Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die in Deutschland schätzungsweise 280.000 Menschen betrifft. Die Erkrankung kann zu vielfältigen Beeinträchtigungen führen, darunter Störungen der Bewegungen, Sinnesempfindungen und Sinnesorgane. Natalizumab hat sich als hochwirksame Therapieoption für Patienten mit hochaktiver MS etabliert. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Entwicklungen und Perspektiven rund um Natalizumab, einschließlich der Einführung von Biosimilars und subkutanen Darreichungsformen.
Natalizumab: Ein Überblick
Natalizumab ist ein rekombinanter humanisierter Anti-α4-Integrin-Antikörper, der seit 2006 unter dem Handelsnamen Tysabri® (Firma Biogen) in der MS-Therapie zugelassen ist. Es wird zur Behandlung der aktiven, schubförmig remittierend verlaufenden MS (RRMS) eingesetzt. Der Wirkstoff verhindert das Einwandern von Immunzellen in das zentrale Nervensystem und reduziert dadurch Entzündungen und Schädigungen des Nervengewebes.
Wirkmechanismus und Anwendung
Natalizumab wirkt, indem es die Wanderung von Immunzellen in das Gehirn und Rückenmark hemmt. Es ist weder organspezifisch noch selektiv für autoreaktive Immunzellen. Nach wiederholter Gabe von 300 mg Natalizumab werden maximale Serumkonzentrationen von ca. 110 ± 52μg/ml erreicht. Der durchschnittliche Talspiegel im Steady State liegt bei 23 - 29μg/ml. Das Auftreten persistierender neutralisierender Antikörper erhöht die Ausscheidung des Medikaments um das Dreifache.
Mögliche Nebenwirkungen und Sicherheitsmaßnahmen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Natalizumab zählen Kopfschmerzen, Harnwegsinfektionen und Atemwegserkrankungen. Allerdings ist die schwerwiegendste Komplikation die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), eine seltene, aber potenziell tödliche Virusinfektion des Gehirns. Das PML-Risiko beträgt derzeit 3,48:1.000.
Wichtiger Hinweis: Die Therapie muss unter fachlich geschultem Personal stattfinden und durch Spezialisten in entsprechend ausgerüsteten Zentren begleitet werden.
Lesen Sie auch: Schlaganfallrehabilitation: Ein umfassender Überblick
Subkutane Darreichungsformen von Natalizumab
Etwa 15 Jahre nach der Einführung von Natalizumab als hochaktive Antikörper-Therapie bei Multipler Sklerose, wurden in den letzten Jahren in zwei kontrollierten Studien (Deliver und Refine) subkutane Darreichungsformen mit Dosisfindung getestet. In beiden Fällen handelt es sich um moderne, randomisierte Zulassungsstudien, die sowohl die subkutane Gabe als auch die notwendige Dosierung (150 mg vs. 300 mg) und Therapie-Frequenz (4 Wochen vs. 12 Wochen für die beiden Dosierungen) prospektiv untersuchen. Kurz zusammengefasst, hat das im Abstand von etwa 4 Wochen subkutan gegebene Natalizumab mit 300 mg (auf 2 Injektionsstellen verteilt), die gleiche hohe Schubratenreduktion wie das intravenös gegebene Natalizumab in der Standarddosierung von 300 mg alle 4 Wochen erzielt.
Vorteile der subkutanen Gabe
Mit der vorhandenen Zulassung ist es nun für Patienten mit hochaktiver Multipler Sklerose bei dieser Therapieoption viel einfacher, sich ohne die Notwendigkeit der klinisch-überwachten intravenösen Infusion und entsprechendem Zeitverlust bei Berufstätigkeit behandeln zu lassen. Prof. Wiendl, Sprecher des KKNMS, sieht „dies als große Chance, die unter Corona-Einschränkungen und -Auflagen laufenden Infusionsambulanzen durch die Selbstinjektion der Patienten ohne Wirkverlust zu entlasten“.
Sicherheitsauflagen bleiben bestehen
Prof. Ralf Gold aus dem Vorstand des KKNMS betont, „dass zunächst die Sicherheitsauflagen und Vorsorgemaßnahmen wegen der Gefahr einer sogenannten progressiven Leukenzephalopathie (PML) auch für die subkutane Gabe unverändert eingehalten werden müssen“. Die Therapie muss unter fachlich geschultem Personal stattfinden und durch Spezialisten in entsprechend ausgerüsteten Zentren begleitet werden.
Subkutane Injektion: Ablauf und Hinweise
Die subkutane Injektion von Natalizumab erfolgt durch 2 Injektionen durch Fertigspritzen à 150 mg/ml an 2 verschiedenen Injektionsstellen alle 4 Wochen durch eine medizinische Fachkraft. Die Patienten müssen eine Stunde nach den Injektionen nachbeobachtet werden, nach sechs Gaben kann die Nachbeobachtung nach klinischem Ermessen erfolgen. Die Injektionen sollten möglichst unmittelbar nacheinander erfolgen, die zweite Injektion sollte nicht später als 30 Minuten nach der ersten Injektion gegeben werden. Geeignete Injektionsstellen sind die Rückseite des Oberarms, der Bauch und die Oberschenkel. Die Haut der Injektionsstelle sollte nicht gerötet, verletzt, gereizt oder vernarbt sein.
Seit Januar 2024 besteht bezüglich der subkutanen Therapie mit TYSABRI® die Möglichkeit, bei Patienten, die die letzten 6 vorangegangenen Gaben gut vertragen haben (d.h. keine Infusionsreaktionen zeigten), eine Therapie außerhalb der Praxis/Klinik anzubieten („outside clinical setting“ (OCS)-Therapie).
Lesen Sie auch: Überblick: Kompetenznetz Parkinson
Natalizumab-Biosimilars: Eine kostengünstigere Alternative
Seit dem 01. Februar 2024 ist in Deutschland mit TYRUKO® das erste Natalizumab-Biosimilar der Firma Sandoz zur Therapie der hochaktiven, schubförmig remittierend verlaufenden Multiplen Sklerose (RRMS) verfügbar.
Was sind Biosimilars?
Biosimilars sind Nachahmerpräparate von Biologika, die mit Hilfe gentechnisch veränderter lebender Organismen hergestellt werden und dem Originalpräparat ähneln. Sie sind abzugrenzen von Generika, welche Nachahmerpräparate eines chemisch bzw. synthetisch hergestellten Arzneimittels sind.
Herstellung und Qualitätskontrolle
Das Natalizumab-Biosimilars Tyruko® wird in einer Chinese-Hamster-Ovary(CHO)-Zelllinie mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt. Grundsätzlich kommt es bei der Herstellung von Biologika wie Natalizumab durch posttranslationale Modifikationen (z.B. Glykolisierung) zu einer gewissen Variabilität der Moleküle. Diese sog. Mikroheterogenität ist allerdings inhärent und ein natürliches Phänomen. Solange sich die Mikroheterogenität innerhalb eines vordefinierten Variabilitätskorridors bewegt, ist sie für die Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars als unkritisch einzustufen. Hierbei sei nochmals betont, dass die Variabilität klar definierte Grenzen hat - sie darf nicht die Primär-, Sekundär- oder Tertiärstruktur des Referenzpräparates betreffen. Ein Biosimilar unterliegt zudem denselben strengen Kontrollen bei der Zulassung wie ein Originalpräparat.
Klinische Studien und therapeutische Äquivalenz
Zur Feststellung der Wirksamkeit und Sicherheit des Natalizumab-Biosimilars wurde eine Phase-1-PK/PD-Studie sowie die randomisierte klinische Phase 3-Studie „Antelope“ durchgeführt (Hemmer et al. 2023). In dieser Vergleichsstudie wurden 264 erwachsene Patienten mit RRMS entweder mit dem Natalizumab-Biosimilar oder mit Natalizumab behandelt, um die Behandlungsergebnisse beider Präparate gegenüberzustellen. Bei der Untersuchung in Woche 24 war die kumulative Anzahl neuer aktiver Läsionen zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit oder Immunogenität festgestellt, sodass von einer therapeutischen Äquivalenz der Präparate auszugehen ist.
Regulatorische Gleichsetzung und Patientensicherheit
Regulatorisch werden in der EU also Biosimilars den Originalpräparaten faktisch gleichgesetzt, die wesentlichen Vergleichsanalysen liegen im pharmakokinetischen sowie pharmakodynamischen Bereich. „Die Resultate der Phase 3-Studie und die positive Bewertung der EMA macht die Markteinführung des Natalizumab-Biosimilars Tyruko® als erstes für die MS-Therapie verfügbares Biosimilar möglich und bietet somit eine kostenreduzierte Alternative zum Originalpräparat“, so Prof. Dr. Heinz Wiendl, Vorstandsprecher des KKNMS.
Lesen Sie auch: Initiativen für Demenzkranke in Augsburg
PML-Risiko und JCV-Antikörper-Test
Aufgrund der Äquivalenz besteht auch bei Verwendung des Natalizumab-Biosimilar Tyruko® ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), welche tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen kann. PML wird durch das John Cunningham Virus (JCV) verursacht, sodass eine anfängliche und während der Behandlung regelmäßige Bestimmung des anti-JCV-Antikörper-Status mit einem JCV IgG (Immunglobulin G)-Test verpflichtend ist.
Die Firma Sandoz möchte zur Bestimmung des anti-JCV-Antikörper-Status einen alternativen Test (ImmunoWELL JCV IgG) zu dem von der Firma Biogen zur Verfügung gestellten Test (STRATIFYTM JCV DxSelectTM) anbieten. Bislang ist der ImmunoWELL JCV IgG-Test, der gemäß den medizinprodukterechtlichen Vorgaben in der EU entwickelt wurde, allerdings noch nicht verfügbar. Laut Auskunft der Firma Sandoz vom 08. Februar 2024 wird derzeit noch daran gearbeitet. „Zur Verwendung des Natalizumab-Biosimilars ist die freie Verfügbarkeit eines nachvollziehbar validierten Testkits eine Grundvoraussetzung“, so Prof. Dr.
Es lässt sich also festhalten, dass das jetzt verfügbare Natalizumab-Biosimilar sowohl hinsichtlich seiner Wirkung als auch seiner potenziellen Nebenwirkungen dem Referenzpräparat äquivalent ist. Nur unter der Voraussetzung der Verfügbarkeit des entsprechenden Sicherheitsmonitorings könnte auch dem neuen Natalizumab-Biosimilar ein ausreichendes Vertrauen für die klinischen Anwendung entgegengebracht werden - ähnlich wie dies auch in anderen Bereichen der klinischen Medizin bereits erfolgreich geschehen ist. Prof. Dr. Mathias Mäurer, Leiter der Task Force Versorgung und Therapeutika des KKNMS, betont: „Eines der wichtigsten Themen nach der Markteinführung des Natalizumab-Biosimilars ist die Patientensicherheit.
Extended Interval Dosing (EID): Verlängerung des Dosierungsintervalls
Nachdem langjährig erhobene Daten aus dem TOUCH-Register bereits darauf hinwiesen, dass eine Verlängerung des Infusionsintervalls von 4 auf 6 Wochen zu einer Verminderung des PML-Risikos bei erhaltener Wirksamkeit führen könnte, wurden im Juli 2022 die Ergebnisse der NOVA-Studie veröffentlicht. Hier zeigten sich bezüglich der Krankheitsaktivität keine eindeutig über die bei Baseline bereits bestehenden Unterschiede hinausgehenden Effekte. Eine Aussage bezüglich des PML-Risikos konnte in der Studie nicht gemacht werden aufgrund der zu geringen Anzahl an Patientenjahren.
Aktuelle Studienlage und Empfehlungen
Im August 2021 wurden die ersten Ergebnisse der NOVA Studie kommuniziert, einer Phase IIIb Studie, die die Wirksamkeit zweier unterschiedlicher Dosierungsintervalle (intravenös alle 4 Wochen vs. intravenös alle 6 Wochen) von Natalizumab (Tysabri®) verglichen hat. Im Kern konnte gezeigt werden, dass das extendierte Dosierungsintervall (EID - alle 6 Wochen) statistisch ähnlich wirksam ist wie die Gabe im Standard-Dosierungsintervall (SID - alle 4 Wochen).
Für den Studieneinschluss mussten die Patienten ≥12 Monate im Standard-Dosierungsintervall mit Natalizumab behandelt worden sein. Beide Gruppen wurden über einen Zeitraum von 72 Wochen verfolgt. Primärer Studienendpunkt war die Anzahl neuer oder vergrößerter T2 Läsionen, die in der SID-Gruppe bei 0.05 und in der EID-Gruppe bei 0.20 lag. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant (p=0.0755), wie auch die Unterschiede aller relevanten sekundären Endpunkte.
Konsequenzen für die Behandlungspraxis
Angesichts der Daten der NOVA Studie ist einer Umstellung der Gabe von Natalizumab auf ein verlängertes Dosierungsintervall (EID) alle 6 Wochen möglich - man kann von einer vergleichbaren Wirksamkeit ausgehen. Da das Studiendesign der NOVA Studie nur den Einschluss von Patienten vorsah, die mindestens ein Jahr mit der Standarddosierung behandelt wurden, sollte eine Umstellung erst nach einer Therapiephase mit Standarddosierung vorgenommen werden. Die Ergebnisse der NOVA Studie beziehen sich auf die i.v. Gabe von Natalizumab. Angesichts der ähnlichen Pharmakodynamik der s.c. Injektion kann aber angenommen werden, dass die Ergebnisse auf die Therapie mit Natalizumab s.c.
Die Entscheidung, das Dosisintervall auf 6 Wochen auszudehnen (Extended Intervall Dosing), sollte weiterhin erfahrenen Zentren vorbehalten sein. Es handelt sich weiterhin um eine off label-Behandlung.
Spezielle Patientengruppen: Schwangerschaft und Stillzeit
Bei explizitem Schwangerschaftswunsch einer Patientin kann die Therapie bis zum Eintreten der Schwangerschaft unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung fortgeführt werden, da die Krankheitsaktivität erst zwei bis sechs Monate nach Absetzen des Medikaments wieder zunimmt. Zudem zeigen die bisherigen Schwangerschaften unter Natalizumab keine wesentlichen Auffälligkeiten im Vergleich zur Normalpopulation. In Fällen von hoher Krankheitsaktivität kann, wenn keine alternative Therapie eingeleitet werden kann (weil z.B. schon eine Schwangerschaft eingetreten ist) oder dies nicht gewünscht wird, unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und klinischer Kontrolle die Therapie mit Natalizumab fortgeführt werden. Die Therapie sollte in diesem Fall durch ein erfahrenes Zentrum erfolgen.
Sollte Natalizumab in der Schwangerschaft weitergeführt werden, sollte die letzte Infusion / Injektion vor der 34. Schwangerschaftswoche gegeben werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Natalizumab exponiert waren, wird eine Überwachung der Thrombozytenzahlen, des Hämoglobins und des Hämatokrits empfohlen.
Natalizumab geht in die Muttermilch über. Es ist allerdings nicht bekannt, ob dies Auswirkungen auf den Säugling hat.
Umstellung von anderen Therapien auf Natalizumab
Nach Immunsuppressiva
- Alemtuzumab: Hier sollte der Sicherheitsabstand vor Beginn der Therapie mit Natalizumab mindestens sechs bis zwölf Monate betragen. Ergänzend muss ein Differenzialblutbild (obligat) erstellt werden, eine durchflusszytometrische Zellphänotypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen) kann durchgeführt werden (fakultativ).
- Cladribin: Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat).
- S1P-Rezeptor-Modulatoren (Fingolimod, Ozanimod, Siponimod, Ponesimod): Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren auf Natalizumab muss vor Beginn der Therapie ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst. Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators wird für Fingolimod und Ozanimod empfohlen, während dieser Abstand bei Siponimod und Ponesimod kürzer sein kann (ein bis zwei Wochen).
Nach anderen MS-Therapeutika
- Glatirameracetat und Interferon-beta: Ein Sicherheitsabstand ist nicht notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen, vorausgesetzt, eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sind abgeklungen (obligat).
- Teriflunomid: Es wird empfohlen, eine aktive Auswaschung vorzunehmen. Andernfalls muss ein Sicherheitsabstand von mindestens 3,5 Monaten eingehalten werden.
Überwachung und Management während der Natalizumab-Therapie
Routinelaborparameter
Ein Blutbild muss regelmäßig bestimmt werden (alle drei bis sechs Monate) (obligat). Vor jeder Natalizumab-Infusion / -Injektion muss klinisch eine Infektkonstellation ausgeschlossen werden. Eine einmalige Bestimmung der Leberwerte (GOT, GPT, GGT) innerhalb von drei Monaten nach Therapiestart ist obligat. Danach sollten sie alle drei Monate im ersten halben Jahr unter laufender Therapie kontrolliert werden (fakultativ).
MRT-Kontrollen
Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte nach dem Basis-MRT des Schädels mit Kontrastmittel zum Behandlungsbeginn einmal jährlich in den ersten beiden Jahren (d.h. nach zwölf und 24 Monaten) eine MRT des Schädels durchgeführt werden (obligat). Auf die Kontrastmittelgabe sollte hierbei verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und wenn eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt. Sollte die Therapie nach zwei Jahren fortgeführt werden, müssen Maßnahmen höchster klinischer Vigilanz beachtet werden (obligat). Inwieweit engmaschigere MRT-Untersuchungen (z.B. in drei- bis sechsmonatigen Abständen) zur besseren Risikokontrolle beitragen, ist gegenwärtig nicht sicher belegt, dennoch sollte bei Patienten mit entsprechender Risikokonstellation eine solche engmaschigere MRT-Überwachung erwogen werden (Empfehlung des Paul-Ehrlich-Instituts, 03/2016).
Umgang mit Schüben unter Natalizumab
Schübe, die unter Natalizumab auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden (unter begleitender Weiterführung der Natalizumab-Therapie). Bei atypischer Präsentation sollte differentialdiagnostisch immer an eine PML gedacht werden. Relevant ist hier die Prüfung von Ursachen für ein mögliches zugrunde liegendes Therapieversagen (z.B. das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern gegen Natalizumab).
Therapiepausen und Absetzen von Natalizumab
Therapiepausen („drug holidays“) stellen keine vernünftige Maßnahme zur Reduktion des Risikoprofils der Therapie bzw. dar. Untersuchungen an 1.866 Patienten, bei denen Natalizumab wegen der ersten PML-Fälle im Jahr 2005 abgesetzt wurde, haben gezeigt, dass meist die Krankheitsaktivität wieder auftritt wie vor Beginn der Therapie. Einige kleinere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei einigen Patienten die Schubaktivität vorübergehend sogar stärker ausgeprägt sein kann als zuvor.
Das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS)
Das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) ist eines von bundesweit 21 Kompetenznetzen in der Medizin, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung initiiert wurden. Sie alle verfolgen das Ziel, Forscher zu spezifischen Krankheitsbildern bundesweit und interdisziplinär zu vernetzen, um einen schnellen Transfer von Forschungsergebnissen in die Praxis zu ermöglichen. Der Fokus der aktuellen KKNMS-Projekte liegt auf der langfristigen Verbesserung der MS-Diagnose, -Therapie und -Versorgung.
Das KKNMS hat im Jahr 2012 die ersten Qualitätshandbücher zur Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose entwickelt. Das Qualitätshandbuch ist nun als reine Online-Applikation in neuem Gewand verfügbar - weg vom PDF Format hin zu einer modernen, benutzerfreundlichen Progressiven Web App (PWA).
Die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG)
Die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft mit Bundesverband, 16 Landesverbänden und derzeit mehr als 750 örtlichen Kontaktgruppen ist eine starke Gemeinschaft von MS-Erkrankten, ihren Angehörigen, mehr als 3380 engagierten ehrenamtlichen Helfern und 220 hauptberuflichen Mitarbeitern. Mit ihren umfangreichen Dienstleistungen und Angeboten ist sie heute Selbsthilfe- und Fachverband zugleich, aber auch die Interessenvertretung MS-Erkrankter in Deutschland.
tags: #kompetenznetz #multiple #sklerose #natalizumab