Glykationsendprodukte und ihr Zusammenhang mit Alzheimer

Diabetes ist ein bekannter Risikofaktor für Demenz, doch der genaue Mechanismus ist noch unklar. Die beschleunigte Entstehung von Advanced Glycation Endprodukten (AGE) könnte eine wichtige Rolle spielen. Dieser Artikel beleuchtet die Zusammenhänge zwischen AGE, ihren Rezeptoren (RAGE) und der Alzheimer-Krankheit, basierend auf aktuellen Forschungsergebnissen.

Was sind Advanced Glycation Endprodukte (AGE)?

Advanced Glycation Endprodukte (AGE) sind eine Gruppe von Molekülen, die durch nicht-enzymatische Glykosylierung von Proteinen, Fetten oder Nukleinsäuren entstehen. Dieser Prozess führt zu Modifikationen und Vernetzungen von Proteinen. AGE akkumulieren im Laufe des Lebens, vor allem in langlebigen Geweben. Eine hohe Akkumulation wird besonders unter hyperglykämischen Bedingungen sowie bei oxidativem und inflammatorischem Stress beobachtet. Dies steht in Zusammenhang mit altersbedingten Erkrankungen wie Diabetes, chronischen Nierenerkrankungen und Alzheimer. Im Gehirn liegen AGE colokalisiert mit Alzheimer-assoziierten Proteinen wie Tau und Amyloid-ß vor.

Die schädliche Wirkung von AGE beruht hauptsächlich auf zwei Mechanismen:

1. Beeinträchtigung der Funktion von Enzymen und Hormonen: Die Glykierung von Enzymen und Hormonen wie Insulin kann deren Funktion beeinträchtigen.
2. Aktivierung von Rezeptoren: AGE aktivieren verschiedene Rezeptoren, was zu einer erhöhten Produktion von Sauerstoffradikalen und somit zu vermehrtem oxidativem Stress führt.

AGE und ihre Entstehung

Als Glykierung bezeichnet man die irreversible Reaktion von Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren mit Kohlenhydraten. Glykierte Reaktionsprodukte werden als Advanced Glycation Endproducts (AGEs) bezeichnet. Im Wesentlichen sind es Fruktose, Galaktose, aber auch Glukose, die unkontrolliert mit körpereigenen Strukturen reagieren. Enzyme sind dabei nicht beteiligt, im Gegensatz zur Glykosilierung.

Es muss zwischen endogen gebildeten AGEs und exogen aufgenommenen AGEs unterschieden werden. Durch endogene Bildung entstehen höhere Konzentrationen an AGEs im Serum, bedingt vor allem durch ein erhöhtes Angebot an Blutzucker. Die Lebensmittel, die den Blutzucker am stärksten erhöhen, zeigen auch die stärkste AGE-Bildung (transiente Hyperglykämien). Zum Beispiel wirkt Fruktose stärker AGE-bildend als Glukose [1]. Auch Getreide, insbesondere Weizen, ist als starker AGE-Bildner bekannt. Das Amylopectin A des Weizens wird durch die Amylase am schnellsten „verdaut“, was zu einem raschen Anstieg der Blutglukose führt. Unabhängig vom Angebot an glykierenden Zuckermolekülen wird die endogene AGE-Formation durch oxidativen Stress und chronische Entzündung deutlich gefördert [2].

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AGEs können aber nicht nur endogen im Organismus entstehen, sondern auch schon über die Nahrung aufgenommen werden. Der AGE-Gehalt von Lebensmitteln ist sehr unterschiedlich. Fleisch, Wurst, Schinken aber auch Käse enthalten viel AGEs. Vor allem Grillen, Braten und Frittieren sowie langes Kochen können den AGE-Gehalt um ein Vielfaches erhöhen. Allgemein sind die Lebensmittel AGE-reicher, die viele gesättigte Fettsäuren enthalten.

Das HbA1c ist eines der endogen gebildeten Glykations-Produkte. Es gibt beim Diabetiker indirekt Auskunft über den Blutzuckerspiegel der letzten Wochen. Zur Beurteilung des Gesamt-Glykationsstoffwechsels ist allerdings das AGEs besser geeignet, da nur mit den AGEs auch die exogen aufgenommenen Glykationsprodukte mit erfasst werden und aus dem modifizierten Hämoglobin nicht unmittelbar auch auf die Glykierung von Proteinen und Nukleinsäuren geschlossen werden kann. Außerdem erfasst der AGE-Test nicht nur die Glukose-, sondern auch die Fruktose- und Galaktose-modifizierten Strukturen.

AGE-Rezeptoren (RAGE) und ihre Rolle

Die Aktivierung von AGE-Rezeptoren (RAGE) durch AGE oder andere RAGE-Liganden, wie Amyloid-ß, führt zu Entzündungen und Upregulation des Rezeptors. RAGE sind in mehreren pathophysiologischen Prozessen im Zusammenhang mit Demenz involviert. Es wird vermutet, dass sie die zerebrale Amyloid-ß-Akkumulation fördern, indem sie den Transport durch die Blut-Hirn-Schranke erleichtern. Darüber hinaus wurden sie mit neuronaler Degeneration und der Bildung von Alzheimer-Fibrillen in Verbindung gebracht. Im Gehirn von Alzheimer-Patienten ist zudem eine Überexpression von RAGE nachgewiesen worden. Auch ist gezeigt worden, dass Marker des AGE-RAGE-Systems mit dem Demenz-assoziierten genetischen Risikofaktor APOEɛ4 Carrier im Zusammenhang stehen [1].

RAGE erkennt nicht nur AGEs, sondern auch andere Substanzen, die bei chronisch entzündlichen und altersbedingten Erkrankungen vermehrt im Körper gebildet werden. Dazu zählt etwa ein als Beta-Amyloid bezeichnetes Peptid. Es findet sich verstärkt im Gehirn von Patienten mit Alzheimer Demenz. Alle von RAGE erkannten Substanzen bewirken eine über Wochen andauernde Aktivierung der Zellen. Entsprechend sind Zellen, die solchen Gefahrstoffen ausgesetzt sind, ununterbrochen in einem unnatürlich stimulierten Zustand, der die Zelle letztlich schädigt.

Verschiedene Forschergruppen wollen nun herausfinden, ob dieser per-manente "Notruf" im Inneren der Zelle für die erwähnten Erkrankungen verantwortlich gemacht werden kann und ob eine Unterdrückung dieser Reaktion möglicherweise chronischen und altersbedingten Erkrankungen vorbeugen kann.

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Marker des AGE-RAGE-Systems

Zirkulierende Moleküle des AGE-RAGE-Systems sind z.B. das extrazellulär neu identifizierte RAGE-Bindungsprotein (EN-RAGE), ein RAGE-Ligand der mit zahlreichen chronisch inflammatorischen Erkrankungen und der koronaren Herzkrankheit in Verbindung gebracht wurde, sowie die lösliche Form des Rezeptors (S-RAGE), der als Köder für RAGE-Liganden fungiert und einen antiinflammatorischen Effekt haben könnte.

Forschungsergebnisse zum AGE-RAGE-System und Demenz

Ein niederländisches Forscherteam der Erasmus University Rotterdam hat anhand von Markern des AGE-RAGE-Systems untersucht, ob AGE/RAGE mit Demenz und der Abnahme kognitiver Funktionen assoziiert sind.

Methodik der Studie

Die Studienteilnehmer für die bevölkerungsbasierte Kohorten-Studie stammten aus der Rotterdam-Studie.

Die Rotterdam-Studie

Die Rotterdam-Studie ist eine prospektive bevölkerungsbasierte Kohorten-Studie zur Erforschung von Risikofaktoren für kardiovaskuläre, neurologische, ophthalmologische und endokrine Erkrankungen bei älteren niederländischen Patienten. Sie wurde im Jahr 1989 initiiert. Im Rahmen von drei Rekrutierungsrunden wurden bis zum Jahr 2008 ca. 15 000 Studienteilnehmer im Alter von mindestens 45 Jahren rekrutiert. Follow-up-Untersuchungen erfolgen alle vier bis sechs Jahre [1,2].

EN-RAGE und S-RAGE wurden mithilfe eines Multiplex-Immunassays in Plasma gemessen, das zwischen 1997 und 1999 von einer zufällig zusammengestellten Untergruppe von Teilnehmern der ersten Rekrutierungsrunde gewonnen wurde, sowie zusätzlich von 57 Patienten mit Demenz. Die AGE-Gewebeakkumulation wurde zwischen 2013 und 2016 an 3009 Studienteilnehmern aller drei Rekrutierungsrunden der Rotterdam-Studie bestimmt. Die Akkumulation von AGE wurde mittels Autofluoreszenz der Haut gemessen, stellvertretend für die Akkumulation in langlebigen Geweben einschließlich dem Gehirn.

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Ergebnisse der Studie

Von den 3889 in die Studie eingeschlossenen Teilnehmern (mittleres [SD] Alter 72,5 [8,9] Jahre; 2187 [56,2%] Frauen) gab es für 1021 Teilnehmer (mittleres [SD] Alter 73,6 [7,8] Jahre; 564 [55,2%] Frauen) Daten zu den Plasmamarkern. 73 Teilnehmer hatten zu Beginn eine Demenz. Das Follow-up für Personen ohne Demenz erfolgte bis zum Jahr 2016. Im Rahmen dieser Nachverfolgungszeit (10 711 Personenjahre) trat bei 161 Teilnehmern eine Demenz auf.

Im Vergleich zu niedrigen EN-RAGE-Spiegeln waren hohe Spiegel mit einer höheren Prävalenz von Demenz (Odds Ratio [OR] 3,68 [95% Konfidenzintervall {KI} 1,50-8,08], P=0,003) verbunden, während hohe S-RAGE-Level mit einer niedrigeren Prävalenz von Demenz (OR 0,37, [95% KI 0,17-0,78], P=0,01) verbunden waren. In der Längsschnittanalyse wurde jedoch mit einer kumulativ steigenden Dauer des Follow-ups (bis zu 18,7 Jahren) eine Abschwächung dieser Zusammenhänge beobachtet.

Unter den 2890 Teilnehmern ohne Demenz, die sich mindestens einer kognitiven Testung unterzogen hatten (mittleres [SD] Alter 72,5 [9,4] Jahre; 1640 [57%] Frauen) war eine höhere Autofluoreszenz mit einer niedrigeren allgemeinen kognitiven Funktion verbunden. Das galt insbesondere für Träger des APOEɛ4 Allels. Studienteilnehmer mit Demenz hatten höhere Autofluoreszenzwerte.

Interpretation der Ergebnisse

Die Daten deuten darauf hin, dass das AGE-Rage-System mit einer Abnahme der kognitiven Leistung und Demenzentwicklung assoziiert ist. Die Assoziation mit dem Demenzrisiko scheint jedoch nur von kurzer Natur zu sein. Auch eine umgekehrte Kausalität ist möglich.

Weitere Erkenntnisse und Zusammenhänge

AGE sind an der Entwicklung verschiedener chronischer Entzündungserkrankungen beteiligt, z. B. Diabetes mellitus Typ II, Gefäß- und Herz-Kreislauferkrankungen [3], Osteoporose [4] und Arthritis [5]. Als ursächlich wird angesehen, dass die Glykierung einerseits die Funktionalität wichtiger Regulationsenzyme und Membransysteme stört, andererseits die AGEs selbst auch wichtige Stoffwechselprozesse beeinflussen. Durch Bindung an den AGE-Rezeptor (RAGE) auf Entzündungszellen induzieren sie NFkB und damit systemische Entzündung und oxidativen Stress. In Monozyten und Makrophagen wird dadurch die Ausschüttung von Interleukin-1, Interleukin-6, TNF-α und Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) angeregt [6, 7]. Endothelzellen exprimieren Adhäsionsmoleküle wie VCAM-1 und ICAM-1, was zur endothelialen Inflammation führt. AGEs können auch die induzierbare NO-Synthase (iNOS) aktivieren und darüber den nitrosativen Stress fördern [8]. Alle genannten Mediatoren verstärken u.a. die Insulinresistenz, was wiederum die Blutzuckerspitzen verstärkt und einen gefährlichen Circulus vitiosus induziert. Die Aktivierung von NFkB steigert zudem die Zellexpression von RAGE, was die entzündungsfördernde Wirkung von AGEs zusätzlich verstärkt. In Folge der Glykierung von Myelin der Neuronen werden Neuropathien gefördert, z. B. bei Diabetes mellitus, aber auch beim Morbus Alzheimer [9,10].

Nahrungsmittel und Getränke, die hohe AGE-Konzentrationen enthalten, können auch akut die Blutgefäßfunktion beeinträchtigen, wobei hier der langfristig schädigende Effekt im Vordergrund steht [11]. Die breit angelegten negativen Effekte auf den Stoffwechsel sind aber vor allem dadurch zu erklären, dass zahlreiche, v. a. kurzlebige Substanzen wie Lipide, Aminosäuren, Enzyme, Hormone (z. B. Insulin) oder Wachstumsfaktoren strukturell und funktionell durch die Glykierung geschädigt werden.

AGE, Zucker und Insulinresistenz

Ein hoher Zuckerkonsum führt zur Bildung sogenannter „Advanced Glycation End Products“ (AGEs). Diese entstehen, wenn überschüssiger Zucker im Blut an Proteine und Fette bindet. Die Aktivierung dieser Rezeptoren löst eine Entzündungskaskade aus und fördert die Freisetzung von Entzündungsbotenstoffen wie Zytokinen. Ein hoher Konsum von Zucker und anderen isolierten Kohlenhydraten führt zu einem raschen Anstieg des Blutzuckerspiegels. Um diesen zu senken, produziert die Bauchspeicheldrüse Insulin. Bei wiederholtem Konsum von zuckerreichen Lebensmitteln wird das Insulinsystem jedoch überlastet, was zu Insulinresistenz führen kann. Hohe Blutzuckerspiegel führen zur Bildung von freien Radikalen und oxidativem Stress, was die Zellen schädigt und Entzündungen im gesamten Körper fördert.

Zerebrale Insulinresistenz und Alzheimer

Erste Zusammenhänge zwischen Diabetes Typ-2 und Alzheimer wurden bereits in den 90er-Jahren beobachtet. In der Rotterdam-Studie wurde bei Diabetikern ein ca. doppelt so hohes Risiko für die Alzheimer-Erkrankung ermittelt wie für Nicht-Diabetiker [1]. Heute weiß man zudem, dass der Zucker-Stoffwechsel im Gehirn von Alzheimer-Kranken deutlich verringert ist und somit ist die gestörte Energieversorgung des Gehirns vermehrt in den Blickpunkt der Kausalität gerückt. Diese gestörte Glukose-Verwertung und die damit verbundene energetische Unterversorgung der Neuronen konnte auch in bildgebenden Verfahren, im sogenannten PET-Scan mit 18F-markierter Fluordesoxyglukose sichtbar gemacht werden [2].

Betroffen von dieser Energiekrise im Gehirn sind vor allem die Strukturen des Hippocampus, (der Gehirnregion, die für unsere Gedächtniskonsolidierung verantwortlich ist). Die Herabsetzung der Energiegewinnung im Hippocampus gilt als sehr frühes Ereignis im Zuge der Erkrankung und geht der Erkrankung Jahre bis Jahrzehnte voraus. In diesem Zusammenhang prägte die Ärztin Suzanne de le Monte 2008 den Begriff „Diabetes Typ-3“ für diese zerebrale (das Großhirn betreffende) Form der Insulinresistenz: demnach stellt die Alzheimer-Demenz eine Form von Diabetes dar, die selektiv das Gehirn betrifft und molekulare und biochemische Merkmale aufweist, die sich mit Typ-2-Diabetes mellitus überschneiden.

Wenn aber bereits eine Insulinresistenz im Körper vorliegt, stellt die Bluthirnschranke zum Schutz nur noch eine reduzierte Menge an Insulintransportern zu Verfügung, was dem in der Pankreas (Bauchspeicheldrüse) gebildeten Hormon Insulin den Durchgang in das Hirngewebe verwehrt. Auch kann die hirneigene Insulinsynthese als Antwort auf die Insulinresistenz im Körper vermindert sein. Auf diese Weise entsteht ein Insulinmangel im Gehirn, eine sogenannte zerebrale Hypoinsulinämie, welche bereits in Gehirnen von Alzheimererkrankten nachgewiesen wurde. Man spricht jetzt auch von einer Insulinresistenz des Gehirns, die sich allerdings im Gehirn durch einen Insulinmangel darstellt, während im insulinresistenten Körper ein Zuviel an Insulin vorliegt [4].

Die dadurch verminderte Insulinwirkung wird offensichtlich durch eine gestörte Bildung von wichtigen Bestandteilen der Insulinsignalkaskade verstärkt: so wurde in den Gehirnen von Alzheimerpatienten zusätzlich zu dem Insulinmangel auch eine auffällige Reduktion der Insulin-Rezeptoren, des insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors IGF und dessen Rezeptoren nachgewiesen. Selbst wenn ausreichend Insulin vorhanden wäre, könnte es in diesem Fall seine Wirkung nicht entfalten, da die Signalkaskade geschädigt ist. Das Alzheimer-Gehirn wird somit insulin-resistent [4].

Physiologische Aufgaben des Insulins im Gehirn

Die Zusammenhänge zwischen Alzheimer und zerebralem Insulinmangel werden recht klar, wenn man sich die vielfältigen Aufgaben des Insulins im Gehirn - neben der Glukoseaufnahme - anschaut [5]:

• Regulation der physiologischen Phosphorylierung des Tau Proteins und dadurch Verhinderung der Entstehung der Alzheimer-typischen neurofibrillären Bündeln
• Regulation der Spaltung des Amyloid Vorläufer Proteins APP: dadurch Hemmung der Entstehung von pathologischen Amyloid-ß-Proteinen und Förderung von Synapsenbildung und neuronaler Entwicklung
• Entfernung der Alzheimer-typischen Amyloid-ß-Plaques durch Stimulation von deren Abbau und Abtransport
• Förderung der Bildung des Botenstoffes Acetylcholin, der sich stimulierend auf die kognitiven Funktionen auswirkt
• Schutz vor neuronaler Apoptose, dem programmierten Tod von Gehirnzellen
• Förderung der normalen Funktion der Mitochondrien und somit Aufrechterhaltung der zellulären Energiegewinnung
• Genereller Schutz vor oxidativem Stress und Neuroinflammation

Ernährung und Lebensstil zur Reduktion von AGE

Eine Senkung der AGE-Spiegel im Blut ist über alle Maß- nahmen möglich, welche einerseits die Hyperglykämie senken sowie andererseits den oxidativen Stress und die chronische Entzündung reduzieren. Zielführend ist in jedem Fall eine Umstellung der Ernährung. Insofern dient die Kenntnis des AGE-Spiegels auch der Motivation des Patienten zur Ernährungsumstellung. Neben Fleisch, Wurst, Schinken und Käse sowie allen Nahrungsmitteln mit hohem glykämischen Index wird auch dem Weizen und anderen Getreiden eine hohe Bedeutung beigemessen, da die Aufnahme von Getreideprodukten (auch Vollkornprodukten) den Blutzuckerspiegel deutlich ansteigen lassen (siehe Musterbefund).

Um die Gesundheit des Gehirns zu unterstützen und das Risiko für Demenz und ADHS zu verringern, ist es entscheidend, nicht nur bestimmte Nahrungsmittel zu bevorzugen, sondern auch auf schädliche Lebensmittel und Stoffe zu verzichten.

Ernährungsempfehlungen

• Komplexe Kohlenhydrate: Gemüse, Früchte, gekeimte Samen, Hafer, Quinoa und Hülsenfrüchte sind hervorragende Quellen für komplexe Kohlenhydrate.
• Gesunde Fette: Nüsse und Samen (insbesondere Leinsamen, Chiasamen, Hanfsamen und Walnüsse), Avocado und Olivenöl sind gute Quellen für gesunde Fette, insbesondere Omega-3-Fettsäuren wie DHA.
• Wasser: Regelmäßiges Trinken von Wasser und das Einbeziehen hydratisierender Lebensmittel wie Gurken und Wassermelonen in die Ernährung wird empfohlen.
• Antioxidantien: Beeren (wie Blaubeeren und Himbeeren) sind besonders reich an Antioxidantien.
• B-Vitamine: B-Vitamine (B6, B12 und Folsäure) sind entscheidend für die Gehirnfunktion und die Produktion von Neurotransmittern.
• Sekundäre Pflanzenstoffe: Sekundäre Pflanzenstoffe, die in allen pflanzlichen Lebensmitteln vorkommen, haben entzündungshemmende und neuroprotektive Eigenschaften.

Zu vermeidende Lebensmittel

• Transfette: Achte beim Kauf von Lebensmitteln auf die Zutatenliste. Begriffe wie „teilweise gehärtete Öle“ oder „gehärtete Fette“ weisen auf Transfette hin.
• Isolierte Kohlenhydrate: Ein hoher Zuckerkonsum führt zur Bildung von AGEs.
• Verarbeitete Lebensmittel: Verarbeitete Lebensmittel enthalten oft schädliche Fette, Zusatzstoffe, Transfette und künstliche Süßstoffe.
• Aluminium: Aluminium kann in Impfstoffen, Kochgeschirr, Zusatzstoffen, Backpulver, Trinkwasser und Körperpflegeprodukten vorkommen.
• Quecksilber: Quecksilber ist ein starkes Neurotoxin.
• Milch und Milchprodukte: Milch enthält Arachidonsäure, eine Omega-6-Fettsäure, die Entzündungen begünstigen kann.
• Übermäßiger Alkoholkonsum: Übermäßiger Alkoholkonsum kann die Gehirnzellen direkt schädigen.
• Rotes Fleisch: Der häufige Verzehr von rotem Fleisch ist u.a. assoziiert mit Entzündungen, Insulinresistenz, oxidativem Stress und der Bildung von AGEs.

Präventive Maßnahmen und Lebensstiländerungen

Um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass Sie sich auch im Alter Ihre Gesundheit, Leistungskraft und Lebensfreude bewahren, sollten Sie alles daransetzen, nach den folgenden relativ simplen Regeln zu leben:

• Ersetzen Sie tote Zähne durch Keramik-Implantate.
• Achten Sie auf gepflegte, gesunde Zähne und regelmäßige Prophylaxe.
• Ernähren Sie sich gesund - biologisch, basenüberschüssig, pflanzlich und bunt.
• Achten Sie auf eine exzellente Vitalstoffversorgung!
• Vermeiden Sie Dauerstress und sorgen Sie bei Belastung für entspannenden Ausgleich.
• Bewegen Sie sich regelmäßig und moderat.

Schlussfolgerung

Die Forschung deutet auf einen komplexen Zusammenhang zwischen AGE, RAGE und der Entstehung von Alzheimer hin. Während die genauen Mechanismen noch nicht vollständig verstanden sind, deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine Reduktion der AGE-Belastung durch Ernährung und Lebensstil einen positiven Einfluss auf die kognitive Gesundheit haben könnte. Eine gehirngerechte Ernährung, die reich an Antioxidantien, gesunden Fetten und komplexen Kohlenhydraten ist, sowie die Vermeidung von schädlichen Lebensmitteln und Substanzen, kann dazu beitragen, das Risiko für Demenz und andere altersbedingte Erkrankungen zu verringern. Es ist wichtig, die Forschung in diesem Bereich weiter zu verfolgen, um neue präventive und therapeutische Strategien zu entwickeln.

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