Einführung
Depressionen sind eine weit verbreitete psychische Erkrankung, von der schätzungsweise jeder fünfte Mensch im Laufe seines Lebens betroffen ist. Antidepressiva sind eine der häufigsten Behandlungen von Depressionen. Sie wirken, indem sie die Konzentration bestimmter Neurotransmitter im Gehirn beeinflussen. Trotz ihrer weit verbreiteten Anwendung ist der genaue Wirkmechanismus von Antidepressiva im Gehirn noch nicht vollständig geklärt. Dieser Artikel untersucht die verschiedenen Wirkungsweisen von Antidepressiva auf das Gehirn, von den Auswirkungen auf Neurotransmitter bis hin zu Veränderungen der neuronalen Vernetzung und Plastizität.
Neurotransmitter und Antidepressiva
Die meisten Antidepressiva wirken auf die Neurotransmittersysteme im Gehirn. Neurotransmitter sind chemische Botenstoffe, die Nervenzellen zur Kommunikation untereinander verwenden. Verschiedene Arten von Antidepressiva beeinflussen unterschiedliche Neurotransmitter, darunter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin.
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
SSRI sind eine häufig verschriebene Klasse von Antidepressiva. Sie wirken, indem sie die Wiederaufnahme von Serotonin im Gehirn hemmen. Serotonin ist ein Neurotransmitter, der eine wichtige Rolle bei der Stimmungsregulation spielt. Durch die Blockierung der Wiederaufnahme von Serotonin erhöhen SSRI die Menge an verfügbarem Serotonin im synaptischen Spalt, dem Raum zwischen den Nervenzellen. Dies kann zu einer verbesserten Stimmung und einer Verringerung der depressiven Symptome führen.
Es ist wichtig zu beachten, dass SSRI die Serotoninrezeptoren im Gehirn in der Regel bereits nach wenigen Stunden erreichen. Eine positive Wirkung gegen die Kernsymptome von Depressionen und Angstzuständen kann bereits nach 2 Wochen beobachtet werden.
Trizyklische Antidepressiva (TZA)
Trizyklische Antidepressiva (TZA) gelten als Antidepressiva der ersten Generation. Sie erhöhen (mit Ausnahme von Trimipramin) die Noradrenalin- und Serotonin-Wirkung insofern, als sie die Wiederaufnahme dieser Substanzen in ihre Speicher verhindern, so dass sich die Konzentration der Neurotransmitter an der Übertragungsstelle erhöht. Einige dieser Antidepressiva wirken mehr über Serotonin, andere mehr über Noradrenalin bzw. über beide Neurotransmitter. Einige Substanzen sind antriebssteigernd, während andere eher antriebshemmend oder schlafanstoßend wirken.
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Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)
SNRI hemmen relativ selektiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin in ihre Speicher. Ein Beispiel ist Reboxetin.
Duale selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI)
Dabei handelt es sich um eine relativ neue, erst seit wenigen Jahren zugelassene Medikamentengruppe (z.B. Venlafaxin, Duloxetin). Sie hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin in ihre Speicher.
Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer)
Diese Substanzen hemmen das Enzym Monoaminoxidase, einen Eiweißstoff, der am Abbau der Substanzen Noradrenalin und Serotonin beteiligt ist. Ein typischer reversibler MAO Hemmer ist Moclobemid.
Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA)
Alpha-2-Antagonisten (z.B. Mirtazapin) erleichtern vor allem die Freisetzung von Noradrenalin bzw. Serotonin durch Blockade so genannter Alpha-2- Rezeptoren, die eine Hemmung der Ausschüttung von Noradrenalin bzw. Serotonin vermitteln. Weiter lassen sich Antidepressiva hinsichtlich ihrer Wirkung in überwiegend dämpfende (z.B. Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, Maprotilin, Mirtazapin) und aktivierende bzw. antriebssteigernde Substanzen unterteilen.
Serotonin-Antagonist und Wiederaufnahme-Hemmer (SARI)
Die Gruppe der SARI verhindert, dass Serotonin, Noradrenalin und/oder Dopamin aus dem synaptischen Spalt wieder aufgenommen werden. Zudem blockieren sie Serotonin-Rezeptoren in der postsynaptischen Nervenzelle, wie beispielsweise den Rezeptor 5-HT2A.
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Selektive Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (SNDRI)
SNDRI hemmen die Wiederaufnahme sowohl von Noradrenalin als auch von Dopamin.
Ketamin
Ketamin ist ein nicht-kompetitiver Antagonist am Glutamat-NMDA-Rezeptorkomplex und wirkt möglicherweise, indem es die NMDA-Rezeptoren blockiert. Andererseits könnte Ketamin zu einem verstärkten Freisetzen von Glutamat führen. Neue Daten deuten darauf hin, dass ein Ketamin-Stoffwechelprodukt AMPA-Rezeptoren - die häufigsten Rezeptoren im zentralen Nervensystem - aktiviert. Andere NMDA-Rezeptor-Modulatoren hemmen einen Teil der entsprechenden Rezeptoren.
Neuroplastizität und Antidepressiva
Inzwischen mehren sich die Hinweise, dass bei Menschen mit Depressionen die Neuroplastizität herabgesetzt ist. Die Wirkung der SSRI könnte den Ergebnissen zufolge darauf beruhen, dass sie die synaptische Dichte im Gehirn und damit die Neuroplastizität fördern.
Die Neuroplastizität ist die Fähigkeit des Gehirns, seinen Aufbau und seine Funktionen optimal an neue Einflüsse und Anforderungen anzupassen, beispielsweise an sich verändernde Situationen und Stress. Das erfolgt über die neuronalen Vernetzungen des Gehirns mithilfe neuer Synapsen.
Ein Team um Prof. Gitte Knudsen vom Universitätsklinikum Kopenhagen ist der Sache auf den Grund gegangen. Dazu verordneten die Forschenden 17 Personen mit Depressionen SSRI, 14 weitere Teilnehmende erhielten wirkstofflose Placebo-Pillen. Anschließend untersuchten sie im Abstand mehrerer Wochen immer wieder die Gehirne der Teilnehmenden mit Hilfe einer Positronen-Emissions-Tomografie (PET).
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Das Ergebnis: Bei Teilnehmenden, die SSRI einnahmen, hatten die Nervenzellen im Neocortex und im Hippocampus mehr Synapsen ausgebildet. Beide Hirnbereiche spielen eine entscheidende Rolle in der Entstehung von Depressionen.
Weitere Wirkmechanismen von Antidepressiva
Eine internationale Arbeitsgruppe mit Wissenschaftlern und Wissenschaftlerinnen des Universitätsklinikums Freiburg hat nun einen neuen Mechanismus entdeckt, wie Antidepressiva im Gehirn wirken. Die untersuchten Antidepressiva, darunter Fluoxetin, Imipramin und Ketamin, binden demnach direkt an TrkB, einen Rezeptor für das Wachstumshormon »Brain derived neurotrophic factor« (BDNF). Dies führe zu einer verbesserten Aktivität in Hirnregionen, die bei depressiven Patienten beeinträchtigt sei, so die Autoren.
Wissenschaftler des Universitätsklinikums Freiburg haben einen zweiten Mechanismus entdeckt, über den gängige Antidepressiva wirken und das Gehirn stress-resistenter machen. Sie zeigten nun, dass Antidepressiva zusätzlich den Kalziumtransport in Nervenzellen des Gehirns blockieren. Dadurch können die Zellen leichter neue Verknüpfungen zu anderen Nervenzellen bilden. Diese Vernetzbarkeit ist elementar, um sich an neue Reize und Stress anpassen zu können. Bei Depressionen ist diese Fähigkeit vermindert, wie sich in den letzten Jahren herausgestellt hat.
Bedeutung des Kontexts für die Wirksamkeit von Antidepressiva
Aktuell wird in der Literatur vermehrt die Heterogenität der Depression und ihrer Genese als multifaktorielle Erkrankung betont. Zunehmend können dabei auch neurobiologisch distinkte Subtypen beschrieben werden. Diese Veränderungen führen letztlich auf einer gemeinsamen Endstrecke zu einer sich selbst verstärkenden, anhaltenden Negativspirale, die klinisch in einen depressiven Phänotyp mündet.
Die Wirkmechanismen antidepressiver Substanzen, wie Neuro- und Metaplastizität, die Veränderung negativer kognitiver Verzerrungen und die Stabilisierung von Neurotransmitterdysbalancen, hängen stark von Interaktionen mit der Umwelt, anderen Menschen und dem eigenen Körper ab. Anstatt diese Kontextfaktoren grob als Placeboeffekte einzuordnen, sollten sie in der präklinischen und klinischen Forschung sowie in der Versorgung stärker berücksichtigt und untersucht werden.
Die Rückschlüsse, die sich bereits jetzt in den klinischen Alltag übertragen lassen, implizieren, dass eine Verschreibung eines Antidepressivums nie unabhängig vom Kontext des/der Betroffenen geschehen sollte. Bei ambulanten Erstkontakten z. B. ist es demnach wichtig, ein sozialdienstliches und psychotherapeutisches Therapiekonzept zu planen, was aktuell leider nicht der Versorgungsrealität entspricht. Zudem benötigt es eine engere Verzahnung von Psychotherapie und Pharmakotherapie sowohl stationär als auch ambulant. Zudem könnten gemeinsame Konzepte der Psycho- und Pharmakotherapie ausgearbeitet werden, die bis jetzt leider noch kaum bestehen.
Nebenwirkungen von Antidepressiva
Menschen reagieren auf Antidepressiva unterschiedlich. Während viele Menschen keine Nebenwirkungen oder nur in den ersten Tagen leichte Nebenwirkungen verspüren, leiden andere unter Nebenwirkungen, die auf Dauer nicht akzeptabel sind. Nebenwirkungen sind zum Beispiel Mundtrockenheit, ein veränderter Blutdruck, Schlaflosigkeit, verminderte Libido oder Erektionsstörungen.
Da unterschiedliche Antidepressiva unterschiedliche Nebenwirkungen haben können, kann dann kann eine Umstellung auf ein anderes Antidepressivum sinnvoll sein. Wichtig ist, auftretende Nebenwirkungen dem behandelnden Arzt mitzuteilen. Mit ihm kann der Patient besprechen, wie sehr die Nebenwirkungen beeinträchtigen, und ob gegebenenfalls eine Änderung (zum BeispielReduktion der Dosis, anderes Medikament) vorgenommen werden muss.
Absetzen von Antidepressiva
Wenn Sie das Antidepressivum einfach absetzen, oder die Dosis auf einmal stark senken, kann das vorübergehend Beschwerden auslösen. Diese Beschwerden werden Absetzbeschwerden genannt und haben nichts mit Abhängigkeit zu tun. Diese gesundheitlichen Beeinträchtigungen können innerhalb von 2 bis 4 Tagen nach dem Absetzen auftreten. Außerdem ist es möglich, dass nach einem plötzlichen, d.h. zu schnellem Absetzen die Depression wiederkommt (sog. Welches Vorgehen für Sie geeignet ist, hängt dann von verschiedenen Faktoren ab. Zum Beispiel: Warum soll das Mittel abgesetzt werden?
Aus Expertensicht sind während des Absetzens regelmäßige Arztbesuche empfehlenswert. Auch danach vereinbart Ihre Ärztin oder Ihr Arzt noch weitere Kontrolltermine mit Ihnen.
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