Morbus Parkinson, eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die vor allem das motorische System betrifft, ist durch Symptome wie Tremor, Muskelsteifheit (Rigor) und verlangsamte Bewegungen (Bradykinese) gekennzeichnet. Obwohl Dopaminmangel als Hauptursache für die motorischen Symptome gilt, spielen auch andere Neurotransmitter wie Gamma-Aminobuttersäure (GABA) eine wichtige Rolle. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass GABA-bezogene Therapieansätze vielversprechend sein könnten, um die Symptome von Parkinson zu lindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern.
Die Rolle von GABA bei Parkinson
GABA ist ein inhibitorischer Neurotransmitter, der im Gehirn eine wichtige Rolle bei der Regulierung der neuronalen Aktivität spielt. Bei Parkinson-Patienten wurde festgestellt, dass die GABA-Konzentration in bestimmten Hirnarealen, insbesondere im Putamen, erhöht ist. Studien haben gezeigt, dass diese erhöhten GABA-Konzentrationen mit dem Ansprechen auf dopaminerge Medikamente zusammenhängen. Dies deutet darauf hin, dass GABA eine wichtige Rolle bei der Pathophysiologie von Parkinson spielt und ein potenzielles Ziel für therapeutische Interventionen sein könnte.
Die Neurotransmitter Glutamat, Dopamin und Gamma-Aminobuttersäure (GABA) sind für die Umsetzung willentlich gesteuerter Bewegungen notwendig. Glutamat hat eher erregende Effekte, während Dopamin und GABA eher hemmend wirken.
Gentherapie zur Verbesserung der GABA-Funktion
Ein vielversprechender Therapieansatz ist die Gentherapie, die darauf abzielt, den GABA-Mangel im Gehirn von Parkinson-Patienten auszugleichen. In einer klinischen Phase-1-Studie wurde das Gen für ein Enzym, das GABA produziert (Glutaminsäuredecarboxylase, GAD), mithilfe eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) in die Hirnzellen der Probanden eingeschleust. Das Virus übertrug das Gen erfolgreich in die Neuronen, die für Bewegung und Koordination zuständig sind. Ein Jahr nach der Behandlung zeigten alle zwölf Patienten eine verbesserte Aktivität der Neuronen und deutlich gemilderte Krankheitssymptome.
Die erste erfolgversprechende Gentherapie des Morbus Parkinson hat den Test einer randomisierten Phase-II-Studie bestanden. Nach den im Lancet Neurology mitgeteilten Ergebnissen erholten sich die Patienten besser als nach einer Scheinoperation.
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Für die Gentherapie wurden in einem stereotaktischen Eingriff adeno-assoziierte Viren (AAV) in den Nucleus subthalamicus injiziert. Sie gelten als harmlos. Bei der Therapie dienen als sie Genfähre. Sie infizieren die Hirnzellen und laden in ihnen ihre Genfracht ab. Sie bestand in dem Gen für das Enzym Glutaminsäuredecarboxylase (GAD). Es produziert den Neurotransmitter Gamma-aminobuttersäure (GABA). Dieser Botenstoff hat eine inhibitorische Wirkung. Er soll einer Überaktivität im Nucleus subthalamicus entgegenwirken, zu der es beim Morbus Parkinson kommt.
Die Forscher injizierten den Parkinson-Patienten eine Lösung in den Nucleus subthalamicus, die genetisch veränderte Adeno-assoziierte Viren (AAV) enthielt. Im Fall der Parkinson-Therapie schleusten sie das Gen für die Glutaminsäuredecarboxylase (GAD) in die Neurone ein. Das Enzym ist an der Synthese des inhibitorischen Neurotransmitters GABA beteiligt. Die Forscher hofften, hierdurch die GABA-Konzentration im Nucleus subthalamicus, einem für die Steuerung der Grobmotorik zuständigen Teil des Zwischenhirns, erhöhen zu können. Dies sollte die Bewegungskoordination der Patienten verbessern, was bei den Studienteilnehmern auch eintrat. Die Forscher bewerteten die motorischen Funktionen über zwölf Monate mittels der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS). Nach etwa drei Monaten steigerte sich dieser Wert im Schnitt um 25 bis 30 Prozent. Diese Verbesserungen hielten bis zum Ende der Studiendauer an, berichten die Mediziner im Fachjournal »The Lancet« (Band 369, Seite 2097). Bei einigen Patienten verbesserte sich der UPDRS-Score um 40 bis 65 Prozent.
US-Neurologen um Professor Peter A. LeWitt aus Bloomfield haben die Gentherapie mit harmlosen Adeno-assoziierten Viren vom Typ AAV2 als Genfähre bei 22 Parkinson-Patienten Placebo-kontrolliert geprüft (Lancet Neurology online, 17. Die Parkinson-Patienten waren zwischen 30 und 75 Jahre und hatten bereits seit mindestens fünf Jahren Parkinson-Symptome.
Bei immerhin 16 Patienten, welche die Gentherapie mittels AAV2 erhalten hatten, gelang das Experiment: Ihre Nervenzellen produzierten wieder mehr von dem Botenstoff. Und damit ging es auch den Patienten wieder besser. Das ermittelten die Forscher mit Hilfe eines gängigen Punktebewertungssystems. Danach verbesserte sich die Beweglichkeit der Patienten sechs Monate nach der erfolgreichen Gentherapie um durchschnittlich 23,1 Prozent. Erstaunlich: Von dem Eingriff profitierte auch die Placebo-Gruppe, obwohl die Betroffenen gar keine Gentherapie erhalten hatten. Dennoch verbesserte sich der Zustand der Patienten um durchschnittlich 12,7 Prozent. Nennenswerte Nebenwirkungen, die auf die Gentherapie zurückzuführen sind, seien im Beobachtungszeitraum keine aufgetreten, berichten die Forscher. Der Hersteller wertet die Ergebnisse als Erfolg und plant nun weitergehende Studien um die Zulassung der Gentherapie zu erreichen.
Eine randomisierte Phase-II-Studie bestätigte die positiven Ergebnisse der Phase-I-Studie. Die Patienten, die die Gentherapie erhielten, erholten sich besser als die Patienten, die eine Scheinoperation erhielten. Die Gentherapie führte zu einer signifikanten Verbesserung des UPDRS-Scores (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) im Vergleich zur Scheinoperation.
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Gaboxadol: Ein neuer Ansatz zur Tremorreduktion
Der Tremor, ein unwillkürliches Zittern, ist ein häufiges und belastendes Symptom bei Parkinson-Patienten. Eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des Tremors spielen Veränderungen im GABAergen System. Gaboxadol ist eine neue Substanz, die in einer randomisierten Phase-II-Pilotstudie auf tremorreduzierende Effekte und Verträglichkeit bei Menschen mit Parkinson getestet wird. Gaboxadol kann durch die hochspezifische Besetzung der GABA-Bindungsstellen den GABA(A)-Rezeptor aktivieren und überdies die Blut-Hirn-Schranke überwinden, da es klein und lipophil ist.
Die Parkinson Stiftung hat im Rahmen der Neurowoche 2022 den Innovationspreis Tremor verliehen. Prämiert wurde ein Forschungsvorhaben der AG Tremor der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG), in welchem eine neue Substanz auf tremorreduzierende Effekte und Verträglichkeit bei Menschen mit Parkinson getestet werden soll. Das Preisgeld in Höhe von 50.000 Euro dient als Starthilfe, um in einem frühen Projektstadium Schlüsselexperimente zu ermöglichen, die für klassische Förderprogramme zu risikoreich wären.
In dem geförderten Forschungsvorhaben geht es darum, eine neue, vielversprechende Substanz (Gaboxadol) in einer randomisierten Phase-II-Pilotstudie auf tremorreduzierende Effekte und Verträglichkeit bei Menschen mit Parkinson zu prüfen. Eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie des Tremors spielen Veränderungen im GABAergen System. GABA-Rezeptoren, welche den Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA - engl. gamma-amminobutyric acid) binden, zählen zu den inhibitorischen Neurotransmittern. Aus vorangegangenen wissenschaftlichen Untersuchungen gibt es fundierte Hinweise, dass bei Tremor inhibitorische Mechanismen im Hirn gestört sind. Gaboxadol kann durch die hochspezifische Besetzung der GABA-Bindungsstellen den GABA(A)-Rezeptor aktivieren und überdies die Blut-Hirn-Schranke überwinden, da es klein und lipophil ist.
Weitere Forschungsansätze
Neben der Gentherapie und Gaboxadol gibt es weitere Forschungsansätze, die sich mit der Rolle von GABA bei Parkinson befassen. Ein Team von Forschern hat ein Enzym identifiziert, das für den Tod von Hirnzellen bei Parkinson mitverantwortlich zu sein scheint (SIRT2). Wird SIRT2 blockiert, kommen die Neuronen besser mit der Abfalllast zurecht und sterben nicht ab. Die Wissenschaftler haben mehrere chemische Verbindungen gefunden, die das Schlüsselenzym in seiner Aktivität hemmen, und wollen daraus neuartige Wirkstoffe gegen Morbus Parkinson entwickeln.
Herausforderungen und Perspektiven
Obwohl die bisherigen Ergebnisse vielversprechend sind, gibt es noch einige Herausforderungen zu bewältigen. Es ist wichtig, die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit der Gentherapie und anderer GABA-bezogener Therapien in größeren klinischen Studien zu untersuchen. Zudem müssen die spezifischen Mechanismen, durch die GABA die Pathophysiologie von Parkinson beeinflusst, noch besser verstanden werden.
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Trotz dieser Herausforderungen bieten GABA-bezogene Therapieansätze eine vielversprechende Perspektive für die Behandlung von Morbus Parkinson. Die laufenden Forschungsarbeiten könnten in Zukunft zu neuen und effektiveren Therapien führen, die die Symptome lindern und die Lebensqualität der Betroffenen verbessern.