Die Friedreich-Ataxie (FA) ist eine seltene, genetisch bedingte und fortschreitende neurodegenerative Erkrankung. Trotz ihrer Seltenheit ist sie mit einer Prävalenz von 1/20.000-1/25.0000 Personen in Europa die weltweit häufigste vererbte Ataxie. Sie manifestiert sich typischerweise in der Kindheit oder frühen Jugend und führt unbehandelt zu einer durchschnittlichen Lebenserwartung von etwa 37 Jahren. Die Friedreich-Ataxie ist eine Multisystemerkrankung, die neben dem Nervensystem auch das Herz, das Muskel-Skelett-System und den Stoffwechsel beeinträchtigen kann.
Symptome und Diagnose
Leitsymptome und klinische Manifestationen
Das Leitsymptom der Friedreich-Ataxie ist eine progrediente Stand- und Gangataxie. Betroffene berichten häufig über:
- Häufiges Stolpern
- Gleichgewichtsprobleme
- Ungeschicklichkeit
- Sich verschlechternde Handschrift
- Verwaschene Sprache (Dysarthrie)
- Gelegentliche unwillkürliche Augenbewegungen (Nystagmus)
Weitere neurologische Symptome und multisystemische Manifestationen können im Krankheitsverlauf hinzukommen.
Vielfalt der Symptome
Die Friedreich-Ataxie ist eine Multisystemerkrankung, die verschiedene Organsysteme betreffen kann. Reetz et al. kategorisieren die potenziellen Symptome in neurologische und psychiatrische, kardiale, muskuloskelettale und metabolische Bereiche. Innerhalb dieser Kategorien wird auf die Häufigkeit des Auftretens und die typischen Auswirkungen der Symptome eingegangen.
Neurologische und psychiatrische Symptome:
- Ataxie (Gang-, Gliedmaßen- und Rumpfataxie)
- Dysarthrie (verwaschene Sprache)
- Dysphagie (Schluckstörungen)
- Nystagmus (unwillkürliche Augenbewegungen)
- Spastik
- Neuropathische Schmerzen
- Miktionsstörungen
- Affektive Störungen (Angst, Depression)
- Kognitive Beeinträchtigungen (selten)
Kardiale Symptome:
- Hypertrophe Kardiomyopathie (Verdickung der Herzmuskulatur)
- Herzrhythmusstörungen
- Herzinsuffizienz
Muskuloskelettale Symptome:
- Skoliose (Wirbelsäulenverkrümmung)
- Fußdeformitäten (Hohlfuß)
- Muskelschwäche
- Muskelabbau
Metabolische Symptome:
- Diabetes mellitus
- Gestörte Glukosetoleranz
- Wachstumsverzögerung (bei Kindern)
Diagnostischer Prozess
Die Diagnosesicherung erfolgt bei klinischem Verdacht molekulargenetisch durch den Nachweis einer FXN-Gen-Mutation. Ergänzend können eine kraniale MRT und Elektrophysiologie zusätzliche diagnostische Hinweise liefern.
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- Molekulargenetische Untersuchung: Nachweis einer GAA-Repeat-Expansion im FXN-Gen.
- Kraniale MRT: Typischerweise Atrophie des Myelons (insbesondere des zervikalen Myelons) und des Kleinhirns.
- Elektrophysiologie: Sensibel betonte axonale Neuropathie mit starker Reduktion oder Ausfall der Muskelsummenaktionspotenziale.
- EKG (Elektrokardiogramm): Repolarisationsstörungen mit negativen T-Wellen.
- Echokardiographie: Darstellung einer Verdickung des Ventrikelseptums und der linken Ventrikelwand.
Ursachen und Pathophysiologie
Genetische Grundlagen
Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die meist durch eine homozygote GAA-Repeat-Expansion im FXN-Gen (96 %) verursacht wird. Seltener liegt eine GAA-Expansion auf einem Allel in Kombination mit einer inaktivierenden Mutation auf dem anderen Allel vor. Das FXN-Gen kodiert Frataxin, ein mitochondriales Protein, das für die Eisenhomöostase und Biogenese von Eisen-Schwefel-Clustern essenziell ist.
Auswirkungen des Frataxinmangels
Ein Frataxinmangel führt zu einer reduzierten mitochondrialen ATP-Produktion, Eisenakkumulation, einer beeinträchtigten Reaktion auf oxidativen Stress und letztlich zum Zelltod. Die Schädigung der Hinterstränge, Spinalwurzeln und peripheren Nerven mit Verlust der Tiefensensibilität ist maßgeblich für die Ataxie verantwortlich.
Aktuelle Behandlungsansätze
Symptomatische Therapie
Die klinische Versorgung der Friedreich-Ataxie ist überwiegend symptomorientiert und unterstützend mit dem Ziel, die Funktionalität möglichst lange zu erhalten. Regelmäßige Verlaufsuntersuchungen sind unerlässlich. Die häufigsten Symptome lassen sich am effektivsten im Rahmen eines multidisziplinären Behandlungskonzepts lindern, das rehabilitationsmedizinische Maßnahmen und medikamentöse Therapien gemäß den jeweiligen Leitlinien umfasst.
- Physiotherapie: Verbesserung von Gangbild, Gleichgewicht, Koordination, Körperhaltung und Muskelkraft.
- Ergotherapie: Unterstützung bei alltäglichen Aktivitäten.
- Logopädie: Behandlung von Sprach- und Schluckstörungen.
- Orthopädische Maßnahmen: Behandlung von Skoliose und Fußdeformitäten.
- Kardiologische Betreuung: Behandlung von Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen.
- Endokrinologische Betreuung: Behandlung von Diabetes mellitus.
Medikamentöse Therapie
Omaveloxolon (Skyclarys®)
Anfang 2024 wurde Omaveloxolon von der Europäischen Kommission zur Behandlung der Friedreich-Ataxie bei Patient*innen ab 16 Jahren zugelassen. Es ist das erste zugelassene Medikament zur Behandlung der Friedreich-Ataxie in der EU.
Wirkmechanismus: Omaveloxolon aktiviert den Nrf2-Signalweg (nuclear factor erythroid 2-related factor 2), der antioxidative Gene reguliert, die mitochondriale Funktion unterstützt und oxidativen Stress auf zellulärer Ebene reduzieren soll. Es wird angenommen, dass die Konzentrationen und Aktivität von Nrf2 bei Patienten mit Friedreich-Ataxie niedriger sind.
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Studienergebnisse: In der Phase-2-Studie MOXIe (n = 103) zeigte sich nach 48 Wochen eine Verbesserung der mFARS um 1,55 Punkte in der Behandlungsgruppe gegenüber einer Verschlechterung um 0,85 Punkte unter Placebo. Eine vergleichende Auswertung mit dem US-amerikanischen Register FACOMS zeigte eine Differenz von -3,6 Punkten zugunsten der Omaveloxolongruppe nach 3 Jahren. Insgesamt entspricht die beobachtete Verbesserung dem Vermeiden von etwa 2 Jahren Krankheitsprogression, basierend auf Vergleichskohorten ähnlichen Alters.
Anwendung und Dosierung: Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 150 mg. Die Einnahme sollte auf nüchternen Magen mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen. Bei mäßiger Leberfunktionsstörung sollte die tägliche Dosis reduziert werden.
Nebenwirkungen: Häufige Nebenwirkungen sind transiente Erhöhungen der Aminotransferasen, Cholesterinerhöhungen, gesteigerte BNP-Werte, Kopfschmerzen, Gewichtsverlust und Übelkeit. Leberwerte, Lipidprofil und BNP sollten initial monatlich, danach vierteljährlich kontrolliert werden.
Wichtige Hinweise: Die Behandlung mit Omaveloxolon sollte ausschließlich von einem erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Behandlung von Friedreich-Ataxie vertraut ist. Die gleichzeitige Behandlung mit moderaten oder starken CYP3A4-Hemmern wird nicht empfohlen.
Weitere Therapieansätze
- Idebenon: Kann das Fortschreiten einer Kardiomyopathie bremsen.
- Medikamente gegen neuropathische Schmerzen: Gabapentin, Pregabalin, Amitriptylin oder Duloxetin.
- Medikamente gegen Spastik: Baclofen, Tizanidin, Dantrolen-Natrium, Benzodiazepine, Cannabinoide.
- Medikamente gegen Depressionen: Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer.
- Medikamente gegen Herzrhythmusstörungen: Betablocker, Antikoagulation.
- Medikamente gegen Herzinsuffizienz: Angiotensin-2-Rezeptor-Blocker oder ACE-Hemmer, Diuretika.
- Medikamente gegen Diabetes: Metformin, weitere orale Antidiabetika, Insulin.
Multidisziplinäre Betreuung
Ein multidisziplinäres Team ist für die umfassende Versorgung von Patient*innen mit Friedreich-Ataxie unerlässlich. Dieses Team sollte idealerweise aus folgenden Fachkräften bestehen:
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- Neurologe
- Kardiologe
- Orthopäde
- Endokrinologe
- Physiotherapeut
- Ergotherapeut
- Logopäde
- Psychologe/Psychiater
- Sozialarbeiter
Prognose und Lebensqualität
Die Friedreich-Ataxie ist eine langsam progrediente und in der Regel lebenslimitierende Erkrankung. Viele Patient*innen sind bereits im jungen Erwachsenenalter auf einen Rollstuhl angewiesen. Die durchschnittliche Lebenserwartung beträgt ca. 35-40 Jahre, wobei die Prognose stark variieren kann. Ein früher Erkrankungsbeginn, große GAA-Repeat-Expansionen sowie das Vorliegen von Diabetes mellitus und Kardiomyopathie gelten als ungünstige prognostische Faktoren.
Krankheitsverlauf und Progression
Daten aus den natürlichen Verlaufsstudien EFACTS und FACOMS ergaben krankheitsstadienabhängige jährliche Progressionsraten für SARA bzw. mFARS. Für SARA wurde eine mittlere Zunahme von 0,8 Punkten/Jahr und für den mFARS von 1,8 Punkten/Jahr berichtet. Zur Beurteilung der alltäglichen Handlungskompetenz wird zudem die ADL mit einer krankheitsspezifischen Skala eingesetzt, welche ebenfalls zur Abbildung der Krankheitsprogression validiert ist.
Bedeutung der Lebensqualität
Trotz der fortschreitenden Natur der Erkrankung ist es wichtig, die Lebensqualität der Betroffenen so lange wie möglich zu erhalten. Dies kann durch eine Kombination aus symptomatischer Therapie, multidisziplinärer Betreuung und psychosozialer Unterstützung erreicht werden.
Forschung und zukünftige Perspektiven
Die Forschung im Bereich der Friedreich-Ataxie konzentriert sich auf die Entwicklung neuer Therapieansätze, die den Krankheitsverlauf beeinflussen oder sogar heilen können. Zu den vielversprechenden Forschungsbereichen gehören:
- Gentherapie: Ziel ist es, das defekte FXN-Gen zu ersetzen oder zu reparieren.
- Frataxin-Ersatztherapie: Ziel ist es, den Frataxinmangel auszugleichen.
- Neuroprotektive Strategien: Ziel ist es, die Nervenzellen vor Schäden zu schützen.
- Medikamente zur Verbesserung der mitochondrialen Funktion: Ziel ist es, die Energieproduktion in den Zellen zu verbessern.
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