Einleitung
Neurologische Erkrankungen stellen eine erhebliche Belastung für Betroffene und ihre Familien dar. Die Genetik spielt eine entscheidende Rolle bei der Entstehung vieler dieser Erkrankungen. In den letzten Jahren haben Fortschritte in der molekulargenetischen Forschung unser Verständnis der genetischen Grundlagen neurologischer Erkrankungen erheblich erweitert. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Genetik komplexer neurologischer Erkrankungen, von den grundlegenden Konzepten bis hin zu den neuesten Forschungsergebnissen und diagnostischen Verfahren.
Grundlagen der Neurogenetik
Die Neurogenetik ist ein interdisziplinäres Feld, das Humangenetik, Neurologie und Psychiatrie miteinander verbindet. Sie befasst sich mit den genetischen Ursachen von Erkrankungen des Nervensystems. Das Ziel der neurogenetischen Diagnostik ist es, Abweichungen vom Referenzgenom ("Wildtyp") festzustellen und zwischen neutralen Varianten und pathogenen Mutationen zu unterscheiden, die für die physiologische Entwicklung und störungsfreie Funktion des Nervensystems von Bedeutung sind.
Vererbungsmuster
Die Vererbungsmuster neurogenetischer Erkrankungen bilden die Grundlagen der genetischen Beratung für Patienten, Risikopersonen und betroffene Familien. Es gibt verschiedene Vererbungsmuster, darunter:
- Autosomal-dominante Vererbung: Eine einzige Kopie eines mutierten Gens reicht aus, um die Krankheit auszulösen.
- Autosomal-rezessive Vererbung: Zwei Kopien eines mutierten Gens sind erforderlich, um die Krankheit auszulösen.
- X-chromosomale Vererbung: Das mutierte Gen befindet sich auf dem X-Chromosom. Frauen haben zwei X-Chromosomen, während Männer nur eines haben. Daher können X-chromosomale Erkrankungen bei Männern schwerwiegender sein.
- Mitochondriale Vererbung: Das mutierte Gen befindet sich in der mitochondrialen DNA. Mitochondrien werden von der Mutter an ihre Kinder weitergegeben.
Genetische Heterogenität
Viele neurologische Erkrankungen weisen eine genetische Heterogenität auf, d. h. Mutationen in verschiedenen Genen können ähnliche klinische Bilder verursachen. Beispielsweise können Mutationen in unabhängigen Genen auf verschiedenen Chromosomen klinisch nicht differenzierbare, hereditäre motorisch-sensible Neuropathie-Formen hervorrufen. Andererseits führen verschiedene Mutationen in ein und demselben Gen, welches für eine Untereinheit eines Kalziumkanals kodiert, zu klinisch offenbar separierten Krankheitsentitäten (hemiplegische Migräne vs. episodische Ataxie vs. SCA6).
Diagnostische Verfahren in der Neurogenetik
Die Fortschritte in der molekulargenetischen Forschung haben die Entwicklung einer Vielzahl von diagnostischen Verfahren ermöglicht, die zur Identifizierung der genetischen Ursachen neurologischer Erkrankungen eingesetzt werden können.
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Sanger-Sequenzierung
Die Sanger-Sequenzierung ist eine etablierte Methode zur Analyse einzelner Gene. Sie gilt nach wie vor als Goldstandard in der Sequenzanalyse einzelner Gene. Aus technischen wie auch aus Kostengründen bleibt die Sanger-Sequenzierung aber in der Regel auf die Untersuchung einiger weniger Gene limitiert.
Next-Generation-Sequencing (NGS)
Die Next-Generation-Sequencing (NGS) ist eine Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologie, die die simultane Untersuchung einer großen Gruppe von Genen (sog. Panel-Untersuchung), sämtlicher Exone (Exomsequenzierung) oder sogar der gesamten genomischen Sequenz eines Menschen (Genomsequenzierung) zu vertretbaren Kosten ermöglicht. Diese Ansätze bieten gerade bei sehr heterogenen Erkrankungen wie z. B. den hereditären Polyneuropathien oder den spastischen Paraplegien deutliche Vorteile gegenüber der klassischen Sanger-Sequenzierung.
Genpanels
Diagnostische Genpanels für neurologische Erkrankungen umfassen bis zu mehrere hundert Gene, die parallel sequenziert werden. Analysiert werden zunächst nur diejenigen Gene, die mit dem klinischen Bild assoziiert erscheinen. Für diagnostische Fragestellungen können die einzelnen Genpanels separat oder in Kombination eingesetzt werden.
Exom- und Genomsequenzierung zur Aufklärung seltener Erkrankungen
Mithilfe von Exom- und Genomsequenzierungen haben Forschende des Universitätsklinikums Tübingen die genetischen Ursachen einer seltenen Erkrankung aufgeklärt, die schon im Säuglingsalter zu schweren neurologischen Beeinträchtigungen führt. Durch die nachgewiesenen Genveränderungen kommt es zu einer fehlerhaften Synthese von Selenoproteinen im gesamten Körper. Diese sind essenziell für die Zellfunktion, insbesondere im Nervensystem. Die Erstbeschreibung der neuen Erkrankung aus der Gruppe der Selenopathien ermöglicht es, weitere Betroffene zu diagnostizieren.
Bedeutung der genetischen Diagnose
Eine genetische Diagnose kann für Patienten und ihre Familien von großer Bedeutung sein. Sie kann dazu beitragen, die Ursache der Erkrankung zu identifizieren, das Wiederholungsrisiko in der Familie zu bestimmen, eine angemessene Behandlung zu planen und Zugang zu Selbsthilfegruppen und anderen Ressourcen zu ermöglichen.
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Fallbeispiel: EEFSEC-Defizienz
Mithilfe von Exom- und Genomsequenzierungen haben Forschende des Universitätsklinikums Tübingen in einer internationalen Zusammenarbeit jetzt den Zusammenhang zwischen DNA-Veränderungen und Krankheitssymptomen bei neun Patientinnen und Patienten aufgedeckt, die schon seit dem Säuglingsalter die Erkrankung haben. „Bei den Patientinnen und Patienten konnten wir krankheitsverursachende DNA-Varianten im EEFSEC-Gen nachweisen. Dieses Gen ist bislang beim Menschen noch nicht mit einer Erkrankung in Verbindung gebracht worden“, erklärt PD Dr. Tobias Haack, stellvertretender Ärztlicher Direktor des Instituts für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik.
Durch die Veränderung kommt es zu einer fehlerhaften Synthese der Selenoproteine im gesamten Körper. Diese sind essenziell für die Zellfunktion, insbesondere im Nervensystem. Selenoproteine spielen aber auch für den Hormonhaushalt der Schilddrüse eine wichtige Rolle; oder für die Reduktion oxidativen Stresses. Von dem fehlerhaft produzierten Protein leitet sich der Name der neuen Krankheit ab: EEFSEC-Defizienz, eine Selenopathie. Diese zeigt sich oft von Geburt an, beispielsweise durch einen kleineren Kopfumfang, Entwicklungsverzögerungen sowie einen Mangel an Muskelspannung. Einige Betroffene erreichen keine grundlegenden motorischen oder sprachlichen Fähigkeiten.
Eine Diagnose, das heißt einen Namen für die bisher noch unbekannte Erkrankung zu finden, bedeutet für die meisten Familien und ihre Kinder eine Erleichterung. Viele von ihnen haben eine jahrelange diagnostische Odyssee hinter sich, ohne eine Antwort auf die Frage zu erhalten, was ihr Kind hat. Durch eine Diagnose gibt es nun Hoffnung, langfristig an einer Therapie zu forschen. Doch hierfür müssen mehr Patientinnen und Patienten mit dieser Erkrankung diagnostiziert und untersucht werden.
Neurogenetische Beratung
Jede molekulargenetische Labordiagnostik im Rahmen medizinisch-genetischer Fragestellungen muss mit dem Angebot einer humangenetischen Fachberatung des Patienten (und ggf. seiner Angehörigen) verbunden sein. Diese Beratung findet in enger Interaktion und Koordination mit der Klinik statt, da die exakte klinische Diagnosestellung die wesentliche Voraussetzung für den medizinischen Genetiker ist. Als Indikation für eine genetische Beratung reicht die Befürchtung von genetisch (mit-)bedingten Erkrankungen aus.
Unter humangenetischer Beratung verstehen wir eine intensive Besprechung aller Fragestellungen, die mit dem Auftreten oder der Befürchtung von angeborenen und/oder genetisch (mit-)bedingten Erkrankungen oder Behinderungen zusammenhängen (WHO-Definition). Die Beratung soll dem Einzelnen bzw. der Familie helfen, die medizinisch-genetischen Fakten zu verstehen, Entscheidungsalternativen zu erwägen und letztlich für sich angemessene Verhaltensweisen zu wählen. Diese fachärztliche Beratung ist natürlich absolut freiwillig.
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Beispiele für neurologische Erkrankungen mit genetischer Ursache
Es gibt eine Vielzahl von neurologischen Erkrankungen, bei denen genetische Faktoren eine Rolle spielen. Einige Beispiele sind:
Angeborene Fehlbildungen des Nervensystems
Mehrere hundert vererbte neurologische/psychiatrische Leiden beruhen nachgewiesenermaßen auf genetischen Veränderungen und führen zu Störungen in den Proteinen, die Zentralnervensystem und periphere Nerven aufbauen.
Entwicklungsstörungen im Neugeborenen- und Kindesalter
In der Neuropädiatrie sind in der Mehrzahl der Leiden einzelne oder mehrere genetische Faktoren an der kausalen Pathogenese der Entwicklungsstörung ursächlich beteiligt. Oftmals sind numerische und strukturelle Chromosomenstörungen nachweisbar sowie mitunter auch Gen-Mutationen, die monogen vererbte Syndrome bedingen (z.B. das relativ häufige Fragile X-Syndrom).
Neuromuskuläre Erkrankungen
Neuromuskuläre Erkrankungen betreffen die Muskulatur, die Vorderhornzellen des Rückenmarks oder die motorischen Endplatten und führen zum Leit-Symptom der Muskelschwäche. In vielen Fällen erlaubt jedoch lediglich die molekulargenetische Analyse die exakte Diagnose festzulegen. Beispiele neuromuskulärer Erkrankungen sind die Dystrophinopathien (Morbus Duchenne, Becker), zahlreiche Formen der Gliedergürtel-Muskeldystrophien, Myotone Dystrophien, Muskelatrophien (spinal Muskelatrophie, SMA) und die spinobulbäre Muskelatrophie (Typ Kennedy; SBMA).
Periphere Neuropathien
Die meisten Polyneuropathien sind nicht unmittelbar genetischen Ursprungs. Dennoch erlaubt oftmals nur die umfassende molekulargenetische Diagnostik eine eindeutige Festlegung der Diagnose bzw. der kausalen Pathogenese. Die hereditären Polyneuropathien sind durch Stoffwechsel- und Strukturdefekte bedingt; einige dutzend Gene (2017: >60) können bekanntermaßen mutiert sein, ohne dass die klinische Untersuchung incl. Labor eine Differentialdiagnostik erlauben würde. Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN oder CMT für Charcot-Marie-Tooth Erkrankung) werden je nach klinischem Verständnis in bis zu sieben Gruppen unterteilt. Abhängig von den klinischen Vorbefunden werden verschiedene umfangreiche Genpanels eingesetzt.
Epilepsien
Epilepsie ist eine häufige, klinisch und genetisch sehr heterogene Erkrankung, die bis zu 1% der Bevölkerung betrifft. Ungefähr ein Drittel der Fälle beruht auf exogenen Faktoren (Traumata, Tumore, Infektionen, Toxine etc.). Bei beinahe zwei Drittel der Epilepsien bleibt die Ätiologie weitgehend kryptogen oder idiopathisch und ist wahrscheinlich meist multifaktoriell bedingt. Zunehmend mehr offensichtlich monogen bedingte Epilepsie-Formen wie die der Frontallappenepilepsien oder progressiven myoklonischen Epilepsien können molekulargenetisch abgeklärt werden.
Neurodegenerative Erkrankungen
Neurodegenerative Leiden sind mitunter monogen bedingte Erkrankungen des Kindes- bis Erwachsenenalters, die aufgrund vorzeitiger Degeneration bestimmter Zellen und Strukturen des Nervensystems zu entsprechenden neurologischen Symptomen führen. Hierzu zählt u.a. die Modellerkrankung Morbus Huntington, die autosomal-dominant vererbten spinozerebellären Ataxien incl. der Friedreich Ataxie. Daneben kann auch Morbus Alzheimer (Hälfte aller Demenzfälle; 4.-häufigste Todesursache in Industrieländern) in seinen allerdings seltenen hereditären Formen durch Mutationen in einigen Genen bestätigt werden, sofern nicht multifaktoriell bedingt. Desweiteren können nach Mendel vererbte Parkinson-Formen sowie auch Amyotrophe Lateralsklerose angeführt werden.
Mikrosatelliten-Expansionserkrankungen
Als genetische Ursache verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen, die als Mikrosatelliten-Expansionserkrankungen zusammengefasst werden, findet man Verlängerungen simpler repetitiver Sequenzblöcke im Bereich der zugrunde liegenden Gene. Verlängerungen von Trinukleotidelementen, also Wiederholungen von jeweils 3 Basen, sind bei mehr als einem Dutzend Erkrankungen nachgewiesen worden. Momentan umfasst die Liste neben HD die spinozerebellaren Ataxien, spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA), dentatorubropallidoluysiane Atrophie (DRPLA, genetisch identisch mit dem extrem seltenen, nur in den USA auftretenden Haw-River-Syndrom), myotone Dystrophie (Dystrophia myotonica, DM), Friedreich-Ataxie (FA) sowie das Fragile X-Syndrom (FraX) mit den Genen FRAXA und FRAXE u. a. m.
Therapieansätze
Die über die Genetik gewonnenen Einsichten in die pathophysiologischen Zusammenhänge haben die Entwicklung einer wachsenden Zahl von Therapieansätzen ermöglicht. In der Folge hat sich der Fachbereich der Neurogenetik eindrucksvoll weiterentwickelt und steht nun in einigen Bereichen an der Schwelle vom Wechsel von der Diagnostik seltener Erkrankung zur Anwendung neuentwickelter, auf der molekulargenetischen Grundlage basierender Therapien.
Potenzielle Therapieansätze für EEFSEC-Defizienz
Potenzielle Ansätze könnten Antioxidantien oder Ferroptose-Inhibitoren sein, um Schäden am Nervensystem zu minimieren.
Herausforderungen und ethische Aspekte
Die genetische Diagnostik neurologischer Erkrankungen ist mit einer Reihe von Herausforderungen und ethischen Aspekten verbunden.
Interpretation von Varianten unklarer Signifikanz (VUS)
Die umfangreiche Sequenzierdiagnostik erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass Sequenzvariationen gefunden werden, deren pathogenetische Bedeutung auf dem derzeitigen Kenntnisstand nicht sicher beurteilt werden kann. Es könnte sich hierbei theoretisch um die krankheitsverursachende(n) Mutation(en), aber auch um seltene harmlose Normvarianten handeln.
Zusatzbefunde
NGS-basierte Untersuchungen können Zusatzbefunde liefern, also Ergebnisse, die methodenimmanent über die eigentliche Fragestellung hinausgehen, aber möglicherweise auch erhebliche Konsequenzen für Patienten und deren Familien haben können (z. B. Prädisposition für Tumor- oder spätmanifeste Erkrankungen).
Ethische Fragestellungen im Zusammenhang mit prädiktiver Diagnostik
Die prädiktive Diagnostik bei schweren neurogenetischen Leiden wie HD sollte zunächst auf spezialisierte Zentren beschränkt bleiben, um dieser Problemstellung gerecht zu werden. Durch ein verbreitetes Testangebot für genetische Prädispositionen, z. B. durch zunehmend aktive kommerzielle (Internet-)Anbieter ohne entsprechende Beratungsmöglichkeiten, würden viele Risikopersonen mit der bloßen Information über ihr „Todesurteil“ allein gelassen.
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