Die experimentelle Neurologie in Erlangen widmet sich der Erforschung komplexer neurologischer Erkrankungen und der Entwicklung neuer Therapieansätze. Dabei rücken zunehmend die Verbindungen zwischen dem Gehirn und anderen Organsystemen in den Fokus, insbesondere die Rolle des Verdauungstrakts.
Der Darm als Ausgangspunkt neurologischer Erkrankungen?
Lange Zeit wurde dem Darm in der Medizin hauptsächlich im Zusammenhang mit der Verdauung Beachtung geschenkt. Doch in den letzten Jahren hat sich das Bild gewandelt. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass der Darm eine entscheidende Rolle bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie Parkinson, Multipler Sklerose oder Alzheimer spielen könnte.
„Es gibt Hinweise darauf, dass viele neurodegenerative Erkrankungen - also Störungen, bei denen Nervenzellen im Gehirn geschädigt werden oder zugrunde gehen - im Darm beginnen“, erklärt Beate Winner, Professorin für Stammzellmodelle seltener neuraler Erkrankungen und Sprecherin der Klinischen Forschungsgruppe KFO 5024. Diese Forschungsgruppe untersucht die Zusammenhänge zwischen dem Verdauungstrakt und neurologischen Erkrankungen. Die wissenschaftliche Koordination liegt bei Prof. Dr. Claudia Günther, die an der FAU die Professur für gastrointestinale Pathophysiologie innehat.
Der menschliche Darm ist etwa sechs Meter lang und beherbergt eine riesige Menge an Bakterien, Viren und Pilzen - insgesamt etwa zehnmal mehr als Zellen in unserem Körper. Diese komplexe Gemeinschaft von Mikroorganismen, das sogenannte Mikrobiom, kann über verschiedene Kommunikationswege Einfluss auf das Gehirn nehmen.
Kommunikationswege zwischen Darm und Gehirn
Es gibt verschiedene Mechanismen, über die der Darm seine Fernwirkung auf die grauen Zellen entfalten kann:
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- Entzündungen: Bestimmte Bakterien im Darm können Entzündungen auslösen. Die dabei freigesetzten Botenstoffe des Immunsystems können über das Blut ins Gehirn gelangen und dort vermutlich entzündliche Reaktionen hervorrufen.
- Der Vagusnerv: Bei Erkrankungen wie Parkinson könnte der Vagusnerv eine wichtige Rolle spielen. Dieses Protein bildet Verklumpungen in Nervenzellen und schädigt sie. Interessanterweise findet man dasselbe Protein oft auch im Verdauungstrakt von Menschen mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Es ist also gut möglich, dass das Alpha-Synuklein zunächst im Zusammenhang mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung entsteht, von dort ins Gehirn gelangt und die Parkinson-Krankheit auslöst. Es ist ein Kandidat, denn Nervenfasern können nicht nur elektrische Impulse übertragen, sie fungieren auch als eine Art Schienenweg, auf dem der Körper Moleküle über weite Distanzen transportieren kann.
Die Arbeitsgruppen um Prof. Dr. Jürgen Winkler (Molekulare Neurologie) sowie Prof. Dr. Stephan Wirtz und Prof. Dr. Raja Atreya (Gastroenterologie) führen zu diesen Fragen momentan eine klinische Studie durch. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erhoffen sich unter anderem neue Erkenntnisse über die Rolle, die der „Versand“ des Alpha-Synukleins vom Verdauungstrakt ins Gehirn bei der Krankheitsentstehung spielt.
Forschungsmethoden und Therapieansätze
Die Forschungsgruppe KFO 5024 setzt auf einen interdisziplinären Ansatz, bei dem Neurowissenschaftler und Gastroenterologen zusammenarbeiten. Sie nutzen verschiedene Methoden, um die komplexen Zusammenhänge zwischen Darm und Gehirn zu untersuchen:
- Klinische Studien: Studien an Patientinnen und Patienten mit neurologischen Erkrankungen und Darmerkrankungen sollen neue Erkenntnisse über die Krankheitsentstehung liefern.
- Labor-Experimente mit menschlichen Zellkulturen: Aus Stammzellen generierte Zellverbünde werden verwendet, um beispielsweise zu studieren, wie sich bei einer chronischen Entzündung die Funktion der Darmwand ändert und welche Moleküle dadurch freigesetzt werden. Gewebe kann beispielsweise aus Hautzellen von Patientinnen und Patienten gezüchtet werden.
- Biochemische Analysen: Proteine werden biochemisch analysiert, um beispielsweise die Rolle von Alpha-Synuklein bei Parkinson zu untersuchen. Beate Winner nutzt einen Western Blot, um Proteine biochemisch zu analysieren.
Diese Forschung soll dazu beitragen, neue Therapieansätze für neurologische Erkrankungen zu entwickeln. Tatsächlich gibt es bereits heute exzellente Therapieverfahren zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen wie Morbus Crohn. Allerdings sind sie nicht bei allen Betroffenen gleichermaßen wirksam. Ihr Erfolg lässt sich zudem meist erst nach einiger Zeit beurteilen.
Hirnarchiv Erlangen: Einblicke in die Gehirnstruktur
Am Uniklinikum Erlangen wurde ein Hirnarchiv eingerichtet. Dadurch besteht das Angebot, die Hirnstruktur nach dem Versterben dauerhaft zu erhalten. Das Hirnarchiv hat einen hohen Qualitätsanspruch: Es verkörpert weltanschauliche Offenheit und garantiert Vertraulichkeit hinsichtlich der individuellen Motivation, das Hirnarchiv zu unterstützen.
Was ist eine Hirnarchivierung?
Nachdem der Tod festgestellt wurde, wird eine Autopsie am Uniklinikum Erlangen durchgeführt, um ein Hirnpräparat zu erstellen. Die Archivierung ist auch bei Versterben außerhalb des Uniklinikums möglich. Eine Kombination der Hirnspende mit einer Organ- oder Körperspende ist ebenfalls möglich. Die Archivierung umfasst nur das Gehirn, eine reguläre Bestattung ist weiter erforderlich. Die Spenderin bzw. der Spender kann auch nach der Hirnarchivierung offen aufgebahrt werden.
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Lagerung und Verwendung der Präparate
Die Lagerung der Präparate erfolgt durch die Central Biobank Erlangen (CeBE). Das genaue Vorgehen ist in einem Studienprotokoll festgelegt, das von der Ethikkommission der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) genehmigt wurde und seitdem regelmäßig überprüft und angepasst wird. Im Rahmen der CeBE bestehen sogenannte Standard Operating Procedures, die die Nachverfolgbarkeit der Präparate gewährleisten.
Diese Studie dient zunächst unmittelbar der Erprobung von Verfahren zur Hirnarchivierung. Ziel dieser Studie ist das Sammeln von Erfahrungen und die Optimierung und Untersuchung der Qualität von archivierten Hirnpräparaten. Für die Prüfung der Qualität der Hirnpräparate werden die Magnetresonanztomografie (MRT) und die Elektronenmikroskopie eingesetzt.
In dieser Studie werden experimentelle MRT-Bildgebungsverfahren an Hirnpräparaten erprobt, was der Qualitätssicherung und zusätzlich der Verbesserung von MRT-Untersuchungen an Lebenden dienen soll.
Folgen und ethische Aspekte der Hirnarchivierung
Wenn Sie Ihre Hirnspende der Forschung zur Verfügung stellen, helfen Sie dabei, die Vorbeugung, Erkennung und Behandlung von Erkrankungen zu verbessern. Durch neue technische Möglichkeiten könnte in Zukunft die Kartierung der Hirnstruktur (Konnektom) möglich werden. Die Konsequenzen hieraus sind gegenwärtig nicht absehbar. Es wird spekuliert, dass nach Hirnarchivierung in ferner Zukunft das Auslesen der zu Lebzeiten gesammelten Erinnerungen oder eine Wiedererlangung der Hirnfunktion möglich werden könnte.
Anspruch des Hirnarchivs ist es, auch für diese Sichtweise auf Hirnpräparate offen zu sein. Sie selbst verfügen über die konkrete Verwendung Ihres Hirnpräparats. Gegenwärtig und auf absehbare Zeit wird jedoch keine Funktionserhaltung bzw. Funktionswiederherstellung des Gehirns möglich sein. Zum jetzigen Zeitpunkt sind die Forschungszwecke für Hirnpräparate nicht vollständig bekannt. Es könnte zu einer deutlichen Zunahme des Bedarfs an Hirnpräparaten kommen, z. B. bei der Untersuchung von biologischer Intelligenz und für die Sicherheit von fortgeschrittener künstlicher Intelligenz (KI). Die dauerhafte Aufbewahrung wird durch die CeBE gewährleistet. Sie können die Aufbewahrung auf Wunsch zeitlich begrenzen.
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Volljährige, einwilligungsfähige Menschen können das Hirnarchiv unterstützen - unabhängig davon, ob sie gesund sind oder z. B. eine schwere Erkrankung vorliegt. Zu Lebzeiten ergeben sich durch die Einwilligung keinerlei Einschränkungen. Hirnarchivierung wirft philosophische und auch spirituelle Fragen auf. Deshalb erfolgt die Einrichtung des Hirnarchivs in Kooperation mit der geisteswissenschaftlichen Fakultät der FAU, um die vielseitigen denkbaren Fragestellungen von Hirnarchivierung zu begleiten und die Unterschiede zwischen verschiedenen Altersgruppen, religiösen Überzeugungen und Weltanschauungen zu berücksichtigen.
Wichtig: Eine Einverständniserklärung zur Teilnahme kann zu jedem Zeitpunkt ohne Nennung von Gründen widerrufen werden.
Weitere Forschungsschwerpunkte in der experimentellen Neurologie Erlangen
Neben der Erforschung der Darm-Hirn-Achse und der Hirnarchivierung gibt es in der experimentellen Neurologie Erlangen weitere wichtige Forschungsschwerpunkte:
Pädiatrische Forschung
Die Forschung an der Kinder- und Jugendklinik ist auf den Bereich der Perinatalmedizin fokussiert. Hier werden krankheitsorientierte experimentelle, präklinische und klinische Studien durchgeführt, gefördert durch die DFG, die Europäische Union, das Bundesministerium für Bildung und Forschung und verschiedene Stiftungen. Weitere Forschungsschwerpunkte liegen in den Bereichen pädiatrische Endokrinologie/Diabetologie, Onkologie und Neuropädiatrie.
Die Klinik verfügt über eine eigene Studienzentrale, die auch als Weiterbildungsstätte für das Gebiet Arzneimittelinformation dient.
Arzneimitteltherapiesicherheit bei Neugeborenen und Kleinkindern: Aufgrund häufiger Off-label-Anwendungen und fehlender altersgerechter Darreichungsformen sind Neugeborene und Kleinkinder besonders durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und Medikationsfehler gefährdet. Es werden UAW systematisch erfasst und risikoreiche Medikamente sowie gefährdete Patientengruppen identifiziert. Die Klinik erstellt eine vom Bundesministerium für Gesundheit geförderte evidenzbasierte Dosisdatenbank für Kinder in Deutschland. Das bundesweite, durch den Innovationsfonds geförderte Projekt „KiDSafe“ evaluiert die Dosisdatenbank sowie weitere Maßnahmen zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit umfassend. Darüber hinaus sind sie an mehreren EU-geförderten Projekten beteiligt (GAPP, EPTRI, c4c) und haben eine multizentrische Phase-3-Studie zum Einsatz von Clonidin für die Sedierung auf pädiatrischen Intensivstationen (CloSed) geleitet. Ziel der meisten Projekte ist eine Zulassung der untersuchten Medikamente in der Pädiatrie.
Auswirkungen früher Störungen in der Organentwicklung: Ziel der Forschung ist es, die Auswirkungen von frühen Störungen in der Organentwicklung auf die Entstehung von Krankheiten im Jugend- und Erwachsenenalter zu verstehen. So wird untersucht, welche Folgen eine genetisch bedingte Reduktion der Nephronenzahl bzw. eine Störung der Nierenentwicklung für Niere und Kreislaufsystem im späteren Leben haben. Hierbei liegt der Fokus auf den Mechanismen der Pathogenese von entzündlichen Nierenerkrankungen, Hypertonie und Herzinsuffizienz. In weiteren Studien soll geklärt werden, welche plazentaren Veränderungen zu Schäden in kindlichen Organsystemen führen können, die die Entstehung von Krankheiten begünstigen. Diese Untersuchungen erfolgen in Kooperation mit dem Perinatalzentrum Mittelfranken und dem Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN.
Genodermatosen: Im Zentrum der Forschungsaktivitäten steht die Aufklärung molekularer Pathomechanismen und die Entwicklung therapeutischer Strategien für Genodermatosen, d. h. Erbkrankheiten der Haut und ihrer Anhangsgebilde. Solche Krankheiten können schon im Neugeborenenalter mit lebensbedrohlichen Komplikationen einhergehen. Neben der Haut sind oft auch andere Organe, z. B. Auge, Ohr und Lunge, von krankhaften Veränderungen betroffen. Erste systematische Studien an Patienten unterschiedlichen Alters erlaubten die Erfassung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen als Voraussetzung für gezielte Behandlungsansätze. An Mausmodellen der Epidermolysis bullosa, der lamellären Ichthyose und der ektodermalen Dysplasie untersuchen wir in DFG-geförderten Projekten Möglichkeiten des pränatalen Proteinersatzes bzw. der Gentherapie in utero. Wir waren federführend an der ersten therapeutischen Studie an Kindern mit hypohidrotischer ektodermaler Dysplasie beteiligt. Dabei wurden Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit einem Ektodysplasin-A1-Ersatzprotein in der frühesten postnatalen Entwicklungsphase geprüft. Basierend auf überzeugenden tierexperimentellen Daten, den Ergebnissen dieser klinischen Studie sowie dem Erfolg mehrerer individueller Heilversuche vor der Geburt initiierten wir anschließend eine multizentrische klinische Prüfung der vorgeburtlichen Ersatzproteingabe, die bis 2026 laufen wird und die Zulassung des neuen Therapieverfahrens anstrebt.
Krebsforschung: Krebszellen weisen charakteristische genetische Veränderungen auf, die nicht nur für die Tumorentstehung und -entwicklung Bedeutung haben, sondern auch als molekulare Marker zum spezifischen Nachweis der Tumorzellen - bei Diagnosestellung, Monitoring des Therapieansprechens und Rezidiverkennung - von Interesse sind. Neben solchen Veränderungen analysieren wir bei ausgewählten Tumorarten auch Keimbahn-Mutationen, die für das Auftreten von Tumoren in jungem Lebensalter prädisponieren. Als nationale Studienzentrale für die chronisch-myeloische Leukämie im Kindes- und Jugendalter beschäftigen wir uns außerdem intensiv mit klinischen und biologischen Aspekten dieser Modellkrankheit.
Skelettale Differenzierungsprozesse: Um die Rolle spezieller Signalmoleküle bei skelettalen Differenzierungsprozessen aufzuklären, nutzen wir ein breites Methodenspektrum, das von Genexpressionsanalysen und immunhistochemischen Ansätzen über Osteogenesemodelle in vitro und in vivo bis zur massenspektrometrischen Bestimmung verschiedener Enzymaktivitäten reicht. Weiterhin beschäftigen wir uns mit der gezielten Differenzierung von Stammzellen aus Nabelschnurblut in Knochen- und Knorpelzellen. Diese könnten z. B. genutzt werden, um Ersatzgewebe für den Verschluss von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten - der häufigsten angeborenen Fehlbildung - herzustellen und betroffenen Kindern so zusätzliche Operationen zu ersparen.
Optoakustische Tomographie: Konventionelle diagnostische Bildgebungsmethoden sind oft invasiv, mit Komplikationsrisiken verbunden und kosten viel Zeit. Diese Einschränkungen potenzieren sich bei Kindern und Jugendlichen mit noch besonders vulnerablem Organismus. Licht- und schallgestützte bildgebende Verfahren wie die multispektrale optoakustische Tomographie (MSOT) bieten neue Möglichkeiten für nicht-invasive Diagnostik. Gepulstes Laserlicht im Nahinfrarotbereich führt dabei zur Entstehung von Ultraschallwellen, die mit speziellen Sonden aufgezeichnet werden. Aktuelle Forschungsprojekte verbinden MSOT und andere bildgebende Verfahren mit Aspekten aus Grundlagenforschung und klinischer Pädiatrie, um eine rasche Übertragung der Erkenntnisse in den diagnostischen Alltag zu ermöglichen.
Perinatal erworbene Hirnläsionen und Neuroprotektion: Forschungsschwerpunkte dieser Arbeitsgruppe sind die Früherkennung perinatal erworbener Hirnläsionen und die Neuroprotektion. An einem etablierten Mausmodell der perinatalen Hypoxie untersuchen wir molekulare Effektormechanismen des unreifen Gehirns nach Schädigung durch Hypoxie und Exzitotoxizität sowie neuroprotektive Behandlungsansätze (u.a. Erythropoietin und Prolyl-Hydroxylase-Inhibitoren). Wir analysieren die Auswirkungen einer akuten Hypoxie auf die frühe neuronale Migration, die Angiogenese, die Gliazell- und die Blut-Hirnschrankenfunktion sowie Effekte pharmakologischer Interventionen zur Stabilisierung der Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF). Zudem haben wir an einem Mausmodell neonataler Anfälle die altersspezifische Wirkung exzitotoxischer Stimuli auf die Regulation exzitatorischer Neurotransmitter im unreifen Gehirn charakterisiert. Die begleitende Untersuchung Hypoxie-induzierter neuroinflammatorischer Mechanismen in vitro sowie tierexperimentell dient der Weiterentwicklung von Projekten zur Neuroprotektion über die Neonatalzeit hinaus.
Wachstumsstörungen: Längenwachstum ist ein zentrales Phänomen der Kindheit, das häufig als Indikator für An- oder Abwesenheit von Gesundheit genutzt wird. Störungen können dabei sowohl zu unterdurchschnittlichem Längenwachstum mit dem Risiko eines Kleinwuchses, aber auch zu übermäßigem Wachstum mit der Folge eines Hochwuchses führen. In diesem Bereich beschäftigen wir uns mit genetischen und epigenetischen Ursachen von Wachstumsstörungen, insbesondere Störungen der Signaltransduktion nach Aktivierung des Wachstumshormonrezeptors und der transkriptionellen Regulation von Mitgliedern der WH-IGF-1-Achse.
Experimentelle und translationale Immunologie im Kindesalter: Die AG Experimentelle und translationale Immunologie im Kindesalter (ETIK) beschäftigt sich mit experimentellen Fragestellungen im Bereich der translationalen Immunologie um zu klären, inwieweit regulatorische Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems im Vergleich zu den jeweiligen Effektorzellen an chronisch entzündlichen Erkrankungen (CED, Autoimmunhepatitis) einer phänotypischen und funktionellen Veränderung hinsichtlich ihrer Chemotaxis und ihrer regulatorischen Eigenschaften unterliegen. Ein weiterer Forschungsfokus liegt im Bereich der Transplantationsimmunologie. Hier ist zur näheren Untersuchung tolerogener Therapiestrategien ein murines Herz- und Nierentransplantationsmodell etabliert.
Genetische Ursachen angeborener Fehlbildungen: Die AG genetische Ursachen angeborener Fehlbildungen setzt sich aus der AG von Prof. Dr. med. Heiko Reutter und der Nachwuchsgruppe von Frau Dr. med. Alina Hilger zusammen. Die AG beschäftigt sich mit den genetischen Ursachen seltener angeborener Erkrankungen. Seltene angeborene Erkrankungen betreffen weniger als 5:10.000 Neugeborene und haben eine meist multifaktorielle Genese, wozu genetische Varianten und verschiedenste Umweltfaktoren zählen.
Molekular-Neurologische Abteilung
Das Forschungsteam der Molekular-Neurologischen Abteilung (Leiter: Prof. Dr. Jürgen Winkler) des Universitätsklinikums Erlangen hat einen unmittelbaren Zusammenhang zwischen der Schädigung des Kleinhirns und Gleichgewichts- sowie Gangstörungen beim atypischen Parkinson-Syndrom aufgezeigt. Die Ergebnisse wurden kürzlich im Fachjournal Acta Neuropathologica Communications veröffentlicht.
Atypisches Parkinson: Wer am atypischen Parkinson erkrankt ist, leidet neben den klassischen Symptomen wie Muskelsteifheit und Zittern noch an weiteren Symptomen, die bisher unheilbar und nur begrenzt symptomatisch behandelbar sind. Betroffene leiden vor allem unter schweren Gleichgewichts- und Gangstörungen sowie niedrigem Blutdruck, Inkontinenz und Verstopfung.
Ein Forschungsteam unter der Leitung von Prof. Dr. Jürgen Winkler, Leiter der Molekularen Neurologie des Uni-Klinikums Erlangen, und Prof. Dr. Stephan von Hörsten, Professur für Experimentelle Biomedizin der FAU Erlangen-Nürnberg, haben zusammen mit einem Team der Universität Regensburg einen wichtigen Zusammenhang aufgezeigt: Sie stellten fest, dass beim atypischen Parkinson ein instabiler Gang mit speziellen Nervenzellverlusten im Kleinhirn assoziiert ist. Außerdem entdeckten sie, dass bestimmte Gangmuster mit der Schwere der Erkrankung einhergehen und somit zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs geeignet sind.
Neuroradiologisches Institut
Das Aufgabengebiet des Neuroradiologischen Instituts des Uniklinikums Erlangen umfasst die bildgebende Diagnostik und die Therapie von Erkrankungen und Veränderungen des zentralen Nervensystems, also des Gehirns, des Rückenmarks und deren Nachbarstrukturen.
Die Schwerpunkte des Instituts sind die therapeutische Neuroradiologie mit der minimal-invasiven Behandlung von Einengungen der hirnversorgenden Arterien (mit Angioplastie bzw. PTA) und Gefäßmissbildungen im Gehirn und Rückenmark (sog. Aneurysmen, Angiome und Fisteln) mit ablösbaren Spiralen, Stents und anderen Materialien.
Alzheimer-Forschung
Johanna Habermeyer, Mitarbeiterin der Experimentell-Therapeutischen Abteilung (Leiter: Prof. Dr. Stephan von Hörsten) des Universitätsklinikums Erlangen, untersucht in ihrem zweijährigen Forschungsprojekt u. a. im Franz-Penzoldt-Zentrum eine Kombinationstherapie. Das Projekt wird von der gemeinnützigen Alzheimer Forschung Initiative e. V. gefördert.
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