Meningeome sind die häufigsten Hirntumore bei Erwachsenen. Sie entstehen aus der Hirnhaut und machen etwa ein Drittel aller Hirntumoren aus. In Deutschland erkranken jährlich etwa 7.000 Menschen an einem Tumor des Gehirns oder Rückenmarks. Ein Drittel der Betroffenen leidet an einem Meningeom, das umliegendes Hirngewebe verdrängt und mit Kopfschmerzen und weiteren neurologischen Symptomen in Erscheinung tritt. Sie variieren im Krankheitsverlauf von gutartig bis hochaggressiv und tödlich. Eine zuverlässige Klassifizierung bei der Diagnose ist dabei entscheidend für den weiteren Therapieverlauf. Die Forschung unter der Leitung von Dr. Felix Sahm zielt darauf ab, die Klassifizierung und Behandlung von Meningeomen zu verbessern.
Aktuelle Herausforderungen bei der Meningeom-Klassifizierung
Meningeome werden derzeit histologisch in Grad 1 (gutartig) bis Grad 3 (bösartig) eingestuft. 90 Prozent der Fälle gelten als gutartig und können in der Regel vollständig operativ entfernt werden. Ob der Patient damit geheilt ist oder ob der Tumor schnell nachwächst, ist mit der klassischen histologischen Untersuchung von Gewebeproben aber oft nur schwer zu entscheiden. Die histologischen Kriterien, nach denen die Einteilung der einzelnen Tumore erfolgt, sind sehr vage definiert. Je nach Prüfer und begutachtetem Bereich der Gewebeprobe kann das Ergebnis unterschiedlich ausfallen. Die Folge sind vermeidbare Rückfälle bei zu harmlos eingestuften und daher fälschlicherweise nicht bestrahlten Tumoren oder unnötige Bestrahlungen im umgekehrten Fall.
„Eine präzise Risikoeinschätzung ist für die Therapie und deren Anpassung im Krankheitsverlauf äußerst wichtig. Mit der bisherigen Einteilung rein nach histologischen Kriterien können aggressiv wachsende Meningeome aber nicht zuverlässig von gutartigen Fällen unterschieden werden“, erläutert Felix Sahm, geschäftsführender Oberarzt der Neuropathologie des Universitätsklinikums Heidelberg und Wissenschaftler am DKFZ. Bei Grad 2 und 3 Meningeomen ist derzeit oft eine anschließende Strahlentherapie vorgesehen.
Außerdem gibt es bisher keine zielgerichteten Therapien bei Tumoren, die nicht chirurgisch entfernt werden können oder erneut heranwachsen.
Das neue Klassifizierungssystem nach Felix Sahm
Um diese Herausforderungen anzugehen, haben Wissenschaftler um Felix Sahm ein neues Klassifizierungssystem entwickelt, das auf histologischen und molekularen Charakteristika basiert.
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Das neue Klassifizierungssystem basiert auf 3 Säulen:
- Dem bisherigen Einteilungsgrad der Weltgesundheitsorganisation (WHO) anhand von Gewebemerkmalen.
- Dem Methylierungsstatus des Erbguts. Der Methylierungsstatus beschreibt, an welchen Abschnitten der DNA kleine biochemische Gruppen angeheftet sind. Sie entscheiden unter anderem darüber, ob bestimmte Abschnitte im Erbgut, die Gene, aktiviert werden oder nicht, was wiederum die Proteinproduktion der Zellen und damit Stoffwechselaktivität, Aggressivität und Tumorwachstum beeinflusst. Das Methylierungsmuster kann daher Hinweise darauf geben, wie sich ein Meningeom nach der Operation weiter entwickeln wird.
- Den sogenannten Kopienzahl-Variationen (CNV, Copy Number Variations). Die Kopienzahl-Variationen zeigen das unterschiedlich häufige Auftreten verschiedener DNA-Abschnitte im Genom. Beides spielt eine wichtige Rolle beim Ablesen der Gene und der Produktion zellulärer Bausteine.
Die Zusammenschau von klassischen Gewebecharakteristika und dem molekularen Fingerabdruck des Tumors wird algorithmusunterstützt in eine Bewertung verrechnet und gibt Hinweise darauf, wie sich das einzelne Meningeom im Verlauf weiter entwickeln wird. In ihrer aktuellen Studie verbindet die Arbeitsgruppe die Vorteile der molekularen Analyse mit den mikroskopischen Befunden. Sowohl die CNV- als auch die Methylierungsfamilien-basierte Subgruppenbildung führte unabhängig voneinander zu einer höheren Vorhersagegenauigkeit des Rezidivrisikos im Vergleich zur WHO-Klassifikation (c-Index WHO 2016, CNV und Methylierungsfamilien 0,699, 0,706 beziehungsweise 0,721). Die Zusammenführung aller Risikostratifizierungsansätze zu einem integrierten molekular-morphologischen Score führte zu einer weiteren erheblichen Verbesserung der Genauigkeit (c-Index 0,744). Dank der intensiven Forschung der letzten Jahre können heute die meisten Arten von Hirntumoren anhand ihrer molekularen Eigenschaften präzise verschiedenen Untergruppen, mit zum Teil unterschiedlichen Ansprüchen an die Therapie, zugeteilt werden.
Bedeutung der molekularen Analyse
Die molekulare Auswertung einer Tumorprobe kann aufgrund der komplexen Analyseverfahren bis zu zwei Wochen dauern. Ein Team der Neuropathologie der Medizinischen Fakultät Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben Analysemethoden entwickelt, die, nachdem das Erbgut aus den Tumorzellen gewonnen wurde, innerhalb von 30 Minuten eine erste Typisierung anhand bestimmter Eigenschaften des Krebsgenoms liefern. Ein umfassendes molekulares Profil der Tumorprobe liegt innerhalb von 24 Stunden vor. Bei Vergleichsanalysen von 78.000 archivierten Tumorproben an Zentren weltweit mit den dort jeweils gängigen Standardverfahren erreichte der Algorithmus mehr als 99% Genauigkeit. Bereits geplante Folgestudien müssen nun zeigen, ob sich das Verfahren im klinischen Alltag bewährt und sogar weiter beschleunigen lässt.
Nanopore-Sequenzierung
Kernstück des neuen Klassifizierungstools ist die sogenannte Nanopore-Sequenzierung: eine schnelle und auf kleinen, kostengünstigen Geräten anwendbare Methode, um die Erbinformation der Tumorzellen auszulesen und charakteristische chemische oder genetische Veränderungen zu erkennen. Die durch die Sequenzanalyse erhaltenen Daten werden unmittelbar mit den bekannten Tumorklassen abgeglichen. So könnte nach weiterer Verfeinerung der Methode künftig bereits während des operativen Eingriffs eine Tumorklassifizierung vorliegen und die Operationsstrategie angepasst werden. Die Grundlagen für das neue Diagnostik-System wurden an Universität, UKHD, DKFZ und Hopp Kindertumorzentrum (KiTZ) entwickelt und getestet. Es ist eine Kombination aus dem Schnelltest „Rapid-CNS2“, der 91 Tumorklassen unterscheidet, und „MNP-Flex“ (Heidelberg Molecular Neuropathology (MNP) methylation classifier), der die Ergebnisse unterschiedlicher Analysemethoden auswerten kann und innerhalb von 24 Stunden 184 Tumorunterklassen erkennt. „Die Kombination dieser beiden Werkzeuge deckt das gesamte Spektrum diagnostisch und therapeutisch relevanter Informationen ab“, so Prof. Dr. Dr.
Räumlich aufgelöste Transkriptom-Analyse
Für die präzise Klassifizierung von sehr kleinen Gewebemengen hat das Team von Prof. Sahm gemeinsam mit Forschenden des Universitätsklinikums Erlangen ein Verfahren, das bislang nur für Forschungszwecke genutzt wird, für den Einsatz in der klinischen Diagnostik weiterentwickelt. Besonders bei inoperablen Tumoren ist es schwierig, an eine ausreichende Menge an Tumorgewebe für die gängige Diagnostik und Klassifizierung zu kommen. Eine Künstliche Intelligenz wertet die Daten aus und kann anschließend die Ergebnisse verschiedener gängiger Analysemethoden, quasi „all-in-one“, simulieren. Das hat zwei Vorteile: Schon aus geringen Gewebemengen gewinnt dieses Verfahren eine Fülle an Informationen. Außerdem lassen sich durch die hohe räumliche Auflösung selbst kleinste Gruppen hoch aggressiver Tumorzellen erkennen, die mit gängigen Methoden nicht erfasst werden, aber für die Tumorklassifikation relevant sind.
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Eine mögliche Lösung bietet die sogenannte räumlich aufgelöste Transkriptom-Analyse. Dabei bezeichnet der Begriff „Transkriptom“ die Gesamtheit aller in einer Zelle für die Proteinproduktion abgelesenen Gene, die dann in einer Art „Arbeitskopie“ (mRNA) für die weitere Prozessierung vorliegen. In einer Krebszelle gibt die Transkriptom-Analyse unter anderem Auskunft darüber, ob bestimmte Gene häufiger oder seltener abgelesen werden als in gesunden Zellen oder bestimmte genetische Veränderungen vorliegen. Bei der von Prof. Sahms Team verwendeten Methode wird dazu ein wenige Mikrometer dicker Gewebeschnitt, der zuvor in Paraffin eingebettet wurde, auf einen speziellen Objektträger aufgetragen. Auf diesem befinden sich - Pixel für Pixel - Bindestellen für die „Kopien“ von jeweils mehreren tausend krebsrelevanten Genen, die, wenn eine Bindung erfolgt, ein Signal in räumlicher Auflösung erzeugen. Das Team trainierte den Algorithmus mit den Daten von 130 Patienten mit Tumoren des Zentralen Nervensystems aus vier medizinischen Zentren. Aktuell klassifiziert NePSTA Tumoren bereits mit einer Treffsicherheit von knapp 90%.
Die Rolle von TERT-Mutationen
Aktuell kann die Arbeitsgruppe um Felix Sahm bei der Suche nach neuen Markern jedoch einen besonderen Erfolg vermelden: Die Wissenschaftler entdeckten die erste Mutation im Erbgut der Meningeome, die den weiteren Verlauf der Erkrankung entscheidend beeinflusst. Das Gen TERT (Telomerase reverse Transkriptase) enthält den Bauplan für ein Protein, das, überaktiviert, die Lebensdauer der Krebszellen extrem verlängert. Bei Patienten mit einer solchen Mutation kam es nach der Operation innerhalb eines Jahres zu erneutem Tumorwachstum. Bei unverändertem TERT-Gen liegt die tumorfreie Zeit bei durchschnittlich knapp 15 Jahren. „Das ist eine neue Untergruppe von Patienten, die dringend bestrahlt werden muss und für die wir zusätzliche neue Therapien brauchen“, so Sahm. „TERT ist daher ein wichtiger Marker für das neue Klassifizierungssystem.“ Die Ergebnisse sind im Journal of National Cancer Institute erschienen.
Entwicklung neuer Analysemethoden
Um die Suche nach solchen Markern sowie später die Einstufung einer Gewebeprobe zu beschleunigen, entwickelte das Team eine neue Analysemethode, beschrieben im Dezember 2015 in der Fachzeitschrift Acta Neuropathologica. Mit einer speziellen Anwendung des sogenannten Next-Generation-Sequencing (NGS) können Neuropathologen in einem Arbeitsschritt 130 potentiell veränderte Gene aus Gewebeproben von Hirntumoren gleichzeitig überprüfen. Die Analyse einer Probe dauert fünf Tage und ist damit auch in der Routinediagnostik einsetzbar.
Laufende Forschungsprojekte
Jeder sechste Patient mit einem Meningeom erleidet nach der Therapie einen Rückfall. Die Gründe dafür untersuchen Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg nun in einem neuen wissenschaftlichen Verbundprojekt.
Das Ziel der Forscher: Schon vor der Operation sollen Blutuntersuchungen und neue bildgebende Verfahren zukünftig Rückschlüsse auf den Krankheitsverlauf ermöglichen. Während der Operation sollen dann die Grenzen zwischen dem Tumor und gesundem Gewebe deutlicher als bisher unterscheidbar sein. Zudem sind die Heidelberger auf der Suche nach Biomarkern als Indikator für den Krankheitsverlauf, die eine bessere Klassifizierung des Tumors und eine individuellere Therapie ermöglichen. Mittels der gewonnenen Erkenntnisse wollen die Forscher anschließend alternative Therapieverfahren entwickeln, die gezielt an den biologischen Mechanismen des aggressiven Tumors ansetzen. „Wir möchten so unter anderem den Patienten helfen, bei denen wiederholte Operationen und Bestrahlung den Krebs nicht aufhalten konnten“, ergänzt Sahm.
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Suche nach Schwachstellen der Tumorzellen
Gleichzeitig fahndet das Team nach Schwachstellen der Tumorzellen, die sich aus ihrer jeweiligen Proteinaktivität ergeben. Dazu sagt Sahm: „Zu verstehen, wie Meningeome auf Proteinebene funktionieren, ist Voraussetzung, um gezielt wirksame Medikamente zu entwickeln.
Förderung durch die Else Kröner-Fresenius-Stiftung
Das wegweisende Projekt von Felix Sahm wird in den kommenden vier Jahren von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung mit insgesamt rund 470.000 Euro unterstützt. Die Else Kröner-Fresenius-Stiftung finanziert das Projekt mit insgesamt rund 300 000 Euro. Das neue Klassifizierungssystem erarbeitete die Heidelberger Arbeitsgruppe im Rahmen eines ebenfalls von der Else Kröner-Fresenius-Stiftung seit 2016 geförderten Projekts.
Klinische Relevanz und Ausblick
Die Entwicklung und Aussagekraft des neuen Klassifizierungssystems auf Basis des Methylierungsstatus konnten die Heidelberger Forschenden in den letzten Jahren bereits in retrospektiven, also rückblickenden Analysen an eingelagerten Tumorproben zeigen. In ihrer aktuellen Veröffentlichung verbinden sie die Vorteile der molekularen Analyse mit den mikroskopischen Befunden, und zeigen über einen Untersuchungszeitraum von vier Jahren, dass der Score auch vorausschauend, d.h. prospektiv, mit frisch isolierten Gewebeproben aussagekräftig ist und die Diagnostik sowie Therapieplanung unterstützen kann.
Wissenschaftler der Abteilung Neuropathologie am Universitätsklinikum Heidelberg und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) arbeiten daher in den kommenden zwei Jahren an der Entwicklung eines einfacheren Tests, der in den meisten Laboren ohne Schwierigkeiten durchgeführt werden kann. Gleichzeitig wird das Team um Dr. Felix Sahm in den molekularen Eigenschaften der nun unterscheidbaren Tumorunterklassen nach Ansatzpunkten für gezielte Therapien suchen. Denn insbesondere für die sehr aggressiven Meningeome des Grades III oder Tumoren, die sich nicht vollständig entfernen lassen, gibt es derzeit noch keine zufriedenstellenden Therapieoptionen.
Das Ziel des geförderten Projektes ist es, ein komplett neues Klassifizierungssystem zu erarbeiten, das vollständig auf den molekularen Eigenschaften der Krebszellen - dazu zählen Veränderungen im und am Erbgut sowie Abweichungen auf Ebene der Proteine - basiert. Bestenfalls geben die molekularen Erkennungsmarker der einzelnen Untergruppen bereits wichtige Hinweise auf Schwachstellen der Tumoren und damit neue therapeutische Ziele.
Fazit
Die Forschung von Felix Sahm und seinem Team hat einen bedeutenden Beitrag zur Verbesserung der Klassifizierung und potenziellen Behandlung von Meningeomen geleistet. Das neue Klassifizierungssystem, das histologische und molekulare Merkmale integriert, ermöglicht eine präzisere Risikoeinschätzung und könnte dazu beitragen, unnötige Bestrahlungen zu vermeiden und gezieltere Therapien zu entwickeln. Die laufenden Forschungsprojekte zielen darauf ab, weitere Biomarker zu identifizieren und alternative Therapieverfahren zu entwickeln, um die Behandlungsergebnisse für Patienten mit aggressiven Meningeomen zu verbessern.