Die Demenz stellt eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen unserer Zeit dar. Angesichts der steigenden Zahl von Betroffenen und des Mangels an heilenden Therapien rücken präventive Maßnahmen und symptomatische Behandlungen immer stärker in den Fokus. In diesem Kontext hat sich Ginkgo biloba, insbesondere der Spezialextrakt EGb761®, als eine vielversprechende Option zur Behandlung von Demenzsymptomen etabliert. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle von Ginkgo biloba in den aktuellen Demenz-Leitlinien, seine Wirkungsweise, die Evidenzlage und seine Bedeutung für die Therapie von Demenzerkrankungen.
Die Geschichte von Ginkgo Biloba in der Demenztherapie
Der aus den Blättern des Ginkgo-Baums gewonnene Spezialextrakt EGb761® wurde vor 50 Jahren in die Therapie eingeführt und ist seit dieser Zeit in Deutschland unter dem Handelsnamen Tebonin® erhältlich. Von Anfang an wurde er bei Hirnleistungsstörungen im Alter eingesetzt, anfangs unter der Diagnose hirnorganisches Psychosyndrom, später dann unter der Diagnose einer Demenz vom Alzheimer-Typ bzw. vaskulärer Demenz.
Kontroverse Beurteilung und Neubewertung
Wegen zum Teil methodischer Mängel einiger der älteren Studien wurde der klinische Einsatz von EGb761® bei Demenz aber lange kontrovers beurteilt. Diese Skepsis wurde auch durch den sich langsam herauskristallisierenden Wirkungsmechanismus von EGb761® verstärkt, weil eine Verbesserung der mitochondrialen Funktion und damit der neuronalen Leistungsfähigkeit und der neuronalen Plastizität nicht spezifisch für die Demenz ist, sondern auch für Altersdefizite zum Tragen kommt. Erst mit der Erkenntnis der letzten Jahre, dass eine mitochondriale Dysfunktion einen wesentlichen Pathomechanismus für das gesamte Spektrum von altersassoziierten kognitiven Defiziten darstellt, auch für die Alzheimer-Demenz, hat man realisiert, dass eine Verbesserung der mitochondrialen Funktion über das gesamte Spektrum der altersassoziierten kognitiven Störungen nicht nur wirksam sein kann, sondern muss. Dies hat dazu geführt, dass eine positive Bewertung von EGb761® inzwischen unter anderem auch ihren Eingang in die Demenz-Leitlinien der Weltgesellschaften für biologische Psychiatrie und die akt-uellen S3-Leitlinien Demenz gefunden hat.
Traditionelle Anwendung und moderne Forschung
Die Blätter des Ginkgo-Baums beziehungsweise aus diesen Blättern hergestellte pharmazeutische Präparationen haben eine lange Geschichte in der traditionellen chinesischen Medizin, allerdings haben sie dort nie eine größere Bedeutung gewonnen, sodass paradoxerweise heute in China eher die modernen Extrakt-Präparate eingesetzt werden als traditionelle Zubereitungen. Die moderne Geschichte von Ginkgo als Arzneimittel begann 1965 mit der Einführung eines Ginkgo-Blätterextrakts durch Dr. Willmar Schwabe, einen Pharmazeuten und Mediziner, der das auf der Basis dieses Extrakts entwickelte Fertigpräparat (Tropfen und Tabletten) unter dem Namen Tebonin® mit seiner gleichnamigen Firma in den Handel brachte. Indikationen waren hier periphere, besonders auch zentrale Durchblutungsstörungen mit dem Schwerpunkt der sogenannten „Zerebralsklerose“ oder „Hirnverkalkung“, die zur damaligen Zeit eine wichtige ätiopathogenetische Erklärung für kognitive Defizite bei älteren Patienten war. Weiterführende Forschung und die Erkenntnisse, dass die meisten Inhaltsstoffe positive, einige wenige auch negative Effekte hatten, führte letztlich zur Einführung des Spezialextrakts EGb761® in den 80er-Jahren, in dem Substanzen wie die Flavonoide, die Ginkgolide und Bilobalid angereichert und Substanzen wie die Ginkgolsäuren aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen abgereichert waren. Dieser standardisierte Extrakt wurde zusammen mit der französischen Firma Ipsen entwickelt, die parallel zum deutschen Produkt Tebonin® den gleichen Extrakt unter dem Handelsnamen Tanakan® einführte. Beide Präparate stellen heute den größten Teil aller weltweit therapeutisch eingesetzten Ginkgoextrakt-Präparate dar.
Anwendungsgebiete von EGb761®
Wie erwähnt, waren die ursprünglichen Indikationen für EGb761® periphere und zentrale Durchblutungsstörungen, wobei die Verwendung von EGb761® bei peripheren Störungen wie Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens und peripherer arterieller Verschlusskrankheit heute weitgehend verlassen ist, obwohl durchaus positive Placebo-kontrollierte Studien nach den damaligen Standards vorlagen. Im Hinblick auf den Einsatz bei zerebralen Durchblutungsstörungen, damals unter dem Konzept „zerebrale Insuffizienz“ subsumiert, hat man schon in den ersten Jahren der Verwendung positive Effekte, besonders auch auf kognitive Defizite gesehen, sodass der therapeutische Einsatz bei altersbezogenen Hirnleistungsstörungen über die nächsten Jahrzehnte weiterentwickelt wurde und den sich mit den Jahren ändernden unterschiedlichen Diagnosebegriffen angepasst wurde.
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Das hirnorganische Psychosyndrom (HOPS)
Über viele Jahre hielt sich besonders auch in der deutschen Psychiatrie das Konzept des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS), oft synonym mit Hirnleistungsstörungen benutzt, das syndromal dem heutigen Demenzbegriff sehr ähnlich war. Hier wurden zwar hauptsächlich ältere Patienten, Patienten mit Alzheimer- bzw. vaskulärer Demenz erfasst, allerdings auch andere Demenzen und beispielsweise auch delirante Patienten. Wegen dieser Unschärfe wurde der Begriff HOPS später durch die unterschiedlichen Beschreibungsformeln der Demenz und seit 1994 mit der Einführung des DSM-IV durch die Demenz vom Alzheimertyp bzw. die vaskuläre Demenz und Mischformen ersetzt. Betrachtet man auf der anderen Seite die typischen Störungsbilder im Rahmen des hirnorganischen Psychosyndroms, wo Störungen der kognitiven Leistungsfähigkeit und Affektivität im Vordergrund stehen, ist es nicht weiter verwunderlich, dass ungeachtet der diagnostischen Zuordnung Patienten mit Hirnleistungsstörungen im Alter sehr ähnlich von EGb761® im Sinne einer Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit und des affektiven Status profitieren, wie wir es heute von Patienten mit einer vaskulären oder neurodegenerativen Demenz kennen. Damit können auch die älteren Studien mit EGb761® bei HOPS in diese sich ändernden diagnostischen Konzepte eingepasst werden. Dies gilt auch für die dem alten Begriff Hirnleistungsstörungen nicht ganz weit entfernte neue Einordnung dieser Krankheitsbilder unter dem Oberbegriff „neurokognitive Störungen“ in der DSM-5, sodass in einer aktuelle Sekundäranalyse der wichtigsten Therapiestudien mit EGb761® bei Demenz mit unterschiedlichen diagnostischen Konzepten die meisten Patienten auch den unterschiedlichen Klassen von neurokognitiven Störungen im Sinne der DSM-5 zugeordnet werden konnten.
Wirkungsweise von EGb761® auf die neuronale Funktion
Zur Zeit der EGb761®-Einführung dominierte die sogenannte „zerebrale Insuffizienz“ mit einer gefäßbedingten zerebralen Durchblutungsstörung als pathogenetisches Prinzip für Hirnleistungsstörungen im Alter. Allerdings gab es schon damals eher keine Hinweise auf einen primären vaskulären Angriffspunkt von EGb761®. Mit der Erkenntnis der autonomen Regulation des zerebralen Blutkreislaufs und der dadurch bedingten physiologischen Anpassung der Durchblutung an den Bedarf hat das Konzept der primären Verbesserung der zerebralen Durchblutung an Bedeutung verloren. In den Vordergrund rückten Konzepte der neuronalen Dysfunktion mit gestörtem Energiestoffwechsel, Einschränkungen der zerebralen Neurotransmission, der Neuroplastizität und des neuronalen Überlebens. Interessanterweise konnte die fortgesetzte und intensivierte, auch präklinische Forschung zu EGb761® in den letzten Jahrzehnten zeigen, dass genau hier, also im Bereich der neuronalen Dysfunktion, ein wesentliches Wirkungsprinzip von EGb761 liegt, sodass die lange zurückliegenden Untersuchungen über eine Verbesserung der zerebralen Durchblutung durch EGb761® eher als Ausdruck einer Verbesserung der neuronalen Funktion zu sehen sind, die ihren erhöhten Energiebedarf über eine Zunahme der Durchblutung bedient. Dies erklärt auch, warum praktisch alle Studien mit EGb761®, die getrennt die therapeutische Wirkung bei degenerativen (Alzheimer) Demenzen und vaskulären Demenzen untersucht haben, keine unterschiedliches Ansprechen gesehen haben, da EGb761® in beiden Fällen eher über eine verbesserte neuronale Funktion wirkt. Dies schließt nicht aus, dass direkte durchblutungsfördernde Effekte unter anderem über eine Verbesserung der rheologischen Eigenschaften des Bluts eine gewisse Rolle spielen.
Die Bedeutung der Energiebereitstellung für die neuronale Funktion
Da Neuronen einen großen Teil ihres Energiebedarfs für die intra-zerebrale Kommunikation von Neuronen, Projektionen und neuronalen Netzwerken benötigen, wirken sich Verbesserungen in diesem Bereich besonders auf kognitive Funktionen und die Regulation der Gleichgewichtskontrolle aus, weil gerade diese zerebralen Funktionen auf über viele Hirnareale gehende Netzwerkstrukturen angewiesen sind und daher besonders empfindlich auf eine Einschränkung der Energiebereitstellung reagieren. Die klinische Wirksamkeit von EGb761® bei Hirnleistungsstörungen im Alter über deren gesamte Breite und bei Störungen der Gleichgewichtskontrolle (Schwindel) , besonders bei älteren Patienten, lässt sich daraus erklären. EGb761® ist damit kein Neuroenhancer, denn junge Gesunde profitieren wenig, wenn überhaupt von Ginkgo, sondern es ist eine Substanz, die neuronale Funktion gezielt im Falle einer funktionellen Beeinträchtigung verbessert und damit auch die daraus resultierenden kognitiven und emotionale Einschränkungen.
Kognitionsverbesserung im Tierversuch
Wie ausgeführt, hat sich über die letzten 20 bis 30 Jahre das Konzept herauskristallisiert, dass EGb761® kognitive Verbesserungen eher nur dann zeigt, wenn vorbestehende, durch unterschiedliche Noxen ausgelöste Defizite existieren, zum Beispiel unterschiedliche Formen von alterseingeschränkter kognitiver Leistungsfähigkeit. Es besteht damit kein unspezifisches Neuroenhancement, sondern eine Gegensteuerung von kognitiven Einschränkungen, die mit neuronaler Dysfunktion auf unterschiedlichen Ebenen einhergehen.
Tierexperimentelle Untersuchungen
Dieses Konzept gilt nicht nur für die klinische Literatur zur EGb761®, sondern zeichnet sich auch in den tierexperimentellen Untersuchungen mit EGb761® im Hinblick auf kognitive Verbesserungen ab. Wesentliche gemeinsame Aspekte aller dieser Arbeiten sind eine Behandlung mit EGb761® über mindestens ein bis zwei Wochen und der Befund, dass positive Effekte auf kognitive Parameter besonders dann beobachtet wurden, wenn vorbestehende Einschränkungen existierten, wobei kognitive Einschränkungen entweder über den Alterungsprozess, über experimentelle Infarktmodelle, chronischen Stress oder/und hormonelle Eingriffe ausgelöst wurden. In einem transgenen Alzheimer-Mausmodell konnten ganz aktuell ähnliche Effekte gezeigt werden, nämlich eine Verbesserung des räumlichen Lernens bei den transgenen „Alzheimer“-Tieren. Eine weitere aktuelle Arbeit konnte im Morris-Water-Maze noch einmal bestätigen, dass alte, aber nicht junge Tiere (Ratten) nach 30-tägiger Behandlung mit EGb761® eine kognitive Verbesserung im Morris-Water-Maze parallel zu einer Reduktion von oxidativem Stress zeigten.
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Man kann daher heute davon ausgehen, dass sich die kognitionsverbessernden Effekte von EGb761® im Tiermodell verifizieren lassen. Sie sind besonders ausgeprägt nach unterschiedlichen funktionellen Störungen des zentralen Nervensystems und beinhalten kognitive Domänen wie Arbeitsgedächtnis, räumliches Gedächtnis und Lernvermögen.
Kumulative neuronale Schädigung als Ursache von Hirnleistungsstörungen
Die früheren Konzepte einer klaren Trennung der biologischen Ursachen für leichtere kognitive Störungen im Rahmen des unspezifischen Hirnalterungsprozesses auf der einen Seite und den ausgeprägten Störungen der eigentlichen Demenzen, besonders der Demenz vom Alzheimer-Typ, auf der anderen Seite ist nach heutigen Vorstellungen so nicht mehr haltbar. Man geht vielmehr von einem Kontinuum neuronaler Schädigungen mit ähnlichen Ursachen im Frühstadium und ihrer Akzentuierung im Endstadium aus, allerdings mit deutlichen Unterschieden besonders im Hinblick auf das Ausmaß des Substanzverlusts (Verlust von Synapsen, Neuriten und letztlich von Nervenzellen durch Apoptose).
Die mitochondriale Kaskadenhypothese
Als Modell zur Erklärung der sporadischen Alzheimer-Erkrankung tritt daher die mitochondriale Kaskadenhypothese immer mehr in den Vordergrund. Sie geht davon aus, dass bei Risikopersonen eine individuell hohe Belastung mit oxidativem Stress im Wesentlichen durch mitochondriale Dysfunktion über Jahre kumuliert, um dann einen kritischen Wert zu erreichen, wo sich diese Schädigungen auch über vermehrte Bildung von löslichen Beta-Amyloid-Oligomeren intensivieren und dann zu den typischen histologischen Schäden führen (Synapsenverlust und weitere Aspekte einer Neurodegeneration), die in leichter Ausprägung sehr viel früher auftreten als die typischen Alzheimer-Veränderungen (Plaques und Tangles). Oxidativer Stress entsteht immer dann, wenn das Gleichgewicht zwischen der Bildung freier Radikale, besonders von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), und ihrer Entgiftung durch bestimmte Enzyme wie SOD gestört ist. Wesentliche Ursache ist in den meisten Fällen eine vermehrte Bildung von ROS, wofür mit zunehmendem Alter gestörte mitochondriale Funktion eine dominierende Rolle spielt. Diese kann initial durch eine kompensatorische Erhöhung der entgiftenden Enzyme kompensiert werden; ab einem gewissen Punkt reicht dies allerdings nicht mehr aus, sodass es zur vermehrten Schädigung von Gewebestrukturen durch die dann freien Radikale (ROS) kommt. Mitochondriale Störungen spielen hier eine dominiere…
Ginkgo Biloba in den aktuellen Demenz-Leitlinien
Die Leitlinienautorinnen haben aktuell erschienene Studien gesichtet, die Ergebnisse zusammengetragen und auf dieser Basis Empfehlungen für den Einsatz von Ginkgo biloba in der Demenztherapie gegeben. Demnach besteht (starker) Konsens für Ginkgo-biloba-Extrakt EGb 761. Die Autorinnen schlagen vor: "Ginkgo biloba EGb 761 … täglich zur Behandlung der Kognition und Alltagsfunktionen bei leichter bis mittelgradiger Alzheimer-Demenz oder vaskulärer Demenz mit nicht psychotischen Verhaltenssymptomen einzusetzen." Die Empfehlung basiert auf randomisierten placebokontrollierten Studien. Darin wurde der Einsatz des Ginkgo-Extrakts bei Alzheimer-Demenz, gemischter Demenz und vaskulärer Demenz mit leichtem und mittlerem Schweregrad geprüft. Eine Metaanalyse mit rund 2500 Studienteilnehmerinnen zeigte signifikante Effekte auf Kognition und Alltagsfunktionen. Die Evidenz bewerten die Autorinnen als moderat. Die Ergebnisse seien nicht konsistent in allen Studien. Zudem wurden heterogene Patientinnengruppen behandelt und unterschiedliche Tests eingesetzt. Tagesdosierungen unter 240 mg seien wahrscheinlich nicht wirksam. Es sei davon auszugehen, dass Demenzpatientinnen eine Therapie zur Besserung von Kognition und Alltagsfunktionen wünschen. Ginkgo biloba EGb 761 wird von den Krankenkassen bei dieser Indikation erstattet.
Die S3-Leitlinie Demenzen
Seit dem 28.11.2023 steht die vollständig überarbeitete S3-Leitlinie für die Behandlung von Demenzerkrankungen zur Verfügung. Diese bestätigt erneut Ginkgo biloba-Spezialextrakt EGb 761® in einer Tagesdosierung von 240 mg als Therapieempfehlung bei leichten bis mittelgradigen Demenzformen unterschiedlicher Genese. Die Leitlinie stuft die Daten zur Wirksamkeit von EGb 761® positiv ein.
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Sicherheitsprofil von EGb 761®
Die Bewertung des Sicherheitsprofils von EGb 761® bleibt positiv, da in den analysierten Studien erneut keine erhöhte Rate an unerwünschten Ereignissen im Vergleich zu Placebo festgestellt wurde. Die Experten weisen insbesondere darauf hin, dass weiterhin keine Hinweise auf ein gesteigertes Blutungsrisiko bei der Anwendung von EGb 761® vorliegen.
Weitere Therapieempfehlungen der S3-Leitlinie
Bei leichter bis mittelschwerer Demenz werden wie bisher Acetylcholinesterasehemmer (AcH) empfohlen, sowie EGb 761 in einer Dosis von 240 mg/Tag. Die Leitlinie empfiehlt außerdem nichtpharmakologische Therapiemaßnahmen und rät vom Einsatz von AcH ab.
Prävention von Demenzerkrankungen
Demenzerkrankungen können bislang noch immer nicht auf direktem Wege vermieden werden, so lautet das Fazit der Herausgeber der aktualisierten Leitlinie Demenzen nach einer fünfjährigen Überarbeitungsphase. Gelingt es jedoch, Belastungen für Herz und Hirn aufgrund von Bluthochdruck, Diabetes, Fettsucht und Fettstoffwechselstörungen sowie Rauchen zu verringern, kann auch der Abbau von geistigen und sozialen Fähigkeiten hinausgezögert oder vermieden werden. Regelmäßige körperliche Bewegung, aktiv gelebte Beziehungen, kulturelles Engagement usw. tragen genauso dazu bei wie eine ausgewogene Ernährung mit reichlich Fisch, wie beispielsweise in der Mittelmeerküche enthalten. Ginkgo hilft bei Behandlung, nicht aber bei der Prävention von Demenzerkrankungen. Die günstige Wirkung von Gedächtnistraining lässt sich nicht belegen. Moderater Alkoholgenuss kann zwar dazu beitragen, Hirnfunktionsstörungen zu vermeiden, ist aber aufgrund der im Alkohol enthaltenen Giftstoffe keine Option. Medikamente, die Demenzen wirksam vermeiden können, sind noch nicht entwickelt.
Primärprävention von Demenzerkrankungen
Konkrete Maßnahmen zur Primärprävention von Demenzerkrankungen können noch nicht empfohlen werden, so die Herausgeber der aktualisierten S3-Leitlinie Demenzen vom Januar 2016. Studien, die diesbezüglich durchgeführt wurden, erstrecken sich möglicherweise auf einen zu kurzen Zeitabschnitt. Hingegen sei in epidemiologischen Langzeitstudien belegt, dass eine Begrenzung von kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Adipositas und Rauchen auch das Risiko für Demenzerkrankungen, insbesondere auch für die Alzheimer-Demenz, verringern kann. Die Prävention und die Behandlung von Herz- und Gefäßerkrankungen tragen daher zugleich zur Primärprävention einer Demenz bei. Regelmäßige körperliche Bewegung und ein aktives geistiges und soziales Leben helfen ganz allgemein dabei, Demenzerkrankungen zu verzögern bzw. Ernährungsvielfalt mit Fisch, wie beispielsweise in der mediterranen Kost enthalten, wird ebenso generell zur Minderung des Erkrankungsrisikos empfohlen. Regelmäßiger Alkoholkonsum wird nicht zur Prävention einer Demenz befürwortet, insbesondere aufgrund der toxischen Eigenschaften des Alkohols und der Gefahr von Abhängigkeit. Ginkgo biloba kann zwar bei der Therapie einer leichten bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz sowie vaskulärer Demenzen eingesetzt werden. Belege für eine Primärprävention mit Hilfe spezieller Demenzmedikamente gibt es derzeit noch nicht bzw. seien auch in naher Zukunft nicht zu erwarten.
Psychosoziale Maßnahmen
Erstmals werden in einem Therapiekonzept validierte psychosoziale Maßnahmen als gleichrangig zum Einsatz von erprobten Medikamenten eingestuft. Das gilt in erster Linie für die alltagsnahe kognitive Stimulation und für eine individuell angepasste Ergotherapie, aber auch für Musik- und Aromatherapie und für multisensorische Verfahren wie Snoezelen. Die Früherkennung von Demenzerkrankungen sei mit Hilfe kognitiver Kurztests sehr wahrscheinlich.
Zielgruppen der Leitlinie
Die aktualisierte Leitlinie richtet sich nicht nur an Mediziner, sondern sie bietet Orientierung auch für andere Berufsgruppen, die Demenz-Patienten unterstützen, also Psychologen, Ergotherapeuten, Physiotherapeuten, Musik-, Kunst- und Tanztherapeuten, Logopäden, Pflegekräfte und Sozialarbeiter. Die Herausgeber der Leitlinie Demenzen verweisen in diesem Zusammenhang auch auf den immensen personellen Aufwand, der nötig ist, Demenzpatienten leitliniengemäß zu versorgen und der angesichts der aktuellen Betreuungssituation in Deutschland fast utopisch erscheint.