Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die häufig in Schüben verläuft. Die schubförmig-remittierende MS (RRMS) ist durch das Auftreten von Schüben gekennzeichnet, auf die Phasen der teilweisen oder vollständigen Remission folgen. In den letzten Jahren hat sich das therapeutische Spektrum für MS erheblich erweitert, insbesondere durch die Entwicklung oraler Immunmodulatoren. Fumarsäure-Ester, insbesondere Dimethylfumarat (DMF), haben sich als wichtige Therapieoptionen etabliert. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Fumarsäure-Ester, ihre Wirkmechanismen, Zulassungen und die neuesten Entwicklungen in diesem Bereich, einschließlich des neu zugelassenen Tegomilfumarats und des bereits etablierten Diroximelfumarats.
Dimethylfumarat (DMF): Ein etablierter Wirkstoff
Dimethylfumarat (Handelsname Tecfidera®) ist seit Januar 2014 für die Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose zugelassen. Es ist eines der weltweit am häufigsten verschriebenen oralen Arzneimittel gegen schubförmige MS und hat nachweislich die Rate von MS-Schüben reduziert, das Fortschreiten der MS-induzierten Behinderung verlangsamt und Auswirkungen auf die Anzahl der Hirnläsionen.
Wirkmechanismus von Dimethylfumarat
Der genaue Wirkmechanismus von Dimethylfumarat bei MS ist nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass DMF und sein aktiver Metabolit Monomethylfumarat (MMF) immunsuppressive Wirkungen haben, die durch eine verminderte Immunzellaktivierung und eine Modulation des Zytokinsystems vermittelt werden. Studien weisen darauf hin, dass die Substanz direkt auf die an der Krankheit beteiligten Zellen wirkt und dabei entzündungshemmende sowie Immunsystem-modulierende Eigenschaften zeigt, höchstwahrscheinlich durch Aktivierung des Nrf2-Signalwegs. Dieser zelluläre Mechanismus schützt die Zelle vor oxidativem Stress und Entzündungen.
Anwendung und Dosierung von Dimethylfumarat
Dimethylfumarat wird als Hartkapsel (240 mg) zweimal täglich oral eingenommen. Zu Beginn der Therapie ist eine langsam aufdosierende Gabe obligat, um gastrointestinale Nebenwirkungen und Flushing zu reduzieren und die Gesamtverträglichkeit zu verbessern.
Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen bei Dimethylfumarat
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Dimethylfumarat zählen:
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- Beschwerden des Magen-Darm-Systems, wie Durchfall, Übelkeit, Oberbauchschmerzen, Abdominalschmerzen und Erbrechen. Diese treten häufiger zu Beginn der Therapie auf und klingen meist nach einigen Wochen ab.
- Vorübergehendes Erröten der Haut oder Hitzewallungen („Flush“). Dieses tritt am häufigsten innerhalb der ersten vier Wochen auf. Die Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) 30 Minuten vor der Einnahme von Dimethylfumarat kann das Flushing mindern.
- Allergische Reaktionen: Nach Markteinführung wurden Fälle von Anaphylaxie/allergischer Reaktion nach Einnahme von Dimethylfumarat berichtet.
- Lymphopenie: Bei etwa 6 % der Patienten wurde eine deutliche Abnahme der Leukozyten im Blut beobachtet.
- Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML): In sehr seltenen Fällen sind Virus-Infektionen im Gehirn aufgetreten.
Vor Beginn der Therapie sollten ein Differenzialblutbild und die Leber- bzw. Nierenfunktionswerte bestimmt werden. Regelmäßige Blutbildkontrollen sind während der Therapie obligat.
Diroximelfumarat: Eine Weiterentwicklung mit verbesserter Verträglichkeit
Diroximelfumarat (Handelsname Vumerity®) ist eine Weiterentwicklung von Dimethylfumarat, die darauf abzielt, die gastrointestinale Verträglichkeit zu verbessern. Es wurde im November 2021 in Europa für die Behandlung von Erwachsenen mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose zugelassen.
Wirkmechanismus von Diroximelfumarat
Sowohl Diroximelfumarat als auch Dimethylfumarat werden im Körper zum aktiven Metaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Somit handelt es sich bei beiden Medikamenten um sogenannte Prodrugs, die durch Esterasen im Körper zum eigentlich aktiven Metaboliten verstoffwechselt werden. Es wird vermutet, dass die aktive Form beider Fumarate die Wirkung des Proteins „Nrf2“ verstärkt.
Vorteile von Diroximelfumarat
Der Hauptvorteil von Diroximelfumarat liegt in seinem verbesserten gastrointestinalen Verträglichkeitsprofil. In der Zulassungsstudie EVOLVE-MS-2 traten unter Diroximelfumarat im Vergleich zu Dimethylfumarat weniger häufig gastrointestinale Nebenwirkungen auf (35 % vs. 49 %). Auch die Raten der Behandlungsabbrüche aufgrund von gastrointestinalen Problemen waren geringer (0,8 % vs. 4,8 %).
Anwendung und Dosierung von Diroximelfumarat
Diroximelfumarat ist in Form von magensaftresistenten Hartkapseln zum Einnehmen erhältlich. In den ersten sieben Tagen erfolgt eine Dosis von zweimal täglich 231 mg Diroximelfumarat (eine Kapsel). Nach einer Woche sollte eine Dosissteigerung auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 462 mg Diroximelfumarat zweimal täglich erfolgen.
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Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen bei Diroximelfumarat
Aufgrund des gleichen Wirkprinzips sind die Nebenwirkungen beider Wirkstoffe nach Verstoffwechslung vergleichbar. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Hitzegefühl und Magen-Darm-Beschwerden. Eine Gegenanzeige für die Anwendung von Vumerity® besteht bei vermuteter oder bestätigter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML).
Tegomilfumarat: Ein neues Hybridarzneimittel
Das Tegomilfumarat-haltige Präparat Riulvy® ist das nächste Fumarat für die MS-Therapie und ein Hybridarzneimittel von Tecfidera®, in dem Dimethylfumarat enthalten ist. Die Zulassung erfolgte aufgrund von Bioäquivalenzstudien.
Wirkmechanismus von Tegomilfumarat
Wie Dimethylfumarat entfaltet auch Tegomilfumarat seine Wirkung über den aktiven Hauptmetaboliten Monomethylfumarat. Präklinische Daten weisen darauf hin, dass MMF den Nrf2-Signalweg aktiviert und dadurch antioxidative Gene hochreguliert.
Anwendung und Dosierung von Tegomilfumarat
Tegomilfumarat-Hartkapseln werden morgens und abends eingenommen. Die Startdosis beträgt zweimal täglich 174 mg für die ersten sieben Tage; ab Tag 8 wird die Erhaltungsdosis von zweimal täglich 348 mg empfohlen. Die Dosis kann bei Patienten, bei denen Nebenwirkungen wie Hitzegefühl oder Magen-Darm-Probleme auftreten, vorübergehend auf zweimal täglich 174 mg reduziert werden. Die Kapseln müssen unzerkaut geschluckt und am besten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, da dies die Verträglichkeit verbessert.
Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen bei Tegomilfumarat
Die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sowie das Nebenwirkungsprofil von Tegomilfumarat ähneln aufgrund der Verstoffwechselung zu MMF den anderen Fumaraten. Dazu zählt zum Beispiel das Auftreten einer Lymphopenie. Vor Beginn der Behandlung muss ein aktuelles großes Blutbild, einschließlich der Lymphozyten, erstellt werden. Die Behandlung darf bei schwerer Lymphopenie nicht erfolgen. Des Weiteren sind vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen die Nieren- und Leberparameter zu bestimmen.
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Vergleich der Fumarate
| Merkmal | Dimethylfumarat (Tecfidera®) | Diroximelfumarat (Vumerity®) | Tegomilfumarat (Riulvy®) |
|---|---|---|---|
| Wirkstoff | Dimethylfumarat | Diroximelfumarat | Tegomilfumarat |
| Aktiver Metabolit | Monomethylfumarat | Monomethylfumarat | Monomethylfumarat |
| Zulassung | 2014 | 2021 | Hybridarzneimittel |
| Hauptvorteil | Etablierte Wirksamkeit | Verbesserte Verträglichkeit | Bioäquivalenz zu Tecfidera |
| Häufige Nebenwirkungen | GI-Beschwerden, Flush, Lymphopenie | GI-Beschwerden, Flush | Ähnlich wie DMF |
Sicherheitsaspekte und Überwachung
Bei allen Fumarsäure-Estern sind regelmäßige Kontrollen von Blutbild, Leber- und Nierenwerten erforderlich. Besondere Aufmerksamkeit gilt der Entwicklung einer Lymphopenie, da diese das Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), erhöhen kann.
Nierenfunktion und Fumarsäure
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Fumarsäure gibt es Hinweise auf die Auslösung eines akuten Nierenversagens als mögliche Nebenwirkung. Sowohl bei der Psoriasisbehandlung mit Fumaderm® als auch beim Einsatz von Dimethylfumarat zur Behandlung der Multiplen Sklerose (Tecfidera®) muss die Nierenfunktion entsprechend den Angaben aus den Fachinformationen überwacht werden.
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