isolierung der Axone ist zudem die schnelle Reizweiterleitung auch über lange Strecken möglich, wie sie bei großen Tieren wie z.B. der Giraffe nötig ist.

Evolutionäre Aspekte

Nervensysteme wirbelloser Tiere

Nervensysteme (NS) wirbelloser Tiere sind äußerst vielgestaltig. Nesseltiere und Stachelhäuter sind radiärsymmetrisch gebaut und zeigen dementsprechend ein radiärsymmetrisches NS. Der Süßwasserpolyp besitzt ein diffuses Nervennetz. Bei den Stachelhäutern ist ein zentraler Ring mit Radiärnerven in jedem Arm ausgebildet. Mit der Evolution fand eine fortschreitende Zentralisation der NS und eine Cephalisierung (Kopfbildung) statt. Bei den meisten bilateralsymmetrisch (zweiseitig gleich) gebauten Tieren ist auch ein bilateralsymmetrisches NS ausgebildet.

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Zentralisation und Cephalisation

Mit der Entwicklung des zweiseitig (bilateral) gleichartigen (symmetrischen) Körperbaus und der damit zusammenhängenden Kopfausbildung (Cephalisation) fand eine fortschreitende Zentralisation des NS statt. Auch die gerichtete Fortbewegung spielt bei dieser Entwicklung eine wesentliche Rolle. Ein dementsprechend bilateralsymmetrisches NS besteht aus einem peripheren NS (PNS) und einem zentralen NS (ZNS). Das ZNS setzt sich aus dem Gehirn im Kopfteil und einem oder zwei von ihm ausgehenden Marksträngen zusammen. Markstränge sind Bündel von Nervenfasern, die längs am Körper verlaufen. Sie sind die Hauptleitungen für die Übertragung der elektrischen Impulse zwischen Gehirn und PNS.

Ein Markstrang enthält Zellkörper, die sensorische Informationen aufnehmen und in Signale für die Erfolgsorgane umwandeln können. Aus Verdickungen dieser Markstränge im Kopfbereich entwickelte sich im Laufe der Evolution das Gehirn. Das periphere NS enthält Nerven, die Informationen vom ZNS zu den Endorganen leiten oder umgekehrt von den Sinnesorganen zum ZNS.

Vergleich verschiedener Tiergruppen

• Hohltiere: Sie besitzen ein diffuses (zerstreutes), netzartiges System von Nervenzellen, welches an der äußeren Zellschicht über den gesamten Körper verteilt ist. Eine zentrale neuronale Verarbeitungsstelle existiert in diesem Nervennetz nicht, weshalb nur eine geringe oder keine zentrale Steuerung des Organismus möglich ist.
• Stachelhäuter: Seesterne besitzen beispielsweise einen zentralen Nervenring um die Mundscheibe. Von diesem Ring ziehen radiäre Nervenstränge in die Arme. Sie besitzen ein radiärsymmetrisches NS.
• Plattwürmer: Das NS der niederen Strudelwürmer besteht aus einem diffusen Nervennetz ohne Stränge und Längsverdickungen, aber mit Verstärkungen im vorderen Körperende. Bei höheren Strudelwürmern kommt es zur Zentralisation des NS. Plattwürmer haben also bereits ein kleines Gehirn ausgebildet, von dem aus die Markstränge durch den Körper ziehen.
• Ringelwürmer: Das NS der Ringelwürmer lässt sich schematisch aus dem der Plattwürmer herleiten. Durch die Zusammenfassung der Nervenzellen in den einzelnen Segmentabschnitten der Ringelwürmer kommt es zur Ausbildung eines typischen Strickleiternervensystems.
• Weichtiere: Viele Mollusken besitzen ein Zentralnervensystem aus paarigen Ganglien, welche in verschiedenen Körperteilen lokalisiert und durch Kommissuren oder Konnektive miteinander verbunden sind. Die Entwicklung der Nervensysteme in diesem Tierstamm reicht von sehr einfach bis hoch entwickelt (Cephalopoda mit starker Cephalisation und hoch entwickelten Sinnesorganen).
• Gliederfüßer: Das Zentralnervensystem der Gliederfüßer ähnelt in der Grundkonstruktion dem Bauchmark der Ringelwürmer. Jedoch sind entsprechend den hoch entwickelten Sinnesleistungen und dem komplexen Verhaltensrepertoire übergeordnete Strukturen stärker ausgebildet.
• Wirbeltiere: Das NS der Wirbeltiere zeichnet sich durch die Verlagerung der nervösen Zentralorgane in das Körperinnere (Internation) und durch die Zentralisierung vieler Neuronengruppen zu einem Zentralorgan aus.

Evolution der Myelinscheide

Bei Wirbeltieren liegen Axone von peripheren Nervenzellen (das sind Nervenzelle außerhalb des Gehirns) in der Regel nicht "nackt" vor, sondern sie sind von einer Markscheide umgeben. Das ist durchaus vergleichbar mit den Kupferkabeln in einem elektrischen Gerät, die von Kunststoff umgeben sind. Der Kunststoff um die Kabel hat die Aufgabe, die einzelnen Kabel voneinander zu isolieren, damit kein Kurzschluss entsteht. Eine ähnliche Aufgabe hat die Markscheide, die ein Axon umgibt.

Die Gesamtheit aller Schwannschen Zellen eines Axons wird als Markscheide oder - nach einem chemischen Bestandteil ihrer Zellmembranen - Myelinscheide bezeichnet. In den Lücken zwischen zwei Schwannschen Zellen ist das Axon gut zu sehen. Diese Lücken werden als Ranviersche Schnürringe bezeichnet.

Es ist kein Zufall, dass die Axone der Wirbeltiere so dünn sind und trotzdem die Erregung ungleich schneller weiterleiten als die teils sehr dicken Axone der Wirbellosen. Bei einem marklosen Axon ist es ja so, dass ein Aktionspotenzial an einer bestimmten Stelle des Axons ein neues Aktionspotenzial in der benachbarten Region induziert. Dieses ruft dann wiederum ein Aktionspotenzial in der nächsten Region hervor und so weiter. Bei einem myelinisierten Axon befinden sich die wichtigen spannungsgesteuerten Natrium-Kanäle nur in der Membran der Ranvierschen Schnürringe. Nur dort können Aktionspotenziale entstehen.

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An dem Schnürring, an dem gerade ein Aktionspotenzial herrscht, hat das Membranpotenzial einen Wert von +30 mV. Am rechts benachbarten "stromaufwärts" liegenden Schnürring kann man in diesem Augenblick ein Membranpotenzial von vielleicht -50 mV messen. Das Membranpotenzial liegt also deutlich über dem Wert im Ruhezustand. Diese überschwellige Depolarisierung am benachbarten Schnürring reicht zur Induktion eines neuen Aktionspotenzials völlig aus. Das Aktionspotenzial "springt" also quasi von dem einen Schnürring zum nächsten Schnürring. Die Zeitspanne für diesen "Sprung" ist sehr kurz, und wenn am benachbarten Schnürring das Aktionspotenzial entstanden ist, wird bereits am übernächsten Schnürring ein neues Aktionspotenzial induziert.

Aktuelle Forschung

Bisher war jedoch kein Molekül bekannt, das die Axondicke begrenzt. Forschende am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen haben das Protein CMTM6 in den Myelin-bildenden Zellen von Mäusen genetisch abgeschaltet. Sie konnten daraufhin beobachten, dass diese Mäuse nicht nur dickere Axone entwickeln, sondern auch deutlich schneller auf sensorische Reize reagieren als ihre Artgenossen.

CMTM6 und Axondicke

Hauke Werner und seine Arbeitsgruppe am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen erforschen den Zusammenhang zwischen Myelin und der Funktionalität von Axonen. In ihrer Studie schalteten die Forscher das Protein CMTM6 (chemokine-like factor-like MARVEL-transmembrane domain-containing family member-6) in den Schwannzellen von Mäusen genetisch aus. Dadurch entwickelten die Mäuse deutlich dickere Axone als ihre Artgenossen. Elektrophysiologische Untersuchungen der Nervenzellen zeigten, dass die Nervenleitgeschwindigkeit in diesen Mäusen erhöht ist. Andere Komponenten des Nervensystems waren unverändert, weshalb die Forscher die schnellere Reizübertragung auf die dickeren Axone zurückführen konnten.

Verhaltensänderungen bei genetisch veränderten Mäusen

Auch im Verhalten der Mäuse beobachteten die Forscherinnen und Forscher diese schnelleren Reaktionen. „Setzten wir die Mäuse auf eine beheizte Platte, reagierten die Tiere mit den dickeren Axonen deutlich schneller auf den Hitzereiz“, erzählt Maria Eichel, Mitarbeiterin von Hauke Werner und Erstautorin der Studie. Die schnelle Reizweiterleitung stellte die Mäuse jedoch auch vor Probleme. Ließen die Wissenschaftler die Mäuse über ein Gitter laufen, rutschen die genetisch veränderten Mäuse öfter von den Stäben ab als ihre Artgenossen. Durch das Ausschalten des Proteins CMTM6 haben die Forscher also keine Supermäuse erschaffen.

Mögliche Therapieansätze

Die Versuche mit den genetisch veränderten Tieren liefern jedoch eine mögliche Grundlage für die Therapie neuronaler Erkrankungen. In vielen dieser Erkrankungen ist die Reizweiterleitung gestört. Bei Patienten mit der Charcot-Marie-Tooth Krankheit sind Axone mit reduziertem Durchmesser ein Grund. „Das Protein CMTM6 könnte ein Ansatzpunkt für die Therapie solcher Krankheiten sein“, sagt Eichel.

Historischer Kontext

Wie lange dauert es eigentlich, bis ein Aktionspotenzial vom Axonhügel bis zur Synapse gelangt? Mit dieser interessanten Frage haben sich Biologen schon sehr früh beschäftigt, und vor allem Hermann von Helmholtz (1821 - 1894) ist hier zu nennen. Ende des 19. Jahrhunderts konstruierte er eine Versuchsanordnung, mit der er die Geschwindigkeit der Erregungsleitung ziemlich genau bestimmen konnte. Er isolierte dazu einen Froschmuskel samt zuleitendem motorischen Nerv. Diesen Nerv reizte von Helmholtz elektrisch und maß dann die Zeit, die bis zum Zusammenzucken des Muskels verging.

Wenn er den Nerv ziemlich dicht am Muskel reizte, kontrahierte dieser schon nach wenigen Millisekunden. Reizte er den Nerv 3 cm weiter entfernt vom Muskel, dauert es ca. 1/100 Sekunde länger, bis dieser kontrahierte. Natürlich hatte von Helmholtz keine Uhr, mit der er derart genau die Zeit messen konnte. Er befestigte eine Art Stift an dem Muskel, und dieser Stift zeichnete eine Linie auf einer mit Kohle beschichteten Walze, die sich schnell drehte. "Ich habe gefunden, dass eine messbare Zeit vergeht, während sich der Reiz, welchen ein momentaner elektrischer Strom auf das Hüftgeflecht eines Frosches ausübt, bis zum Eintritt des Schenkelnerven in den Wadenmuskel fortpflanzt. Wir nehmen eine Nervenlänge von 55 Millimetern an und eine Zeitdauer von 0,0017 Sekunden."

Wenn man bedenkt, welche bescheidenen Mittel von Helmholtz im vorletzten Jahrhundert zur Verfügung standen, ist sein Ergebnis von 32 m/s schon ziemlich beeindruckend, vor allem, weil es mit den Ergebnissen aktueller Forschungsarbeiten übereinstimmt.

Faktoren, die die Erregungsleitungsgeschwindigkeit beeinflussen

Die Geschwindigkeit der Erregungsleitung wird von verschiedenen Faktoren beeinflusst:

• Dicke des Axons: Je dicker das Axon, desto größer die Geschwindigkeit. Genauer gesagt, die Geschwindigkeit der Erregungsleitung ist dem Durchmesser des Axons proportional. Doppelter Durchmesser = doppelte Geschwindigkeit. Bei marklosen Axonen ist die Geschwindigkeit der Erregungsleitung dagegen nur der Quadratwurzel des Axondurchmessers proportional.
• Myelinisierung: Myelinscheiden bestehen aus mehreren Schwannschen Zellen, die die Axone mehrlagig umwickeln und dabei elektrisch isolieren. Die Ranvierschen Schnürringe zwischen den Schwannschen Zellen ermöglichen die saltatorische Erregungsleitung: Ein Aktionspotenzial an einem Schnürring induziert ein neues Aktionspotenzial am nächsten Schnürring.

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