Follikuläre dendritische Zellen (FDC) spielen eine entscheidende Rolle im Immunsystem. Dieser Artikel beleuchtet ihre Funktionen, Entwicklung, Typen und klinische Bedeutung, wobei besonderes Augenmerk auf die Rolle der T-Helferzellen liegt.
Einführung
Das Immunsystem ist ein komplexes Netzwerk von Zellen und Molekülen, das den Körper vor Krankheitserregern und anderen schädlichen Einflüssen schützt. Dendritische Zellen (DC) sind spezialisierte Immunzellen, die eine zentrale Rolle bei der Initiierung und Steuerung von Immunantworten spielen. Es ist wichtig zu wissen, dass sich follikuläre dendritische Retikulumzellen in Bezug auf Abstammung und Funktion völlig von dendritischen Zellen unterscheiden. Follikuläre dendritische Zellen (FDC) befinden sich in den Lymphknoten. Ihre Funktion liegt unter anderem in der Aktivierung von B-Zellen. Außerdem entstehen follikuläre dendritische Zellen nicht im Knochenmark.
Follikuläre T-Helferzellen (Tfh) und ihre Bedeutung
Follikuläre T-Helferzellen (Tfh) sind eine spezialisierte Untergruppe innerhalb der CD4+ T-Helferzellen im Immunsystem. Sie sind essentiell für starke Antikörper-vermittelte Reaktionen unseres Immunsystems bei Infektionen und Impfungen. Ihre Hauptaufgabe besteht darin, den B-Zellen bei der Immunabwehr Hilfe zu leisten. Sie sind von essenzieller Bedeutung für die Generierung hochwirksamer Antikörper. Somit sind Tfh-Zellen entscheidend am Schutz vor Infektionen und deren Bekämpfung beteiligt. Geraten sie aber außer Kontrolle, kann dies Krankheiten wie Autoimmunität, Allergien oder Krebs verursachen.
Die Rolle von TGF β bei der Entstehung von Tfh-Zellen
Der transformierende Wachstumsfaktor TGF β gehört zu den Zytokinen. Das ist eine Gruppe von Proteinen, die das Wachstum und die Differenzierung von Zellen einleitet und reguliert. Das Bonner Team um Prof. Dr. Dirk Baumjohann fand jetzt heraus, dass dieses Signalmolekül eine starke Proteinexpression sowohl des Transkriptionsfaktors Bcl6, als auch des für Tfh-Zellen charakteristischen Chemokin-Rezeptors CXCR5 induziert. Letzterer spielt eine wichtige Rolle bei der zielgerichteten Wanderung von Tfh-Zellen in die Nähe von B-Zellen. „Wir konnten zeigen, dass die von TGF β in der Zellkultur induzierten Tfh-Zellen sehr ähnlich zu denen in einem lebenden Organismus generierten Tfh-Zellen sind. Mittels eines neuen auf der CRISPR-Genschere basierten Verfahrens fand das internationale Team um die Bonner Forschenden heraus, dass die durch TGF β induzierte Produktion von CXCR5 zwar unabhängig vom Transkriptionsfaktor Bcl6 ist, jedoch den Transkriptionsfaktor c-Maf erfordert. Bemerkenswert ist, dass obwohl Tfh- und Th17-Zellen teilweise gemeinsame Entwicklungsstadien durchlaufen, c-Maf als Schaltfaktor für Tfh- versus Th17-Zellschicksale wirkt. „Insgesamt klären unsere Daten wichtige Aspekte der seit langem unklaren Voraussetzungen und molekularen Wege für die Entstehung von Tfh-Zellen. Zudem unterstreichen sie die vielfältigen Funktionen des transformierenden Wachstumsfaktors TGF β. Auch ergeben sich daraus Hinweise, dass die Tfh-Zellentwicklung von Maus und Mensch möglicherweise nicht so unterschiedlich ist, wie wir bisher angenommen haben“, sagt Prof. Baumjohann von der Medizinischen Klinik III für Hämatologie, Onkologie, Immunonkologie und Rheumatologie am UKB, der Mitglied im Exzellenzcluster ImmunoSensation2 und im Transdisziplinären Forschungsbereich (TRA) „Life & Health“ der Universität Bonn ist. Dr. stellv.
Allgemeine Funktionen von Dendritischen Zellen
Dendritische Zellen (DC) sind die wichtigsten antigenpräsentierenden Zellen des Immunsystems. Sie sind insbesondere für die Aktivierung von T-Lymphozyten verantwortlich. T-Lymphozyten sind ebenfalls wichtige Zellen des Immunsystems. Sie sind teilweise für die Zerstörung von Krankheitserregern zuständig und müssen daher über ihre Anwesenheit informiert und aktiviert werden.
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Einleitung einer Immunantwort
Dendritische Zellen kommen im Grunde überall dort vor, wo Kontakt zur Außenwelt besteht, also in Schleimhäuten (Nase, Mund, Rachen, Speiseröhre, Vagina, Darm, Atemorgane) und der Haut. Dort sind sie die erste Instanz an Immunzellen, die den Körper beschützt und werden daher auch als "Wächter" des Immunsystems bezeichnet. Falls es Pathogene wie Bakterien oder Viren durch die Hautbarriere oder Schleimhäute schaffen, sind dendritische Zellen zur Stelle, um sie abzufangen. Dabei sind ihnen ihre beweglichen Arme behilflich, mit denen sie nach Pathogenen Ausschau halten und Phagozytose einleiten, sobald sie in Kontakt mit ihnen kommen.
Phagozytose beschreibt einen Prozess, bei dem Feststoffe durch die Membran einer Zelle in Vesikel aufgenommen werden. Die Inhalte dieses Vesikels werden anschließend durch spezielle Stoffe zersetzt und somit unschädlich gemacht. Sobald ein Erreger oder Bestandteile des Erregers erkannt und aufgenommen wurden, können sie zerschnitten werden. Diese resultierenden Erreger-Stücke - auch als Antigene bezeichnet - werden dann genutzt, um andere Bestandteile des Immunsystems zu alarmieren und darüber in Kenntnis zu setzen, dass ein Eindringling gesichtet wurde.
Alarmierung des Immunsystems
Um andere Immunzellen zu informieren, nach welchem Eindringling sie Ausschau halten sollen, werden die Antigene in spezielle Moleküle gelegt, die sich auf der Oberfläche der dendritischen Zellen befinden. Diese werden auch als MHC-I- oder MHC-II-Moleküle bezeichnet. MHC-II-Moleküle präsentieren Antigene, die durch Phagozytose aufgenommen und zersetzt wurden. MHC-I-Moleküle hingegen werden mit Antigenen besetzt, die sich schon vorher in der Zelle befunden haben. Das ist zum Beispiel bei einer Infektion durch Viren der Fall. Viren dringen in die dendritische Zelle ein, um sie zu infizieren, stellen ihre Bestandteile dabei aber unwissentlich zur Verfügung, um in MHC-I-Molekülen präsentiert zu werden.
MHC-I-Moleküle präsentieren intrazelluläre Fragmente. MHC-II-Moleküle präsentieren extrazellluläre Fragmente.
Außerdem müssen sich die dendritischen Zellen dorthin bewegen, wo sich andere Immunzellen befinden, um ihnen die Beweise der Infektion vorlegen zu können. Dafür wandern sie in sekundär lymphatische Organe aus, etwa die Lymphknoten. Dort treffen sie auf naive T-Zellen (CD4+ oder CD8+ Zellen) und können diese aktivieren. Dafür muss der Rezeptor einer T-Zelle mit dem Antigen im MHC-Molekül interagieren.
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Rezeptoren befinden sich oft an der Außenseite von Zellen und warten wie ein Schloss darauf, ein Molekül zu binden, das wie ein Schlüssel zu ihnen passt. In diesem Fall ist das Molekül ein Antigen, das in einem MHC-Molekül sitzt. Als Reaktion auf die Bindung wird dann in der Zelle eine Aktion ausgelöst. Die beiden MHC-Moleküle sind für die Aktivierung von unterschiedlichen T-Zellen verantwortlich:
- MHC-I: aktiviert CD8+ T-Zellen zu cytotoxischen T-Zellen
- MHC-II: aktiviert CD4+ T-Zellen zu T-Helfer-Zellen
Die Besonderheit, naive T-Zellen aktivieren zu können, ermöglicht den dendritischen Zellen die Auslösung einer primären Immunantwort (= die Immunreaktion des Körpers nach Erstkontakt mit einem Pathogen). Die Immunantwort selbst wird hauptsächlich von anderen Bestandteilen des Immunsystems durchgeführt. Trotzdem sind auch dendritische Zellen, z. B. durch Ausschüttung von Zytokinen, daran beteiligt.
Um eine T-Zelle zu aktivieren, reicht es nicht aus, einfach nur ein Antigen im MHC-Molekül zu präsentieren und dieses vom T-Zell-Rezeptor binden zu lassen. Daneben gibt es noch weitere Signale, die zwischen T-Zelle und dendritischer Zelle ausgetauscht werden müssen, um eine vollständige Aktivierung zu erzielen. Diese werden auch als co-stimulatorische Signale bezeichnet.
Toleranzvermittlung
Ebenso wichtig wie die effiziente Einleitung einer Abwehrreaktion ist der Schutz vor Autoimmunkrankheiten. In den MHC-Molekülen werden wahllos Fragmente von inner- und außerhalb der Zelle präsentiert, weshalb dazu auch Stücke von körpereigenen Zellen gehören können. Da bei der Präsentation von Antigenen daher nicht zwischen Bestandteilen von Pathogenen und Körperzellen unterschieden wird, muss dieser Schritt von Immunzellen übernommen werden, die Antigene in MHC-Molekülen erkennen können.
Eine häufige Quelle von Fragmenten aus körpereigenen Zellen ist die Apoptose. Bei der Apoptose leiten Zellen ihren eigenen Tod ein, sobald sie ein bestimmtes Alter erreichen oder merken, dass sie durch Mutationen/Infektionen zu einer Gefahr werden könnten. Dieser Schutzmechanismus führt dazu, dass die Zellen absterben und sich langsam in ihre Bestandteile auslösen. Dabei entstehen Fragmente, die von Immunzellen gefunden und in ihre MHC-II-Moleküle geladen werden.
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Um zu verhindern, dass das Immunsystem auf körpereigene Antigene - die sogenannten Selbstantigene - reagiert, werden dendritische Zellen eingesetzt.
Selbstantigene können von dendritischen Zellen eingesammelt und den T-Zellen in den sekundär lymphatischen Organen präsentiert werden. Allerdings sollen die T-Zellen dort zu einer Immunreaktion stimuliert werden. Stattdessen tragen die dendritischen Zellen dazu bei, dass alle selbstreaktiven T-Zellen erkannt und beseitigt werden. Die entsprechenden T-Zellen gehen z. B. Apoptose ein oder differenzieren zu regulatorischen T-Zellen, einer weiteren Untergruppe von T-Zellen.
Auf diese Weise wird sichergegangen, dass keine T-Zellen gegen Strukturen von körpereigenen Zellen reagieren und dadurch Krankheiten auslösen, wie es z. B. bei Multipler Sklerose (MS) der Fall ist.
Aufbau und Reifung von Dendritischen Zellen
Der Name "dendritische Zellen" leitet sich von dem griechischen Wort "dendrítēs" ab, das so viel heißt wie "baumartig" oder "verzweigt". Dementsprechend kannst Du Dir auch ihren charakteristischen Aufbau vorstellen. Unreife dendritische Zellen haben einen Zellkörper mit langen, sternförmig in alle Richtungen ausstrahlenden Fortsätzen (Dendriten). Diese sind beweglich und können dadurch ihre Umgebung abtasten.
Achtung! Du solltest die Zellfortsätze der dendritischen Zellen nicht mit den Dendriten der Nervenzellen verwechseln.
Dendritische Zellen entstehen aus Stammzellen im Knochenmark. Allerdings können sich aus diesen Stammzellen auch viele andere Immunzellen entwickeln und es wird noch daran geforscht, welche Faktoren genau dafür verantwortlich sind, dass dendritische Zellen entstehen.
Reifung der Dendritischen Zellen
Auf ihrer Oberfläche besitzen unreife dendritische Zellen MHC-Moleküle, deren Funktion Du bereits kennenlernen durftest. Nach dem Kontakt mit Antigenen wandern dendritische Zellen in sekundäre lymphatische Organe. Das sind zum Beispiel die Lymphknoten oder auch die Milz. Auf dem Weg reifen die dendritischen Zellen und verändern dabei sowohl ihre Form, als auch die Menge der Rezeptoren auf ihrer Oberfläche. Anstelle der vielen Dendriten verändert sich die Membran zu Ausstülpungen, die schleierhafte Strukturen bilden. Auf ihrer Oberfläche vermehren sich die MHC-Moleküle und es bilden sich B7-Moleküle, die bisher noch nicht anwesend waren. Außerdem verlieren die dendritischen Zellen die Fähigkeit, Phagozytose zu betreiben. Alle diese Veränderungen unterstützen die Funktionen, die dendritische Zellen nun im Rahmen der Immunantwort erfüllen müssen.
Typen und Unterklassen von Dendritischen Zellen
Dendritische Zellen sind keine einheitliche Masse an Zellen, sondern verschiedene Arten an Immunzellen, die ähnliche Strukturen und Funktionen aufweisen. Sie können anhand unterschiedlicher Merkmale klassifiziert und in Unterklassen eingeteilt werden.
Einteilung nach Oberflächenmerkmalen
Auf ihren Oberflächen besitzen Immunzellen unterschiedliche CD-Moleküle (CD = Cluster of differentiation). Sie ermöglichen den Immunzellen verschiedene Funktionen. CD-Moleküle können aber auch genutzt werden, um Immunzellen zu charakterisieren, da jede Immunzell-Art eine bestimmte Kombination an CD-Molekülen aufweist. Bei der Einteilung von dendritischen Zellen anhand der CD-Moleküle auf ihrer Oberfläche unterscheidet man zwei Typen.
Myeloide Dendritische Zellen
Bei den myeloiden dendritischen Zellen handelt es sich um eine verbreitete, recht heterogene Zellgruppe, zuständig für Aufnahme, Verarbeitung und Präsentation von Antigenen. Da sie die größte Gruppe an dendritischen Zellen darstellen, werden sie auch als konventionelle dendritische Zellen bezeichnet. Sie ähneln den Monozyten und besitzen die Oberflächenmarker CD11c und CD33.
Plasmazytoide Dendritische Zellen
Plasmazytoide dendritische Zellen sind selten im Vergleich zu myeloiden und ähneln nach ihrer Aktivierung einer Plasmazelle. Plasmazytoide dendritische Zellen haben die Oberflächenmarker CD123, CD303 und CD304, jedoch nicht den für myeloide dendritische Zellen charakteristischen CD11c. Außerdem sind sie hauptsächlich für die Abwehr von Viren relevant. Sie können große Mengen antiviraler Stoffe (Zytokine) synthetisieren, wie z.B. Typ I Interferone. Bei Infektionen wie HIV ist die Anzahl plasmazytoider dendritischer Zellen vermindert.
Weitere Einteilungen Dendritischer Zellen
Neben Oberflächenmerkmalen kann man dendritische Zellen auch anhand anderer Merkmale klassifizieren. Dazu können etwa spezifische Funktionen und Lokalisationen berücksichtigt werden.
Langerhans-Zellen
Langerhans-Zellen sind spezialisierte dendritische Zellen der Haut und Schleimhäute. Dringen z. B. bei Verletzungen der Haut Pathogene in den Körper ein, werden sie von Langerhans-Zellen phagozytiert. Auch sie wandern anschließend in Lymphknoten und können T-Lymphozyten aktivieren.
Interdigitierende Dendritische Zellen
Interdigitierende dendritische Zellen sind überall im Körper zu finden, vor allem aber in lymphatischen Organen wie Lymphknoten und Milz. Dort sind sie immer in der Nähe von T-Zellen und können dort ihrer Aufgabe als "mächtigste" antigenpräsentierende Zellen zur T-Zell-Aktivierung nachgehen.
Inflammatorische Dendritische Zellen
Inflammatorische dendritische Zellen findet man nicht zu jedem Zeitpunkt, sondern primär während einer akuten Entzündung. Dann entwickeln sie sich aus Monozyten und begeben sich in das entzündete Gewebe.
Es gibt noch einen weiteren Typ dendritischer Zellen: die follikulären dendritischen Zellen. Dieser unterscheidet sich jedoch wesentlich von den anderen dendritischen Zellen - um genau zu sein, sind sie nicht einmal miteinander verwandt.
Klinische Bedeutung von Dendritischen Zellen
Auch in der klinischen Forschung ist die enorme Bedeutung der dendritischen Zellen in der Regulation der Immunantwort bekannt. Sie können in schwere Krankheiten verwickelt sein, stellen aber auch Ansätze zur Therapie von Allergien und Krebs dar.
Die Rolle Dendritischer Zellen bei HIV-Infektionen
AIDS ist eine Krankheit, bei der die Fähigkeit des Körpers verringert wird, Infektionen zu bekämpfen. Sie wird durch das HI-Virus ausgelöst. Bei der Verbreitung von HIV im Körper spielen dendritische Zellen eine zentrale Rolle:
Gelangt das HI-Virus über verletzte oder angreifbare Schleimhäute in den Körper, wird es von dendritischen Zellen - primär Langerhans-Zellen - als Eindringling identifiziert und durch Phagozytose aufgenommen. Dann kann das Virus die dendritische wie ein trojanisches Pferd nutzen, um zu den Lymphknoten zu gelangen. Dort will die dendritische Zellen CD4+ Zellen aktivieren, das HI-Virus nutzt jedoch die Chance und springt zur T-Zelle über, um sie zu infizieren. Einmal in den T-Zellen angekommen, richtet das HI-Virus großen Schaden an. Indem es die T-Helfer-Zellen dezimiert, ist das Immunsystem auf lange Sicht geschwächt und kann anfallende Erkrankungen nicht mehr effektiv bekämpfen.
Die Rolle Dendritischer Zellen bei Krebs-Erkrankungen
Da dendritische Zellen mit für die Aktivierung von T-Zellen verantwortlich sind, wird vermutet, dass sie die Immunantwort gegen Tumore erheblich verstärken und verbessern können. Diese These wird davon unterstützt, dass Patienten mit hohen Mengen an dendritischen Zellen nach Tumorerkrankungen bisher bessere klinische Ergebnisse gezeigt haben.
Diese Erkenntnis diente der Entwicklung einer neuartigen Krebstherapie. Dabei werden dendritische Zellen außerhalb des Körpers mit Antigenen beladen, die dem Tumor im Patienten entsprechen. Diese dendritischen Zellen werden dem Patienten durch eine Impfung verabreicht und sorgen dafür, dass mehr T-Zellen gegen die Tumorzellen aktiviert werden. Auf diese Weise wurde in Patienten schon die Stabilisierung oder auch die Rückbildung von Tumoren beobachtet.
Die Rolle Dendritischer Zellen bei allergischen Reaktionen
Da sich dendritische Zellen - primär Langerhans-Zellen - zu großen Zahlen in der Haut aufhalten, sind sie auch für viele allergische Reaktionen zuständig, die bei dem Kontakt mit manchen Stoffen auftreten. Giftefeu ist eine in Nordamerika verbreitet Pflanze. Bei Hautkontakt setzt sich der Stoff Urushiol von der Pflanze auf der Haut ab und kann mit der Zeit in den Körper eindringen, wenn er nicht gründlich abgewaschen wird. Dort zersetzt er sich und seine Bestandteile binden sich an Proteine der Haut, wie Keratin. Die Komplexe aus Keratin und den Abbaustoffen des Urushiol werden von den Langerhans-Zellen der Haut als Fremdkörper angesehen, phagozytiert und zu den Lymphknoten transportiert. Die d…
Follikuläres dendritisches Retikulumzell-Sarkom
Das follikuläre dendritische Retikulumzell- (FDC-)Sarkom ist ein seltener Tumor der dendritischen Retikulumzellen von Lymphfollikeln. Wenige Fälle extranodaler Manifestationen im Kopf-Hals-Bereich wurden bisher beschrieben. Wir berichten über eine 47-jährige Patientin mit einem FDC-Sarkom der linken Tonsille, das vor 11 Jahren erstmals auftrat und seither in immer kürzeren Abständen 3-mal rezidivierte. Histologisch zeigt sich eine Läsion mit extremer Vermehrung von spindelzellförmigen Zellen mit z. T. gering entrundeten und hyperchromatischen Zellkernen. Die Patientin erhielt nach anfänglichen lokalen Tumorexzisionen bei Auftreten des 3. Rezidivs zusätzlich eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Ifosfamid. Der bisher über 11 Jahre verfolgte Krankheitsverlauf bestätigt eine größere Aggressivität des Tumors als ursprünglich angenommen. Daher scheint die großzügige Tumorexzision, ggf.
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