Genetische Defekte und ihre Auswirkungen auf das Gehirn: Ursachen, Symptome und Behandlungen

Einführung

Genetische Defekte können eine Vielzahl von Erkrankungen verursachen, die das Gehirn betreffen, von seltenen angeborenen Fehlbildungen bis hin zu neurodegenerativen Erkrankungen, die im Erwachsenenalter auftreten. Dieser Artikel untersucht einige dieser genetischen Defekte, ihre Ursachen, Symptome, Diagnose und Behandlungsmöglichkeiten.

Anenzephalie: Eine schwere angeborene Fehlbildung

Die Anenzephalie ist eine schwere angeborene Fehlbildung, bei der den betroffenen Babys große Teile des Gehirns und des Schädeldachs fehlen, was zu einer charakteristischen Kopfform führt.

Definition und Häufigkeit

Per Definition ist die Anenzephalie eine Fehlbildung infolge einer Entwicklungsstörung in der Frühschwangerschaft, die durch das Fehlen wichtiger Schädelknochen und Gehirnteile gekennzeichnet ist. Im Extremfall findet sich bei Babys mit einem Anencephalus anstelle des Gehirns eine funktionslose Gewebsmasse. In Mitteleuropa kommt es bei 1 bis 2 von 1.000 Schwangerschaften zu einer Anenzephalie. Gab es bereits in einer Familie ein Kind mit Anenzephalie, besteht ein Wiederholungsrisiko von zwei bis drei Prozent.

Symptome und Aussehen

Eine Anenzephalie ist durch ihre typischen Symptome unverkennbar: Bei einem Kind mit Anencephalus fehlen Schädeldecke und Großhirn weitgehend. Dies verleiht dem Kopf ein typisches Aussehen, das zur Bezeichnung Froschkopf oder Krötenkopf geführt hat. Die Augen treten meist deutlich hervor. Weitere Symptome sind möglich, wie beispielsweise abstehende Ohren oder eine Gaumenspalte.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Anenzephalie ist, wie die Spina bifida (offener Rücken), ein sogenannter Neuralrohrdefekt. Kommt es zu einer Entwicklungsstörung des Nervensystems während der dritten bis vierten Schwangerschaftswoche, kann eine Anenzephalie entstehen. Der genaue Auslöser für die Entwicklungsstörung ist unbekannt. Das Neuralrohr stellt ein Frühstadium des Zentralnervensystems (Gehirn und Rückenmark) und seiner Umgebung (d. h. Knochen, Muskeln, Bindegewebe) dar. Es entsteht durch die Verschmelzung paarig angelegter Nervenwülste: Dies findet etwa am 18. Entwicklungstag des Embryos statt. Aus dem unteren Abschnitt des Neuralrohrs entwickeln sich dann das Rückenmark und die Wirbelsäule, aus dem oberen Abschnitt das Gehirn und das Schädeldach. Risikofaktoren sind vor allem ein Folsäuremangel.

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Diagnose

Bei der Anenzephalie ist die Diagnose schon möglich, bevor das Kind geboren ist: Wie bei jedem anderen Neuralrohrdefekt kann eine Ultraschalluntersuchung während der Schwangerschaft zeigen, ob die beim Anencephalus unverkennbaren Fehlbildungen vorliegen. Vor allem das fehlende Schädeldach ist im vorgeburtlichen Ultraschall deutlich zu erkennen, aber auch die Kopfform und hervortretenden Augen. Neben dem Ultraschall kann bei einer Anenzephalie eventuell auch eine Blutuntersuchung zur Diagnose beitragen: Mit dem sogenannten Triple-Test lassen sich bis zu 80 Prozent der Neuralrohrdefekte aufdecken. Der Triple-Test erfolgt in der 16. Schwangerschaftswoche.

Behandlung und Vorbeugung

Gegen die Anenzephalie steht noch keine Therapie zur Verfügung. Ein Fötus mit Anencephalus ist in den meisten Fällen nicht lebensfähig; die meisten Kinder mit einem solchen Neuralrohrdefekt kommen bereits tot zur Welt oder sterben kurz nach der Geburt. Wenn dieder ÄrztinArzt beim ungeborenen Kind im Rahmen der vorgeburtlichen Diagnostik (Pränataldiagnostik) eine Anenzephalie feststellt, können sich Eltern daher für einen Schwangerschaftsabbruch entscheiden. Einer Anenzephalie lässt sich nicht mit Sicherheit vorbeugen, da die genaue Ursache der Fehlbildung des Zentralnervensystems unklar ist. Allerdings sind einige vermeidbare Risikofaktoren bekannt, die einen Neuralrohrdefekt begünstigen - allen voran der Mangel am B-Vitamin Folsäure. Wer schwanger ist oder eine Schwangerschaft plant, sollte daher zusätzlich ein Folsäure-Präparat einnehmen, um das Risiko einer Anenzephalie für das Kind so gering wie möglich zu halten. Nach Möglichkeit sollte schon beim Kinderwunsch mit der Folsäure-Einnahme begonnen und bis acht Wochen nach der Empfängnis fortgeführt werden.

Chorea Huntington: Eine erbliche neurodegenerative Erkrankung

Chorea Huntington, auch als Huntington-Krankheit oder Morbus Huntington bekannt, ist eine erbliche neurodegenerative Erkrankung, die durch unwillkürliche Bewegungen, kognitive Beeinträchtigungen und psychiatrische Störungen gekennzeichnet ist.

Ursachen und Vererbung

Morbus Huntington ist eine genetisch bedingte (erbliche) Krankheit. Das bedeutet: Sie kann von einer Generation an die nächste weitergegeben werden. Gene bestehen aus einer langen Kette chemischer Bausteine. Bei Betroffenen des Morbus Huntington gibt es zu viele dieser Bausteine, nämlich des Bausteins CAG, an einer bestimmten Stelle des Chromosoms Vier. Das Eiweiß, das durch dieses Gen verschlüsselt wird, funktioniert nicht richtig und führt schließlich zu den Symptomen der Huntington Krankheit. Obwohl in jeder Körperzelle zwei Kopien jedes Gens vorhanden sind, reicht ein mutiertes (verändertes) bzw. Jedes Kind eines Elternteils, der das Huntington Gen in sich trägt, hat eine 50:50 Wahrscheinlichkeit, das mutierte Gen vererbt zu bekommen. Hat ein Kind das mutierte Gen ererbt, wird es die Krankheit irgendwann entwickeln. Dies geschieht normalerweise erst im Erwachsenenalter. Bei etwa einem bis drei Prozent aller Betroffenen sind keine Fälle von Chorea Huntington in der Familie bekannt. Dann kann es sich um eine neu aufgetretene Veränderung im Erbgut handeln. Der verlängerte DNA-Abschnitt führt dazu, dass ein Eiweißstoff namens Huntingtin nicht korrekt hergestellt wird. In der gesunden Form ist Huntingtin für den Körper lebensnotwendig. Die veränderte Form ist jedoch giftig und führt dazu, dass Nervenzellen absterben.

Symptome

Erste Anzeichen der Huntington Krankheit können sein:

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• Überbewegungen (Hyperkinesen, Chorea) oder Bewegungsverarmung (Hypokinese) der Arme, der Beine, im Gesicht
• Gleichgewichtsstörungen
• Beeinträchtigung der Feinmotorik oder ein Zittern
• Verhaltensauffälligkeiten wie ein aggressives oder enthemmtes Verhalten
• Zurückgezogenheit, Antriebsarmut, Lustlosigkeit, emotionale Labilität, Depression
• Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Leistungseinschränkungen oder verminderte Belastbarkeit sowie Schlafstörungen

Auch können psychiatrische Störungen wie Halluzinationen, Zwangsstörungen und Persönlichkeitsveränderungen auftreten. Im Verlauf der Huntington Krankheit können die unwillkürlichen Bewegungen zu Gehunfähigkeit führen. Es kann zu Störungen der Aussprache (Dysarthrie) und Schluckbeschwerden kommen, so daß die Ernährung über einen Sonde nötig sein könnte. Manchmal entwickelt sich eine Demenz.

Diagnose

Die Diagnosestellung der Morbus Huntington erfolgt mit Hilfe eine Gentests, der aus 5ml Blut des Patienten durchgeführt wird. Manchmal liegen zwar eindeutige Symptome der Erkrankung vor, der Gentest zeigt jedoch nicht die erwartete Mutation. Die Liste weiterer Krankheiten mit choreatiformen Störungen beinhaltet andere genetische Krankheiten wie z.B. die Kupferspeicherkrankheit Morbus Wilson, die spinocerebelläre Ataxie Typ 1, 2, 3, 17, Friedrich Ataxie, Huntingon’s disease like-Erkrankungen, Neuroakanthozytose. Weitere Erkrankungen mit Chorea können entstehen u.a. infolge von Schlaganfällen, Schilddrüsenstörungen oder durch Einnahme von Medikamenten, die den Dopaminstoffwechsel beeinflussen.

Therapie

Eine Heilung der Huntington-Krankheit gibt es derzeit nicht. Patienten werden symptomatisch behandelt, d.h. man versucht die einzelnen Symptome zu lindern:

• Überbewegungen werden mit Dopaminrezeptorantagonisten (Tiaprid), Dopamin-entspeicherern (Tetrabenazin) oder atypischen Antipsychotika behandelt.
• Minderbewegungen können mit Parkinson-Medikamenten behandelt werden.
• Die Depression kann mit beispielsweise Serotoninwiederaufnahmehemmern oder Dopamin-Rezeptorantagonisten behandelt werden.
• Vermehrte Reizbarkeit, Aggressivität oder Psychosen können mit atypischen Neuroleptika häufig gut kontrolliert werden.
• Gegen einen drohenden Gewichtsverlust wird eine hochkalorische Ernährung mit bis zu 6 bis 8 Mahlzeiten pro Tag empfohlen.
• Wichtig sind regelmäßige Anwendungen mittels Physiotherapie, Logopädie oder Ergotherapie.

Da derzeit keine neuroprotektiven Wirkstoffe zur Behandlung der Huntington-Erkrankung zur Verfügung stehen, kommt es im Verlauf der Erkrankung unweigerlich zu einem zunehmenden Verlust der Nervenzellen im Striatum, aber auch im Cortex und im Hirnstamm. Man versucht, diesen Zellverlust über Transplantation von Stammzellen in das Gehirn hinein auszugleichen. Ein weiterer Ansatz ist die Tiefe Hirnstimulation mit experimenteller Implantation eines Hirnschrittmachers. Psychologische und psychosoziale Maßnahmen sind notwendig. Weiter gibt es Selbsthilfegruppen wie z.B. die Deutsche Huntington Hilfe. Patienten und Angehörige können sich in das Europäische Huntington-Netzwerk einschließen lassen.

Medulloblastome: Bösartige Hirntumoren mit genetischen Ursachen

Medulloblastome sind bösartige Tumoren des Kleinhirns, die häufig bei Kindern auftreten. Die Entstehung von Medulloblastomen hat genetische Ursachen und verläuft in mehreren Stufen. Genetische Veränderungen bewirken zunächst, dass bestimmte Vorläufer-Nervenzellen sich übermäßig teilen und Wucherungen entstehen.

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Genetische Treiber bei Sonic Hedgehog-Medulloblastomen (SHH)

Das Forscherteam um Lena Kutscher stieß auf zwei entscheidende genetische Treiber bei der Entstehung von Medulloblastomen aus der Untergruppe Sonic Hedgehog-Medulloblastom (SHH). Das Gen BCOR gilt als sogenanntes Tumorsupressorgen, dessen Eiweißprodukt normalerweise die unkontrollierte Teilung genetisch geschädigter Zellen unterdrückt und dadurch die Entstehung von Tumoren verhindert. Frühere Studien zeigten bereits, dass BCOR bei acht Prozent der jungen Patienten mutiert ist oder teilweise aus dem Genom gelöscht wurde. Vor allem Jungen sind davon betroffen. In Kombination mit einem weiteren Gendefekt, dem Verlust des Rezeptorgens Ptch1, ist das fehlerhafte BCOR-Protein schließlich ein entscheidender Auslöser für die Entstehung der Hirntumoren in Mäusen: Mäuse, die beide Proteine nicht korrekt herstellen konnten, bildeten in allen Fällen Tumoren. Die Ursache dafür, so vermuten die Wissenschaftler, ist eine Fehlregulation des Wachstumshormons Igf2. Sowohl in Mäusen als auch in manchen menschlichen SHH-Tumoren mit fehlerhaftem BCOR-Eiweiß, so das Ergebnis der Forscher, war das bekannte Krebsgen Igf2 besonders aktiv.

Erblicher Gendefekt ELP1 bei SHH-Medulloblastomen

Die KiTZ-Wissenschaftler unternahmen die bislang umfänglichste genetische Untersuchung beim Medulloblastom. Dabei stießen sie auf eine besonders auffällige erbliche Veränderung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Hirntumor der Untergruppe Sonic Hedgehog-Medulloblastom. Durch einen angeborenen genetischen Defekt konnten diese Patienten in 15 Prozent der Fälle im Tumor das Protein Elongator Complex Protein 1 (ELP1) nicht mehr herstellen. Der Elongator Proteinkomplex ist daran beteiligt, dass Eiweiße nach Anleitung des genetischen Codes korrekt zusammengebaut und gefaltet werden. Ohne ELP1, das zeigen die vorliegenden Ergebnisse, gerät ein großer Teil des Proteinhaushaltes durcheinander: „Besonders der Zusammenbau und die Faltung größerer Proteine funktioniert nicht mehr richtig und die Anhäufung dieser funktionslosen oder funktionsveränderten Proteine setzt die Zelle permanent unter Stress. Etwa Hunderte von Eiweißen sind auf diese Weise fehlreguliert, darunter auch Proteine, die für die Nervenzell-Entwicklung wichtig sind“, erklärt KiTZ-Direktor Stefan Pfister. Indem die Forscher auch das Erbgut einiger Eltern und Großeltern untersuchten, stellten sie zudem fest, dass der krebsauslösende ELP1-Gendefekt erblich ist. „Damit ist dies der bislang häufigste angeborene Gendefekt, der mit dem Medulloblastom in Zusammenhang gebracht werden konnte“, sagt Jan Korbel. Die aktuellen Ergebnisse zeigen, dass etwa 40 Prozent der Kinder und Jugendlichen, die an einem Medulloblastom dieses Subtyps leiden, eine angeborene genetische Veranlagung dafür haben. Das ist deutlich höher, als wir bislang vermutet hatten.“

Bedeutung für die Therapie

Erblich bedingte Ursachen für Krebs im Vorfeld zu erkennen, kann helfen, die richtige Therapieentscheidung zu treffen und das Rückfallrisiko bei Kindern zu senken. „Beispielsweise können bei einer erblichen Veranlagung zu DNA-Brüchen, bestimmte Chemotherapien oder Strahlentherapie zu Sekundärtumoren führen. In solchen Fällen sollte man die erste Erkrankung nicht zu aggressiv behandeln“, sagt Stefan Pfister.

Autosomal-rezessive cerebelläre Ataxie (ARCA): Erbliche Koordinationsstörungen

Die Erkrankungsgruppe der autosomal-rezessiven cerebellären Ataxie, kurz ARCA, gehört dazu. Nur rund drei bis sechs von 100.000 Personen leiden in Deutschland an dieser Erbkrankheit, die auf den zunehmenden Verlust von Nervenzellen im Kleinhirn beruht und sich in Koordinationsstörungen äußert. Bislang ist sie nicht heilbar. Für Patienten mit einer dieser seltenen Ataxie-Erkrankungen gerät im wahrsten Sinne des Wortes die Welt ins Wanken: Sie leiden an unkoordinierte Bewegungen. Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung können selbst einfache Bewegungen, wie Sprechen, Zähneputzen oder eine Tasse zum Mund zu führen, eine Herausforderung werden. Aufgrund eines genetischen Fehlers sterben bei ihnen Nervenzellen, die für den flüssigen Bewegungsablauf zuständig sind. Noch sind nicht alle Gene identifiziert, die zu dieser Erkrankungsgruppe führen können - es werden jedoch immer mehr aufgedeckt.

Entdeckung eines neuen Gens

Neurologe Synofzik und sein Team haben ein neues Gen entdecken können. Es kodiert ein Enzym mit antioxidanter Wirkung, das sich in den Kraftwerken von Nervenzellen befindet, den sogenannten Mitochondrien. Ist das Gen verändert, kann das Enzym nicht mehr in vollem Maß seine schützende Wirkung vor freien Sauerstoffradikalen entfalten. Die Nervenzelle wird immer mehr beschädigt, bis sie letztendlich zugrunde geht und stirbt.

Therapieansätze

Eine Therapieidee ist, den Fehler im Gen direkt zu reparieren. Alternativ könnte man das Enzym vor Ort ersetzen oder in seiner Wirkung unterstützen. Beide Ansätze erforscht Synofzik mit Kollegen in einem großen internationalen Verbundprojekt. Im Rahmen der Studie werden die Forscher untersuchen, wie sie die fehlerhaften Enzyme in den Nervenzellen mithilfe von Medikamenten stabilisieren können. Bei der autosomal-rezesssiven Ataxie-Erkrankung ARSACS prüfen sie eine Substanz im Mausmodell, die vielversprechende Ergebnisse in der Petrischale gezeigt hat. Bei der COQ8A-Ataxie kann der Krankheitsverlauf mit Coenzym Q10 im Durchschnitt um zwei Jahre verzögert werden. Synofzik und sein Team wollen sie nun so optimieren, dass sie das Gehirn besser erreicht und ihre Wirkung dort effektiv entfalten kann, wo die Erkrankung passiert: im Kleinhirn. Ziel des Verbundprojekts ist, eine ganze Werkzeugkiste an möglichen Therapien zu entwickeln und für die Untersuchung an Patienten vorbereiten, inklusive neuen Gentherapien.

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