Frühinfantile epileptische Enzephalopathie: Ursachen, Diagnose und Behandlung

Einleitung

Frühinfantile epileptische Enzephalopathien (FIEE) sind eine Gruppe schwerer neurologischer Erkrankungen, die durch frühzeitige epileptische Anfälle und eine fortschreitende Beeinträchtigung der Gehirnfunktion gekennzeichnet sind. Diese Erkrankungen manifestieren sich typischerweise im ersten Lebensjahr und können verschiedene Ursachen haben, von genetischen Defekten bis hin zu Stoffwechselstörungen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Ursachen, Diagnose und Behandlung von frühinfantilen epileptischen Enzephalopathien.

Definition und Inzidenz von Anfällen im Neugeborenenalter

Anfälle sind der häufigste neurologische Notfall in der Neugeborenenperiode. Die Inzidenz liegt in Ländern mit hohem durchschnittlichem Einkommen bei 1 bis 3 pro 1000 Lebendgeburten und ist in Ländern mit mittlerem bis niedrigem Einkommen deutlich höher. Bei Frühgeborenen reicht die Inzidenz von 1-10 %. Variationen der Inzidenz können v. a. durch Unterschiede in den diagnostischen Methoden erklärt werden (klinisch, Elektroenzephalogramm [EEG], amplitudenintegriertes EEG [aEEG]). Insbesondere für Studien, die ausschließlich auf einer klinischen Einschätzung beruhen, besteht das Risiko einer Fehleinschätzung von Anfallsereignissen sowohl im Sinne falsch positiver als auch falsch negativer Diagnosen. Darüber hinaus ist bei Frühgeborenen das häufig im Rahmen von Studien eingesetzte aEEG unzuverlässig.

Im Gegensatz zu Anfällen im Kindes- und Erwachsenenalter handelt es sich bei Neugeborenen in den allermeisten Fällen um akut symptomatische Anfälle bei Hirninsult. Obwohl viele Ursachen zu Anfällen bei Neugeborenen führen können, sind nur wenige Ätiologien für den Großteil der Fälle verantwortlich. Bei Reifgeborenen ist die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie, die typischerweise 6-24 h nach dem hypoxischen Insult auftritt, am häufigsten. Bei Frühgeborenen stellen Blutungen und Infektionen die häufigsten Ursachen dar. Infektionen, fokaler Hirninfarkt, angeborene Stoffwechselstörungen und angeborene kortikale Fehlbildungen können auch nach unkomplizierter Schwangerschaft und Geburt Anfälle auslösen. In weniger als 15 % der Fälle stellen Neugeborenenanfälle den Beginn einer frühkindlichen und dann meist genetisch verursachten Epilepsie dar.

Häufige Ursachen frühinfantiler epileptischer Enzephalopathien

Die Ätiologie frühinfantiler epileptischer Enzephalopathien ist vielfältig. Hier sind die häufigsten Ursachen:

Hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE)

Die hypoxisch-ischämische Enzephalopathie (HIE) ist die häufigste Ursache für Anfälle bei reifen Neugeborenen. Epileptische Anfälle treten typischerweise 6-24 h nach dem hypoxischen Insult auf. Noch früher auftretende Attacken sind eher auf eine Irritabilität oder abnorme Tonisierung zurückzuführen. Die meisten Anfälle sind rein elektrographisch, allerdings kann die Anfallslast sehr hoch sein, und nicht selten besteht ein subklinischer Status epilepticus. In den meisten Fällen hören die Anfälle innerhalb von 3 bis 4 Tagen auf, sodass eine längerfristige Behandlung dann nicht indiziert ist.

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Intrakraniale Blutungen

Intrakraniale Blutungen, insbesondere bei Frühgeborenen, stellen eine weitere häufige Ursache für neonatale Anfälle dar.

Frühkindlicher Schlaganfall

Ein frühkindlicher Schlaganfall kann ebenfalls zu Anfällen führen.

Kortikale Malformationen

Angeborene kortikale Fehlbildungen können Anfälle auslösen, selbst nach einer unkomplizierten Schwangerschaft und Geburt.

Meningitis/Sepsis

Infektionen wie Meningitis oder Sepsis können ebenfalls zu Anfällen führen.

Metabolische Ursachen

Metabolische Ursachen lassen sich in akute metabolische Entgleisungen und angeborene Stoffwechselerkrankungen unterteilen.

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Angeborene Stoffwechselerkrankungen

Eine ganze Reihe von Stoffwechselstörungen kann mit einem Anfallsbeginn im 1. Lebensmonat einhergehen. Wichtig ist die frühe Diagnose der wenigen spezifisch behandelbaren Erkrankungen. Neugeborene mit persistierenden Anfällen oder suggestiver abnormer EEG-Hintergrundaktivität sollten auf alle Fälle einem therapeutischen Test mit Pyridoxin, Pyridoxal-5-Phosphat und Folinsäure unterzogen werden.

Beispiele für angeborene Stoffwechselerkrankungen, die sich im Neugeborenenalter manifestieren können, sind:

• Pyridoxin-abhängige Enzephalopathie: Myoklonien und/oder Spasmen, fokale Anfälle, klinische Enzephalopathie mit Irritabilität und Temperaturinstabilität. Burst-Suppression-Muster im EEG
• Pyridoxal-5-Phosphat-abhängige Enzephalopathie: Häufig Frühgeburt, APGAR niedrig, Enzephalopathie mit Myoklonien und fokalen Anfällen
• Folat-responsive Anfälle: Therapieresistente Anfälle, klinisch Enzephalopathie
• Serinmangel: Kongenitale Mikrozephalie, Myoklonien, Spasmen, fokale Anfälle
• Glukosetransporter-1-Defekt: Myoklonien, fokale Anfälle, manchmal Besserung nach Mahlzeiten, Barbiturate können Anfälle induzieren
• Biotinidasemangel: Hypotonie, Lethargie, Haut- und Haarveränderungen, Myoklonien, andere Anfallstypen
• Kreatinmangel: (v. a.

Genetische Ursachen

In weniger als 15 % der Fälle stellen Neugeborenenanfälle den Beginn einer frühkindlichen und dann meist genetisch verursachten Epilepsie dar. In den letzten Jahren wurden mehrere Hundert Gene und Gen-Veränderungen identifiziert, die vermutlich oder sicher eine Epilepsie (mit)verursachen. Die Mutation kann vererbt werden oder de novo auftreten. Monogenetische Epilepsien weisen eine beachtliche phänotypische und genotypische Heterogenität auf.

Mütterlicher Drogenentzug

Auch ein mütterlicher Drogenentzug kann beim Neugeborenen Anfälle auslösen.

Diagnostik bei Neugeborenenanfällen

Da die meisten Neugeborenenanfälle akut symptomatisch und damit teilweise behandelbar sind, sollten sich die ersten Untersuchungen auf mögliche Ursachen, die eine sofortige spezifische Therapie erfordern, konzentrieren. Nach initialer Stabilisierung des Neugeborenen und Ausschluss einer Hypoglykämie oder Elektrolytentgleisung sollte relativ schnell nach metabolischen oder infektiösen Ursachen gesucht werden. Auch bei scheinbar bekannter Ätiologie muss daran gedacht werden, dass andere akute Ursachen wie HIE oder Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) koexistieren können.

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Klinische Untersuchung

Im Gegensatz zu Anfällen bei älteren Kindern ist die klinische Diagnose bei Neugeborenen schwierig. Malone et al. zeigten, dass selbst erfahrene Spezialisten nicht in der Lage sind, epileptische Anfälle von nichtepileptischen Bewegungen zu unterscheiden. Die einzige Ausnahme stellen klonische Anfälle dar.

Elektroenzephalographie (EEG)

Etwa 50-70 % aller Neugeborenanfälle sind subklinisch („electrographic-only“), v. a. bei Frühgeborenen und intensivpflichtigen Neugeborenen. Eine Therapie mit Phenobarbital oder Phenytoin kann zum sog. Dementsprechend ist eine eindeutige Diagnose von Neugeborenenanfällen nur mithilfe des EEG oder aEEG möglich, sodass die Definition von Neugeborenenanfällen sinnvollerweise auch rein elektroenzephalographische Anfälle als Möglichkeit einschließen sollte.

Die polygraphische Ableitung sollte mindestens 10 EEG-Kanäle, EKG (Elektrokardiogramm), Ableitung von Atmung und Oberflächen-Elektromyographie (EMG) von beiden Deltoidmuskeln und das synchrone Video als Goldstandard einschließen. Nach Definition durch die American Clinical Neurophysiology Society sind elektrographische Anfälle gekennzeichnet durch ein plötzlich abnormes EEG mit repetitiven Mustern, die eine Evolution zeigen und eine Amplitude von mindestens 2 µV und eine Dauer von mindestens 10 s haben. Rhythmische Entladungen mit einer Dauer unter 10 s werden als „brief interictal rhythmic discharges“ (BIRDs) bezeichnet, sind aber mit klaren Anfällen im selben oder einem nachfolgenden EEG assoziiert.

Das EEG ist außerdem eine hilfreiche Methode zur Abschätzung der Prognose. Eine abnorme Hintergrundaktivität ist mit einem erhöhten Risiko für epileptische Anfälle und einem schlechten neurologischen Outcome assoziiert.

Sollte kein EEG zur Verfügung stehen, so kann ein Monitoring mit dem aEEG erwogen werden. Dieses erkennt aber Anfälle mit kurzer Dauer (<30 s) und fokale Muster mit niedriger Amplitude oder fehlender Einbeziehung der Zentralregion in der Regel nicht. Darüber hinaus können Bewegungsartefakte wie Anfälle imponieren.

Bildgebung

Eine kraniale Ultraschalluntersuchung ist schnell verfügbar und nicht invasiv. Trotz der relativ schlechten Sensitivität ist sie daher die Bildgebung der ersten Wahl. Allerdings ist in den meisten Fällen eine Magnetresonanztomographie (MRT) indiziert, um andere klinisch wichtige Pathologien wie z. B. Hirninfarkt, subdurale und subarachnoidale Blutung oder zerebrale Fehlbildungen zu erkennen.

Metabolische Untersuchungen

Insbesondere im Serum sollten Aminosäuren, Ammoniak, Laktat, Pyruvat, überlangkettige Fettsäuren, Biotinidase, Pipecolinsäure bestimmt werden; im Urin: organische Säuren, Ketone, und im Liquor: Laktat, Aminosäuren, Pyridoxal-p-Phosphat.

Spezifische frühinfantile epileptische Enzephalopathien

Selbstlimitierende familiäre neonatale/neonatal-infantile Anfälle

Obwohl diese Syndrome ursprünglich als separate Entitäten beschrieben wurden, hat sich gezeigt, dass sich familiäre und sporadische Fälle in gleicher Weise präsentieren und auch der klinische Verlauf sehr ähnlich ist. Einziger Unterschied ist die positive Familienanamnese. Die Vererbung erfolgt bei der familiären Variante meist autosomal-dominant mit inkompletter Penetranz. Bei den ansonsten gesund imponierenden Neugeborenen zeigt sich ein Anfallsbeginn meist zwischen dem 2. und 7. Lebenstag, bei der familiären Variante typischerweise am 2. bis 3. Lebenstag. Selten liegt der Epilepsiebeginn jenseits der Neugeborenenperiode im 2. Lebensmonat. In diesem Fall spricht man von selbstlimitierenden familiären neonatal-infantilen Anfällen.

Die Anfälle sind hauptsächlich fokal klonisch oder fokal tonisch und gehen häufig mit Automatismen und/oder autonomen Symptomen wie Apnoen einher (sequential). Die Anfälle dauern relativ lang, und die klinische Manifestation kann innerhalb des Anfalls sequenziell wechseln. Die interiktale EEG-Hintergrundaktivität ist meist normal; allerdings gibt es selten enzephalopathische Verläufe. Iktal zeigen sich bei ca. 50 % der Betroffenen intermittierende scharfe Thetawellen über temporalen Regionen, die typischerweise die Seiten wechseln („théta pointu alternant“). Die Anfälle klingen meist innerhalb weniger Wochen bis Monate ab. Die weitere Entwicklung und der neurologische Befund sind meist unauffällig. Eine Ausnahme stellen die seltenen enzephalopathischen Verläufe mit schlechter Prognose dar.

Frühe myoklonische Enzephalopathie

Die frühe myoklonische Enzephalopathie ist ein Syndrom, das oft im Rahmen angeborener Stoffwechselstörungen auftritt. Dazu gehören: nonketonische Hyperglycinämie, Amino- und organische Azidopathien, Harnstoffzykluserkrankungen, kongenitale Erkrankungen der Glykosylierung, Mitochondriopathien, Vitamin-B6-abhängige Epilepsien (mit Pyridoxinabhängigkeit oder auch Pyridoxal-5-Phosphat-Abhängigkeit, selten auch Arnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel), Molybdänkofaktormangel, Sulfitoxidasemangel, Menkes-Syndrom und Zellweger-Syndrom.

Der Epilepsiebeginn liegt fast immer im ersten Lebensmonat. Typischerweise treten ein fragmentierter Myoklonus oder massive Myoklonien auf, manchmal auch fokale motorische Anfälle. Die EEG-Hintergrundaktivität ist immer abnorm mit einem Burst-Suppression-Muster, das sich sowohl im Wachen als auch im Schlaf darstellt. Das EEG entwickelt sich später in Richtung einer atypischen Hypsarrhythmie. Die Anfälle sind nahezu immer medikamentenresistent.

Ohtahara-Syndrom

Die betroffenen Säuglinge erkranken in den ersten 3 Lebensmonaten und zeigen v. a. tonische Anfälle (und später tonische Spasmen), die häufig in Clustern auftreten. Fokale motorische Anfälle sind möglich. Das EEG zeichnet sich durch ein Burst-Suppression-Muster aus, das sowohl im Schlaf als auch im Wachzustand auftritt und asymmetrisch oder sogar einseitig bestehen kann. Während der Anfälle zeigt sich eine Desynchronisation mit oder ohne niedrig amplitudigen schnellen Wellen.

Das Ohtahara-Syndrom ist meist strukturell bedingt und tritt häufig im Rahmen zerebraler Fehlbildungen, wie z. B. dem Aicardi-Syndrom, oder bei Porenzephalie auf. Genetische Ursachen werden immer häufiger als Ursache erkannt und schließen Mutationen in STXBP1, KCNQ2, SCN2A und vielen anderen Genen ein. Die Anfälle sind in der Regel therapierefraktär, wobei bei Säuglingen jenseits der Neugeborenenperiode eine Behandlung mit adrenokortikotropem Hormon (ACTH) eine vorübergehende Wirkung haben kann. Die Prognose ist ernst, aber etwas besser als bei der frühen myoklonischen Enzephalopathie. Meist zeigt sich eine Evolution in ein West-Syndrom.

Sowohl die frühe myoklonische Enzephalopathie als auch das Ohtahara-Syndrom weisen ähnliche klinische und elektrographische Merkmale auf, und die Ätiologien überlappen.

Dravet-Syndrom

Beim Dravet-Syndrom, auch bezeichnet als schwere myoklonische Epilepsie des frühen Kindesalters (SMEI) kommt es typischerweise bei einem zunächst gesunden Kind im 1. Lebensjahr zu Krampfanfällen bei Fieber, z.B. auch nach Impfungen. Die Anfälle treten mit und ohne Fieber auf, sind klonisch, tonisch-klonisch, generalisiert, dauern meist ungewöhnlich lange und können in einen Status epilepticus münden. Nach dem ersten Lebensjahr werden myoklonische Anfälle, atypische Absencen und Partialanfälle beobachtet.

Anfangs sind EEG und kraniale Kernspintomographie oft unauffällig. Die psychomotorische Entwicklung der Patienten verläuft in den meisten Fällen verzögert, es werden auch Verhaltensauffälligkeiten wie z.B. Hyperaktivität oder auch seltener autistische Verhaltensweisen gefunden. Die Diagnose wird oftmals erst nach mehrjährigem Krankheitsverlauf gestellt. Neben der typisch verlaufenden SMEI wird auch eine borderline Form (SMEB) ohne Myoklonien beschrieben.

Alle Anfallsarten sind pharmakoresistent. Bewährt haben sich v.a. Valproinsäure und Topiramat. Bestimmte Medikamente wie z.B. Phenytoin können die Symptomatik auch verschlechtern. Die häufigste genetische Ursache beim Dravet-Syndrom sind pathogene Varianten im SCN1A-Gen, das für die alpha1-Untereinheit eines neuronalen Natriumkanals kodiert.

Behandlung von Neugeborenenanfällen

Bislang fehlt eine einheitliche Leitlinie zur Versorgung epileptischer Anfälle bei Neugeborenen. Phenobarbital ist weltweit das Medikament der 1. Wahl zur Behandlung von Neugeborenen und das, obwohl es nur bei 40-60 % zur Anfallsfreiheit führt. Es gibt Hinweise darauf, dass Phenobarbital eine elektroklinische Dissoziation begünstigt, da die Anzahl der klinischen Anfälle ab- und die der elektrographischen Anfälle zunimmt.

Die Empfehlungen für Medikamente der 2. Wahl variieren je nach Land und Kontinent und schließen Levetiracetam, Phenytoin, Clonazepam, Midazolam und Lidocain ein. In den USA ist (Fos)Phenytoin verbreitet, wohingegen im Vereinigten Königreich Midazolam bevorzugt wird. Midazolam hat eine kürzere Halbwertszeit als Clonazepam, was mit einer geringeren Ausprägung der oropharyngealen Sekretion einhergeht. In den skandinavischen Ländern wird häufig Lidocain als M…

Medikamentöse Therapie

Hier eine Übersicht über Medikamente, ihre Effektivität, Empfehlung, Dosis und Nebenwirkungen:

• Phenobarbital: Wirksamkeit bei ca. 50 %. Erste Wahl in fast allen Ländern. Dosierung: 20-40 mg/kg i.v. über 20 min (initial), 3-5 mg/kg/Tag i.v. oder oral (Erhaltung). Nebenwirkungen: Atemsuppression, Sedierung, möglicherweise Entwicklungsstörung.
• Levetiracetam: Gute Wirksamkeit in retrospektiven und unkontrollierten prospektiven Studien. Zweite Wahl, „off label“. Dosierung: 10-50 mg/kg (initial), 40-50 mg/kg/Tag (Erhaltung). Nebenwirkungen: Sedierung, Irritabilität.
• Phenytoin: Wirksamkeit bei ca. 50 % in einer RCT. Zweite Wahl, „off label“. Dosierung: 15-20 mg/kg (initial), 3-5 mg/kg (Erhaltung). Nebenwirkungen: Kardiotoxisch, lokale Irritation.
• Midazolam: Keine RCT. Zweite Wahl, „off label“. Dosierung: 0,05-0,1 mg/kg i.v. über 10 min (initial), 0,1-0,5 mg/kg/h (Erhaltung). Nebenwirkungen: Hypotonie, Atemsuppression, Sedierung.
• Clonazepam: Keine RCT. Bedingt zweite Wahl, „off label“. Dosierung: 0,1 mg/kg. Nebenwirkungen: Hypotonie, Atemsuppression, Sedierung, Irritabilität.
• Lidocain: Gute Wirksamkeit in retrospektiven und unkontrollierten prospektiven Studien als Medikation der 2. oder 3. Wahl. Wird als 2. oder 3. Wahl eingesetzt, „off label“. Dosierung: 2 mg/kg i.v. über 10 min (initial), 5-7 mg/kg/h für 4 h, reduzieren über 24 h, dann beenden (Erhaltung). Nebenwirkungen: Hypotonie, kardiotoxisch, insbesondere Herzrhythmusstörungen. Dosis bei Hypothermie anpassen.
• Carbamazepin: Nur bei vermuteter oder nachgewiesener Channelopathie.
• Topiramat: Nicht empfohlen. Nebenwirkungen: NEC, Anorexie, Lebertoxizität.
• Bumetanid: Keine RCT.

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