Familiäre Amyloidpolyneuropathie: Eine umfassende Übersicht

Die familiäre Amyloidpolyneuropathie (FAP), insbesondere die Transthyretin-assoziierte Form (TTR-FAP), ist eine seltene, autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch Ablagerung von Amyloidfibrillen in verschiedenen Geweben und Organen gekennzeichnet ist. Unbehandelt führt sie innerhalb von acht bis 15 Jahren zum Tod. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die TTR-FAP, einschließlich ihrer Ursachen, Symptome, Diagnose und Behandlungsmöglichkeiten.

Was ist Amyloidose?

Amyloidosen sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, bei denen fehlgefaltete Proteine in Fibrillenform, dem sogenannten Amyloid, im Extrazellularraum abgelagert werden. Diese Ablagerungen führen durch stete Anhäufung zum Funktionsverlust von Organen und im schlimmsten Fall zum Tod. Die generalisierten Amyloidosen sind fast immer fatal. Das als Amyloid abgelagerte Protein bestimmt die Amyloidklasse. Es gibt über 25 verschiedene Amyloidklassen und innerhalb einer Klasse verschiedene Syndrome, was die Klinik der Amyloidosen sehr komplex erscheinen lässt. Amyloidosen können lokal, organlimitiert oder generalisiert auftreten, wobei ihre unterschiedliche Pathogenese eine individuelle Therapie erfordert.

Neben den erworbenen Formen (z.B. infolge eines Malignoms oder einer chronisch-entzündlichen Erkrankung) gibt es auch erbliche Formen, die meist einem autosomal-dominanten Erbgang folgen. Die häufigsten Amyloidosen betreffen die Alzheimer-Krankheit und den Typ-II-Diabetes. Unter den generalisierten Formen sind die Amyloidosen bei monoklonalen Gammopathien (ALλ, ALκ, AHγ) und die Amyloidosen vom Transthyretin-Typ (ATTR) die häufigsten.

Ursachen der familiären Amyloidpolyneuropathie

Ursache der TTR-FAP ist eine von über 120 bekannten Mutationen im Gen für Transthyretin (TTR) auf Chromosom 18q12.1, einem Transportprotein für Thyroxin und Vitamin A, das hauptsächlich in der Leber synthetisiert wird. Das TTR-Gen codiert für das Serumprotein Transthyretin (Präalbumin). Das nativ schon schwach amyloidbildende Peptid kommt als Tetramer vor. Durch die krankheitsursächlichen genetischen Veränderungen kommt es zur abnormen Faltung des Transthyretins. Mutierte Formen zerfallen verstärkt in ihre Monomere, die als Amyloidfibrillen aggregieren und sich im peripheren und autonomen Nervengewebe sowie in verschiedenen Organen (Herz, Magen-Darm-Trakt, Nieren) ablagern.

Die häufigste ursächliche Variante ist p.(Val50Met) (portugiesisch-japanische Form). Bislang sind jedoch mehr als 40 verschiedene Mutationen beschrieben worden.

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Symptome der TTR-FAP

Die Hauptmanifestationen der TTR-FAP sind Polyneuropathie und Kardiomyopathie. Es handelt sich um eine axonale, sensorisch-motorische Neuropathie des Erwachsenenalters, die das sensomotorische und autonome Nervensystem betrifft.

• Polyneuropathie: Die Erkrankung beginnt meist mit Empfindungsstörungen, gefolgt von Bewegungseinschränkungen. Im Verlauf tritt eine motorische Neuropathie hinzu.
• Autonome Störungen: Bei manchen Patienten, besonders bei denen mit früh einsetzender Erkrankung, ist die autonome Neuropathie die erste Manifestation, z.B. in Form von alternierender Diarrhö und Obstipation.
• Kardiale Symptome: Je nach Art der Mutation treten neben der Polyneuropathie auch kardiale Symptome auf, meist in Form einer progressiven Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen.
• Weitere Symptome: Ablagerungen in Darm, Herz und Niere können zu Übelkeit und gestörten Organfunktionen führen. Auch ophthalmologische Symptome wie vitreolentikuläre Trübungen können auftreten.

Das klinische Erscheinungsbild der hereditären Amyloidosen ist variabel und hängt vom Vorläuferprotein und der spezifischen Mutation ab. Einige Mutationen manifestieren sich primär mit einem Karpaltunnelsyndrom, andere in einer leptomeningealen Form mit Spastik, Ataxie, epileptischen Anfällen, zerebralen Blutungen und Demenz. Bei ApoA1/A2-, Lysozym- und Fibrinogen-α-Amyloidosen steht der Nierenbefall im Vordergrund, Neuropathien ähnlich einer FAP können hinzutreten.

Diagnose der TTR-FAP

Die Diagnose der TTR-FAP basiert auf verschiedenen Untersuchungen:

1. Klinische Untersuchung: Eine Polyneuropathie und weitere Organbeteiligungen sowie autonome Störungen und eine familiäre Häufung der Beschwerden sind wichtige Hinweise auf eine mögliche TTR-FAP. Eine neurologische Untersuchung, einschließlich der Messung der Gefühlsempfindung, ist ebenfalls wichtig.
2. Elektrophysiologische Untersuchungen: Eine Neurographie zeigt typischerweise axonale Schädigungen. Eine Elektromyographie kann ebenfalls durchgeführt werden.
3. Autonome Funktionsdiagnostik: Untersuchungen wie der sympathische Hautreflex und die Herzfrequenzvarianzanalyse können durchgeführt werden.
4. Organbezogene Biopsie: Die Diagnose wird gesichert durch einen organbezogenen bioptischen Amyloidnachweis mit Hilfe der Kongorotfärbung. Gewebe wird durch Exzision oder Biopsien aus Organen (Herz, Niere, Intestinum, Rektum, Haut, Leber u. a.) oder durch Aspiration von subkutanem Fettgewebe gewonnen.
5. Immunhistochemische Klassifizierung: Eine immunhistochemische Charakterisierung des Amyloids dient zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung von anderen Amyloidosen. Hierbei werden speziell hergestellte Antikörper verwendet.
6. Molekulargenetische Analyse: Eine molekulargenetische Analyse des TTR-Gens dient dem Nachweis des Gendefekts. Bei Verdacht auf eine erblich bedingte ATTR-Amyloidose kann eine genetische Untersuchung durchgeführt werden, welche die Diagnose zuverlässig bestätigt.
7. Kardiale Abklärung: Bei Verdacht auf kardiale Beteiligung sollte eine Myokardhypertrophie abgeklärt werden.
8. Ophthalmologische Diagnostik: Eine Spaltlampenuntersuchung kann zur Diagnostik von vitreolentikulären Trübungen durchgeführt werden.
9. Weitere Vorstellungen: Je nach Symptomatik können weitere Vorstellungen bei Gastroenterologen etc. sinnvoll sein.

Letztendlich sollte bei Verdacht auf Amyloidose immer versucht werden, einen histologischen Nachweis aus Biopsie-Material herbeizuführen. Hierbei sollte auch immer eine Typisierung des Amyloids erfolgen.

Therapie der TTR-FAP

Die Therapie der TTR-FAP zielt darauf ab, die Produktion von mutiertem TTR zu reduzieren oder die Stabilität des TTR-Tetramers zu erhöhen, um die Amyloidbildung zu verlangsamen oder zu stoppen.

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1. Lebertransplantation: Da die Leber der Hauptsyntheseort des Transthyretins ist, war bislang eine Lebertransplantation in der Frühphase der Erkrankung die einzig effektive Therapie der ATTR-Amyloidose. Sie kann die Synthese von amyloidogenen TTR-Varianten verhindern und damit die Progression aufhalten. Die Transplantation einer Leber von einem gesunden Spender führt dazu, dass das genetisch veränderte Vorläuferprotein nicht mehr gebildet und ins Blut sezerniert wird. Vor allem bei jungen Patienten kann hierdurch die Prognose entscheidend verbessert werden.
2. Medikamentöse Therapie:
   • Tafamidis (Vyndaqel®): Seit Ende 2011 steht mit Tafamidis ein Wirkstoff zur Verfügung, der die Tetramerkonfiguration von TTR stabilisiert. In Folge dessen wird die Amyloidbildung reduziert. Ende 2018 wurden Inotersen (Tegsedi®) und Patisiran (Onpratto®) zur Behandlung der TTR-FAP im Stadium 1 und 2 zugelassen.
   • Inotersen (Tegsedi®) und Patisiran (Onpratto®): Durch diese Medikamente wird durch Interaktion mit der TTR-mRNA in der Leber die Neubildung von TTR reduziert, wodurch ebenfalls die Neuablagerung von Transthyretin wirksam vermindert wird.
   • Vutrisiran: Subkutane Gabe mit Fertigspritze alle 3 Monate.
   • Patisiran: Infusion alle 3 Wochen.
   • Weitere Medikamente: Diflunisal und Doxycyclin in Kombination mit Tauroursodesoxycholsäure werden ebenfalls untersucht.
3. Symptomatische Therapie: Neben der spezifischen Therapie der Amyloidose ist eine symptomatische Behandlung der Polyneuropathie und anderer Organmanifestationen wichtig. Nicht-medikamentöse Therapien können die Polyneuropathie nicht direkt behandeln, sind aber wichtig, um die Beschwerden zu lindern und besser mit der Erkrankung umgehen zu können. Eine gute Fußpflege ist bei Polyneuropathie wichtig, da Reizungen, die zu kleinen Verletzungen führen, oft nicht gespürt werden.
4. Genetische Beratung und Vorsorge: Eine genetische Beratung der betroffenen Familien ist angeraten, auch um eine frühe Diagnose zu ermöglichen. Bei der ATTR-Amyloidose gibt es eine erblich bedingte Form. Vorsorgeuntersuchungen sollten daher auch bei Angehörigen vorgenommen werden, selbst wenn keine Symptome vorhanden sind.

Hereditäre Polyneuropathien: Mehr als nur FAP

Vererbte Polyneuropathien werden auch als hereditäre oder familiäre Polyneuropathien bezeichnet. Die familiäre Amyloid Polyneuropathie ist nicht die einzige und vor allem nicht die häufigste vererbbare Polyneuropathie. Die häufigste Form der hereditären Neuropathien ist die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit, die mit einer Häufigkeit von etwa 1 bis 5 pro 10.000 bereits deutlich zu den seltenen Krankheiten zählt.

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