Friedreich-Ataxie: Ein umfassender Leitfaden zu Symptomen, Diagnose und Behandlung

Die Friedreich-Ataxie (FA) ist eine seltene, fortschreitende, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine Degeneration des Rückenmarks und des Kleinhirns gekennzeichnet ist. Sie ist die häufigste vererbbare Ataxie, wobei etwa 3 bis 4 von 100.000 Einwohnern in Deutschland betroffen sind. Weltweit liegt die Häufigkeit bei etwa 1 zu 50.000. Typische Anzeichen sind Gleichgewichtsprobleme, Muskelabbau, Sprachstörungen und manchmal Herzprobleme. Die Erkrankung betrifft nicht nur das Rückenmark, sondern mehrere Körpersysteme - sie gilt daher als Multisystemerkrankung. Meist beginnen Symptome in der Pubertät mit Gleichgewichtsstörungen und häufigem Stolpern. Der Verlauf ist sehr individuell. Einige benötigen früh Gehhilfen, andere bleiben lange mobil. Die kognitiven Fähigkeiten bleiben in der Regel erhalten.

Ursachen und Genetik

Die Friedreich-Ataxie wird durch eine Veränderung in einem bestimmten Gen ausgelöst, das 1996 entdeckt wurde. Nur wenn ein Kind von beiden Eltern ein defektes Gen erbt, bricht die Krankheit aus. Etwa jeder hundertste Mensch ist Träger. Die Erkrankung wird meist durch eine homozygote GAA-Repeat-Expansion im FXN-Gen (96 %) verursacht. Seltener liegt eine GAA-Expansion auf einem Allel in Kombination mit einer inaktivierenden Mutation auf dem anderen Allel vor. Das FXN-Gen kodiert Frataxin, ein mitochondriales Protein, das für die Eisenhomöostase und Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern essenziell ist. Ein Frataxinmangel führt infolgedessen zu einer reduzierten mitochondrialen ATP-Produktion, Eisenakkumulation, einer beeinträchtigten Reaktion auf oxidativen Stress und letztlich zum Zelltod.

Symptome und Verlauf

Die Friedreich-Ataxie beginnt meist vor dem 25. Lebensjahr, typischerweise zwischen dem 8. und 15. Lebensjahr, das Erkrankungsalter kann jedoch von der frühen Kindheit bis ins Erwachsenenalter variieren. Größere GAA-Repeat-Expansionen sind mit einem früheren Erkrankungsbeginn assoziiert. Ataxie ist das Leitsymptom und in 77 % das erste Anzeichen. Spät beginnende Verläufe mit Symptombeginn nach dem 25. Lebensjahr können atypisch mit Spastik und erhaltenen Reflexen bei nur minimaler oder fehlender Ataxie einhergehen. Die Ataxie beruht v. a. auf einer Schädigung der Hinterstränge, Spinalwurzeln und peripheren Nerven mit Verlust der Tiefensensibilität, während das Kleinhirn meist später betroffen ist.

Weitere Symptome können sein:

• Neuropathische Schmerzen
• Miktionsstörungen
• Dysphagie (Schluckstörungen)
• Dysarthrie (Sprachstörungen)
• Spastik
• Distal betonte Paresen ( Muskellähmung)

Auch affektive Störungen sind häufig und reichen von reaktiver, situationsabhängiger Angst und Depression bis hin zu schweren psychiatrischen Erkrankungen.

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Beteiligung verschiedener Körpersysteme

Die Friedreich-Ataxie ist eine Multisystemerkrankung, die verschiedene Organe und Systeme betreffen kann:

• Herz: Kardiale Erkrankungen treten bei 40-85 % der Patient*innen mit Friedreich-Ataxie auf. Das kardiale Leitmerkmal ist die hypertrophe Kardiomyopathie, die sich typischerweise durch eine konzentrische und symmetrische Verdickung der linken Ventrikelwand auszeichnet. Im EKG zeigen sich häufig bereits sehr früh Repolarisationsstörungen mit T‑Wellen-Inversion. Die Echokardiographie dient zur Darstellung einer Verdickung des Ventrikelseptums und der linken Ventrikelwand. Rhythmusstörungen können ebenfalls auftreten.
• Skelett: Eine Skoliose ist das häufigste nichtneurologische Symptom der Friedreich-Ataxie und tritt bei 63-90 % der Patient*innen auf, insbesondere wenn die Erkrankung vor der Pubertät beginnt. Sie ist oft bereits vor dem Auftreten neurologischer Symptome erkennbar und beruht primär auf einer neuromuskulären Schwäche. Hohlfüße können ebenfalls auftreten.
• Endokrines System: Ein Diabetes mellitus tritt bei etwa 7-9 % der Menschen mit Friedreich-Ataxie auf, während bei rund 30 % eine gestörte Glukosetoleranz nachgewiesen wird. Als zugrunde liegende Ursache wird die durch Frataxinmangel bedingte mitochondriale Dysfunktion angesehen, die eine Störung der pankreatischen β‑Zellen bewirkt.
• Wachstum: Kinder mit Friedreich-Ataxie sind häufig untergewichtig und kleinwüchsig, zudem zeigt sich eine verzögerte Wachstumsgeschwindigkeit in der Pubertät.
• Weitere: Seh- und Hörstörungen, sowie gastrointestinale Probleme können auftreten.

Diagnose

Die Diagnose der Friedreich-Ataxie basiert auf:

• Klinische Untersuchung: Eine sorgfältige neurologische Untersuchung ist entscheidend, um die typischen Symptome der Ataxie und anderer neurologischer Defizite zu erfassen.
• Eigen- und Familienanamnese: Erhebung der Krankengeschichte des Patienten und seiner Familie, um Hinweise auf eine erbliche Veranlagung zu erhalten.
• Kraniale Magnetresonanztomografie (MRT): Bildgebendes Verfahren, um Atrophie des Rückenmarks (insbesondere des zervikalen Myelons) und des Kleinhirns darzustellen.
• Elektrophysiologie: Untersuchung der Nervenleitgeschwindigkeit, um eine sensibel betonte axonale Neuropathie mit Reduktion oder Ausfall der Muskelsummenaktionspotenziale festzustellen.
• Molekulargenetische Untersuchung: Der Nachweis einer FXN-Gen-Mutation durch eine genetische Blutuntersuchung sichert die Diagnose. Diese Untersuchung klärt auch, ob jemand Anlageträger ist.

Liegt eine charakteristische klinische Konstellation vor, ist die definitive Diagnose meist über biochemische und molekulargenetische Labordiagnostik möglich.

Differentialdiagnosen

Es ist wichtig, die Friedreich-Ataxie von anderen Ataxie-Erkrankungen abzugrenzen:

• Ataxie-Teleangiektasien (AT): Eine weitere autosomal-rezessive Ataxie, die jedoch oft mit Immunschwäche, okulokutanen Teleangiektasien (erweiterte Blutgefäße in Haut und Augen) und Café-au-lait-Flecken einhergeht. Der Gang ist ungewöhnlich schmal, anders als bei der FA, bei der der Gang breit ist. Bei Betroffenen mit AT kommt es häufiger zu Malignomen (besonders Leukämien und Lymphome).
• Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT): Eine genetisch bedingte Erkrankung des peripheren Nervensystems mit progressiver peripherer Neuropathie, distaler Muskelschwäche und Muskelschwund.
• Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen (AVED): Eine Erkrankung, die durch Vitamin E-Mangel oder Mutationen im Gen für das Alpha-Tocopherol-Transferprotein (TTPA) verursacht wird und zu Neuropathie und Verlust des normalen Gangbildes führen kann.

Behandlung

Die Friedreich-Ataxie ist bislang nicht heilbar. Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität. Die klinische Versorgung der Friedreich-Ataxie ist überwiegend symptomorientiert und unterstützend mit dem Ziel, die Funktionalität möglichst lange zu erhalten. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind unerlässlich. Die häufigsten Symptome lassen sich am effektivsten im Rahmen eines multidisziplinären Behandlungskonzepts lindern, das rehabilitationsmedizinische Maßnahmen und medikamentöse Therapien gemäß den jeweiligen Leitlinien umfasst.

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Medikamentöse Therapie

• Omaveloxolon: Seit 2024 ist das Medikament Omaveloxolon für Betroffene ab 16 Jahren in Europa zugelassen. Es aktiviert den Nrf2-Signalweg, der antioxidative Gene reguliert, die mitochondriale Funktion unterstützt und oxidativen Stress auf zellulärer Ebene reduzieren soll. In Studien zeigte sich eine Verbesserung der mFARS (modified Friedreich's Ataxia Rating Scale). Häufige Nebenwirkungen sind transiente Erhöhungen der Aminotransferasen, Cholesterinerhöhungen sowie u. a. gesteigerte BNP-Werte, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Übelkeit. Leberwerte, Lipidprofil und BNP sollten initial monatlich, danach vierteljährlich kontrolliert werden. Omaveloxolon sollte pausiert werden, wenn die Leberwerte das 5‑Fache des oberen Referenzwerts überschreiten.
• Weitere Medikamente: Viele Begleitsymptome können sowohl medikamentös als auch nicht-medikamentös therapiert werden. Im Rahmen episodischer Ataxien können Acetazolamid und 4-Aminopyridin Attacken verhindern. 4-Aminopyridin kann zudem bei SCA27B und Ataxien mit Downbeat-Nystagmus erwogen werden.

Nicht-pharmakologische Therapie

• Physiotherapie: Die Physiotherapie zielt insbesondere auf die Verbesserung von Gangbild, Gleichgewicht, Koordination, Körperhaltung und Muskelkraft ab. Erste Studien lieferten Hinweise darauf, dass regelmäßige körperliche Aktivität einen potenziell krankheitsmodifizierenden Einfluss bei Patient*innen mit Ataxie haben könnte.
• Ergotherapie: Hilft Betroffenen, ihre Selbstständigkeit im Alltag zu erhalten und zu verbessern, z.B. durch Anpassung der Wohnumgebung und den Einsatz von Hilfsmitteln. Schreibhilfen und Mobilitätsunterstützung können helfen.
• Logopädie: Behandlung von Sprach- und Schluckstörungen.
• Weitere Therapien: Intensives neurorehabilitatives Gleichgewichts- und Koordinationstraining kann wirksam sein.

Symptomatische Behandlung

• Spastik: Baclofen, Tizanidin, Dantrolen-Natrium, Benzodiazepine, Cannabinoide oder lokale Injektion von Botulinumtoxin A können eingesetzt werden. Physiotherapie und Rehabilitationsmaßnahmen, Orthesen können ebenfalls helfen.
• Neuropathische Schmerzen: Gabapentin, Pregabalin, Amitriptylin oder Duloxetin können zur Schmerzlinderung eingesetzt werden. Fußpflege ist ebenfalls wichtig.
• Dysphagie: Logopädie, Ernährungsumstellung oder eine Ernährungssonde können notwendig sein.
• Störungen des Harnverhaltens: Urologische/gynäkologische Ausschlussdiagnostik, Antimuskarinika oder Intradetrusorinjektionen von Botulinumtoxin A können helfen. Beckenbodentraining und Physiotherapie können ebenfalls unterstützend wirken.
• Depression: Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer, Psychotherapie oder digitale Gesundheitsanwendungen können eingesetzt werden.
• Herzrhythmusstörungen: Betablocker oder Antikoagulation (bei Vorhofflimmern) können notwendig sein. Ein ICD (implantierbarer Cardioverter-Defibrillator) kann in bestimmten Fällen indiziert sein.
• Herzinsuffizienz: Angiotensin-2-Rezeptor-Blocker oder ACE-Hemmer, Diuretika können eingesetzt werden. Strukturierte aerobe Übungen, kardiale Resynchronisationstherapie, ICD oder eine Herztransplantation können in refraktären Fällen in Betracht gezogen werden.
• Diabetes: Metformin, weitere orale Antidiabetika oder Insulin können zur Blutzuckerkontrolle eingesetzt werden. Eine Änderung der Ernährung und des Lebensstils ist ebenfalls wichtig.
• Skoliose: Physiotherapie, Korsett oder operative Korrektur bei einem Cobb-Winkel > 40° können erforderlich sein.
• Fußdeformitäten: Fußpflege, Orthesen oder operative Eingriffe können notwendig sein.

Regelmäßige Facharzttermine (Neurologie, Kardiologie, Orthopädie) sind zentral.

Verlauf und Prognose

Die Friedreich-Ataxie ist eine langsam progrediente und in der Regel lebenslimitierende Erkrankung. Viele Patient*innen sind bereits im jungen Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl angewiesen. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt ca. 35-40 Jahre, wobei die Prognose stark variieren kann. Ein früher Erkrankungsbeginn, große GAA-Repeat-Expansionen sowie das Vorliegen von Diabetes mellitus und Kardiomyopathie (insbesondere mit Fibrosenachweis im MRT) gelten als ungünstige prognostische Faktoren. Daten aus den natürlichen Verlaufsstudien European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS) und Friedreich’s Ataxia Clinical Outcome Measures (FACOMS) ergaben krankheitsstadienabhängige jährliche Progressionsraten für SARA bzw. mFARS. Für SARA wurde eine mittlere Zunahme von 0,8 Punkten/Jahr und für den mFARS von 1,8 Punkten/Jahr berichtet. Zur Beurteilung der alltäglichen Handlungskompetenz wird zudem die „activities of daily living“ (ADL) mit einer krankheitsspezifischen Skala eingesetzt, welche ebenfalls zur Abbildung der Krankheitsprogression validiert ist.

Soziale Aspekte

Neben den motorischen Einschränkungen spielt die soziale Stigmatisierung eine Rolle. Es ist wichtig, dass Betroffene und ihre Familien Unterstützung und Beratung erhalten, um mit den Herausforderungen der Erkrankung umzugehen.

Aktuelle Forschung und Ausblick

Die Forschung zur Friedreich-Ataxie schreitet stetig voran. Es werden neue Therapieansätze entwickelt, die darauf abzielen, die Progression der Erkrankung zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten. Die Zulassung von Omaveloxolon ist ein wichtiger Schritt, aber es besteht weiterhin Bedarf an weiteren wirksameren Therapien.

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