Epilepsie ist eine der häufigsten chronisch-rezidivierenden Erkrankungen des zentralen Nervensystems. In Deutschland sind schätzungsweise 300.000 bis 800.000 Menschen betroffen. Ein Drittel der Patienten ist jünger als 16 Jahre. Bei Epilepsiepatienten ist ein Mangel an Mikronährstoffen sehr häufig. Epilepsiemedikamente sind Mikronährstoff-Räuber - ein klassisches Beispiel ist Vitamin D. Ein Mangel an Mikronährstoffen kann wiederum die Entstehung von Epilepsieanfällen fördern. Unter Epilepsie versteht man das wiederholte Auftreten von Anfällen, die Folge von synchronisierten anfallsartigen Entladungen von Nervenzellgruppen des Gehirns sind. Bei etwa fünf Prozent der Bevölkerung tritt einmal im Leben ein epileptischer Anfall auf, bei rund 10 Prozent zeigt das EEG eine erhöhte Krampfbereitschaft.
Grundlagen der Epilepsie
Epilepsien werden in fokale und generalisierte Anfälle unterteilt, was dann für die Arzneimittelauswahl eine wichtige Rolle spielt. Am häufigsten sind epileptische Anfälle ohne erkennbare Ursachen, was man dann als idiopathisch bezeichnet. Daneben können epileptische Anfälle auch symptomatisch als Folge verschiedener Erkrankungen auftreten, z.B. Vergiftungen. Epilepsien entstehen entweder durch eine krankhaft gesteigerte Erregung oder durch eine verminderte Hemmung der physiologischen Erregung. Die genauen Zusammenhänge zwischen einer Übererregbarkeit und epileptischen Krankheitsbildern sind noch unklar. Bekannt sind aber verschiedene Phänomene, die zu einer krankhaften Erregbarkeit beitragen. Es ist bekannt, dass epileptische Anfälle durch verschiedene Faktoren, so genannte Trigger, ausgelöst werden können.
Mikronährstoffmängel bei Epilepsie
Bei Epilepsiepatienten sollte auf jeden Fall auf die Mikronährstoffversorgung geachtet werden. Epilepsiemedikamente, so genannte anfallssuppressive Medikamente (ASMs), gehören zu den Arzneimitteln, die am häufigsten zu Mikronährstoffmängeln führen. Dies dürfte auch ein Hauptgrund für die hohe Nebenwirkungsrate dieser Medikamente sein.
Vitamin D3 und Epilepsie
Vitamin D3 hat neben zahlreichen anderen Funktionen auch eine wichtige Bedeutung im Hirnstoffwechsel. Es fungiert im Gehirn als Neurosteroid, das über Vitamin-D-Rezeptoren verschiedene Hirnfunktionen beeinflusst. Gerade in den letzten Jahren wurden sehr viele Studien publiziert, die sich mit dem Thema Vitamin D3 und Epilepsie beschäftigen. Bereits vor Beginn einer epileptischen Behandlung sind die Vitamin-D3-Spiegel bei den Patienten niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen. Durch die Einnahme von anfallssuppressiven Medikamenten (ASMs) können erhebliche Vitamin-D3-Defizite auftreten, wobei die Abnahme des 25-(OH)-D3-Spiegels mit der Zeitdauer der Medikation korreliert. Eine verminderte Knochendichte ist eine häufige Nebenwirkung der antiepileptischen Therapie. Hierfür spielt sicherlich die Verminderung des Vitamin-D3-Spiegels eine entscheidende Rolle. Chinesische Wissenschaftler publizierten 2024, dass verminderte Konzentrationen von Vitamin D mit kognitiven Störungen bei Epilepsie-Patienten assoziiert waren. Laut einer indonesischen Studie hatten Kinder mit Epilepsie bei der Einnahme von einem oder mehreren Epilepsiemedikamenten niedrigere 25 (OH)D Spiegel als altersgemäß erwartet. Am niedrigsten waren die Vitamin-D-Spiegel bei der Einnahme mehrerer ASMs. Forscher aus China fanden bei Kindern mit Epilepsie auch eine Assoziation zwischen verminderten Vitamin-D-Spiegeln und einer Störung der exekutiven Funktionen.
Oxidativer Stress und Epilepsie
Oxidativer Stress kann mit einer ganzen Reihe von gesundheitlichen Störungen in Verbindung gebracht werden, z.B. Vergiftungen. Das Gehirn ist wegen seines hohen Sauerstoffbedarfs besonders anfällig für oxidativen Stress. Die Epilepisien sind durch eine neuronale Übererregbarkeit charakterisiert, was einen vermehrten Energieverbrauch der Nervenzellen bewirkt. Dies führt zu einem erhöhten oxidativen Stress als Folge der Erkrankung. Epilepsie kann aber auch das Resultat von oxidativem Stress sein, z.B. durch Vergiftungen. Bei Epilepsiepatienten bestehen also eine erhöhte Bildung von ROS und eine ausgeprägte antioxidative Imbalance. Die Antiepileptika der älteren Generation rufen oxidativen Stress hervor und beeinträchtigen im Vergleich zu den neueren Epilepsiemedikamenten die Lebensqualität von Epilepsiepatienten. Allerdings sprechen rund 30 Prozent der Patienten auf die neueren Antiepileptika nicht an, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass die Medikamente zu einer verstärkten Bildung von Transportern führen, die dann die Ausschleusung der Medikamente beschleunigen. Dadurch wird natürlich die Wirksamkeit der antiepileptischen Therapie stark beeinträchtigt. Forscher aus Japan empfehlen die Bestimmung von reaktiven Sauerstoffmetaboliten, um die Sicherheit und Effektivität der Neuronen zu überprüfen. Forscher aus Indien publizierten 2014, dass Epilepsiepatienten im Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen signifikant niedrigere Spiegel von Antioxidantien aufwiesen.
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Vitamin C und E
Wissenschaftler aus Polen beschäftigten sich in einem Fachartikel mit der Frage, inwieweit Vitamin C bei der antiepileptischen Therapie eine Rolle spielen könnte. Vitamin C ist ein neuroprotektiver Faktor, der Zellmembranen stabilisiert und die Lipidperoxidation vermindern kann. In einem Fachartikel, publiziert 2021, wird die Bedeutung neurodegenerativer Prozesse bei der Epilepsieentstehung erörtert. Für die Autoren des Fachartikels ist Vitamin E aufgrund seiner antioxidativen, antientzündlichen und neuroprotektiven Eigenschaften ein nützlicher therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Epilepsie. Ein Übersichtsartikel polnischer Wissenschaftler beschäftigte sich mit Störungen endogener und exogener Antioxidantien bei neurologischen Erkrankungen.
B-Vitamine, Homocystein, Magnesium, Zink und Selen
ASMs können verschiedene Mängel im Bereich der B-Vitamine auslösen. Chinesische Wissenschaftler untersuchten die Assoziation zwischen der Nährstoffaufnahme und dem Epilepsie-Risiko bei Teilnehmern von NHANES 2013 - 2014. Eine höhere Aufnahme von Vitamin B1 war mit einem niedrigeren Epilepsierisiko assoziiert. Im Vergleich zu der Normalbevölkerung zeigten Epilepsiepatienten unter anderem auch eine niedrigere Aufnahme von Vitamin B1 und B6. Über die Hälfte der mit ASMs behandelten Patienten zeigten Störungen in der Folsäureversorgung. Allerdings ist zu beachten, dass eine hoch dosierte Folsäuresupplementierung (über ein Milligramm pro Tag) z.B. Vergiftungen auslösen kann. Die Einnahme von ASMs vermag auch eine Hyperhomocysteinämie auszulösen, so dass sich bei Epilepsiepatienten auf jeden Fall die Kontrolle des Homocysteinspiegels empfiehlt. Homocystein ist ein Risikofaktor für Gefäßerkrankungen und besitzt bekanntlich ein beträchtliches neurotoxisches Potential. Homocystein ist auch an der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen und kognitiver Störungen beteiligt. Viele Patienten mit Epilepsie haben auch einen Vitamin-B6-Mangel. Es gibt auch eine seltene Stoffwechselerkrankung, die durch epileptische Anfälle bei neugeborenen Kindern in Erscheinung tritt, die so genannte pyridoxiabhängige Epilepsie. Das häufig verwendete Epilepsie-Medikament Levetiracetam macht häufig neuropsychiatrische Symptome, die durch die Einnahme von Vitamin B6 gebessert werden können. Bei langer Therapie mit ASMs kann auch ein Biotinmangel auftreten, weil verschiedene ASMs den Biotinabbau beschleunigen können. Ein schwerer Magnesiummangel kann Krampfanfälle auslösen. Zink ist für die Funktionsfähigkeit verschiedener Neurotransmittersysteme erforderlich. Bei Kindern mit Fieberkrämpfen wurden Zinkmängel nachgewiesen. Chinesische Wissenschaftler beschäftigten sich 2023 in einem Fachartikel mit der Korrelation der Spurenelemente und Epilepsie. Sowohl niedrige wie auch hohe Zink-Konzentrationen im Gehirn können das Epilepsierisiko erhöhen. Zink hat dann einen antiepileptischen Effekt, wenn die Zink-Homöostase aufrechterhalten wird. Selen ist ein wichtiges antioxidatives Spurenelement und generell von großer Bedeutung für den antioxidativen Schutz des Gehirns. Taurin ist eine Aminosäure, die im ZNS als Neuromodulator an Glycin- und GABA-Rezeptoren fungiert. In mehreren älteren Studien wurde eine Begleittherapie bei Epilepsie erprobt.
Pharmakologische Therapie
Antiepileptika der ersten Generation
Die erste Generation der Antiepileptika wurde zwischen Ende des 19. und Mitte des 20. Jahrhunderts entwickelt. Zur ersten Generation gehören Barbiturate, Benzodiazepine und Valproinsäure. Diese Wirkstoffe sind lipophil und können die Blut-Hirnschranke permeieren.
Neuere Antiepileptika
Die Entwicklung neuer Antiepileptika hat in den achtziger Jahren zu neuen Wirkstoffen geführt. Zu den neueren Antiepileptika gehören Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam, Oxcarbazepin, Pregabalin, Tiagabin, Topiramat, Vigabatrin und Zonisamid.
Gabapentin
Gabapentin ist ein Analogon von GABA, besitzt aber keine direkten GABA-mimetischen Eigenschaften. Gabapentin wird über einen L-Aminosäuren Transporter in das Gehirn transportiert. Der Wirkmechanismus von Gabapentin ist noch nicht vollständig geklärt. Gabapentin wird nicht metabolisiert und nahezu unverändert ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 5 bis 7 Stunden.
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Vigabatrin
Vigabatrin ist das Vinylderivat der GABA. Vigabatrin hemmt irreversibel die GABA-Transaminase, was zu einer Erhöhung der GABA-Konzentration im synaptischen Spalt führt. Die Plasmahalbwertszeit schwankt zwischen fünf und sieben Stunden. Vigabatrin ist für die Monotherapie infantiler Spasmen (West-Syndrom) zugelassen.
Topiramat
Topiramat ist ein Abkömmling der D-Fructose. Topiramat kann Carboanhydratase hemmen, aber diese Enzymhemmung korreliert nicht mit der antiepileptischen Wirkung. Topiramat beeinflusst spannungsabhängige Natriumkanäle und reduziert sowohl die Frequenz als auch die Dauer der neuronalen Entladung. Topiramat wirkt als Antagonist an einer Untereinheit des Glutamatrezeptors und reduziert die neuronale Exzitation. Der Wirkstoff ist sehr gut bioverfügbar und wird nur geringfügig metabolisiert. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 20 bis 30 Stunden. Das antiepileptische Profil von Topiramat ähnelt dem von Carbamazepin und teilweise Phenytoin.
Lamotrigin
Lamotrigin beeinflusst spannungsabhängige Natriumkanäle und hemmt die Freisetzung von Glutamat. Lamotrigin wird hauptsächlich durch Glucuronidierung eliminiert. Antiepileptika, die als Enzyminduktoren fungieren, verkürzen die Plasmahalbwertszeit von Lamotrigin.
Levetiracetam
Levetiracetam ist strukturell eng verwandt mit dem Nootropikum Piracetam. Der Wirkmechanismus von Levetiracetam ist nicht vollständig geklärt. Levetiracetam wird renal ausgeschieden, der desaminierte Metabolit ist unwirksam.
Zonisamid
Zonisamid enthält eine Sulfonamid-Gruppierung als pharmakophore Einheit. Zonisamid hemmt das Enzym Carboanhydratase. Zonisamid wird biotransformiert, der Metabolit wird wie die Muttersubstanz renal eliminiert. Aufgrund einer langen Halbwertszeit von 52 bis 66 Stunden kann es zur Kumulation kommen.
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Fosphenytoin
Fosphenytoin ist ein Prodrug, das nach intramuskulärer Anwendung rasch und komplett in Phenytoin überführt wird. Bei intramuskulärer Anwendung wird Fosphenytoin besser vertragen als Phenytoin.
Weitere Therapieansätze
Ketogene Diät
Die ketogene Diät ist eine spezielle Diät, die reich an Fetten und arm an Kohlenhydraten ist. Diese Diät führt zu einer Erhöhung der Ketonkörper im Blut, was eine antiepileptische Wirkung haben kann.
Kräuter und Nahrungsergänzungsmittel
Für Hunde, die an Epilepsie leiden, ist eine gezielte und unterstützende Ernährung besonders wichtig. Eine speziell entwickelte Futtermischung kann dabei helfen, das zentrale Nervensystem zu stabilisieren und das allgemeine Wohlbefinden des Hundes zu fördern. Taurin ist eine essentielle Aminosäure, die das zentrale Nervensystem unterstützen und bei Epilepsie, Nervenerkrankungen und Muskelzittern hilfreich sein kann. Kräutermischungen (EPILEX) können bei Epilepsie unterstützend sein. Gelatine enthält Glycin, das helfen kann, Anfälle zu verhindern.
Genetische Aspekte
Verschiedene Gene sind mit Epilepsie assoziiert, darunter SCN1A, KCNQ2, GRIN2A, STXBP1, CHD2, SYNGAP1, DEPDC5, SCN8A und SLC12A5. Mutationen in diesen Genen können zu unterschiedlichen Formen von Epilepsie führen, die sich in Anfallsart, Schweregrad und Alter des Beginns unterscheiden.
SCN1A-assoziierte Epilepsie
Unter der SCN1A-assoziierten Epilepsie ist ein weites Krankheitsspektrum zusammengefasst, welches von einfachen Fieberkrämpfen und einer generalisierten Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) am milden Ende bis hin zum Dravet-Syndrom und schwer therapierbaren Epilepsien im Kindesalter mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen (ICE-GTC) am schweren Ende reicht. Insbesondere die Phänotypen mit schwer einstellbaren Krampfanfällen einschließlich des Dravet-Syndroms sind häufig mit einem kognitiven Rückgang assoziiert. Zu den weniger häufig beobachteten Phänotypen gehören die myoklonische astatische Epilepsie, das Lennox-Gastaut-Syndrom, infantile Spasmen sowie die Epilepsie mit fokalen Anfällen.
KCNQ2-assoziierte Epilepsie
Bei der KCNQ2-assoziierten Epilepsie handelt es sich um eine Zusammenfassung von sich überlappender epileptischer Phänotypen beim Neugeborenen, welche durch Mutationen im KCNQ2-Gen verursacht werden. Die klinischen Merkmale der KCNQ2-assoziierten Epilepsie reichen von einer benignen familiären neonatalen Epilepsie am milden Ende bis hin zur neonatalen epileptischen Enzephalopathie am schweren Ende.
GRIN2A-assoziierte Epilepsie
Veränderungen im GRIN2A-Gen sind bei unterschiedlichen neurokognitiven Erkrankungen beschrieben, spielen jedoch eine bedeutende Rolle bei Epilepsien, die mit einer Störung der Sprachentwicklung einhergehen.
STXBP1-assoziierte Epilepsie
Die STXBP1-Enzephalopathie mit Epilepsie ist gekennzeichnet durch eine früh einsetzende Enzephalopathie mit Epilepsie, das heißt eine mittlere bis schwere geistige Entwicklungsstörung, refraktäre Anfälle und anhaltende epileptiforme Aktivität.
CHD2-assoziierte Epilepsie
Die CHD2-assoziierte epileptische Enzephalopathie der Kindheit ist gekennzeichnet durch eine früh einsetzende epileptische Enzephalopathie mit refraktären Anfällen und kognitive Verlangsamung oder Regression in Verbindung mit häufig anhaltender epileptiformer Aktivität.
SYNGAP1-assoziierte Epilepsie
Die SYNGAP1-assoziierte geistige Entwicklungsstörung ist gekennzeichnet durch eine Entwicklungsverzögerung oder geistige Entwicklungsstörung (100% der betroffenen Personen), eine generalisierte Epilepsie (~84%) und eine Autismus-Spektrum-Störung sowie andere Verhaltensanomalien (≤50%).
DEPDC5-assoziierte Epilepsie
Die DEPDC5-assoziierte Epilepsie umfasst eine Reihe von Epilepsiesyndromen, die fast alle durch fokale Anfälle gekennzeichnet sind, wobei die Anfälle in einem diskreten Bereich des Gehirns beginnen.
SCN8A-assoziierte Epilepsie
Die SCN8A-assoziierte Epilepsie mit Enzephalopathie ist charakterisiert durch eine Entwicklungsverzögerung, Anfallsbeginn in den ersten 18 Lebensmonaten (im Mittel 4 Monate) und eine schwer einstellbare Epilepsie, die durch mehrere Anfallstypen gekennzeichnet ist (generalisierte tonisch-klonische Anfälle, infantile Spasmen sowie Absencen und fokale Anfälle).
SLC12A5-assoziierte Epilepsie
Die SLC12A5-assoziierte Epilepsie im Säuglingsalter mit wandernden fokalen Anfällen ist eine seltene Erkrankung, die durch den Beginn der Anfälle vor dem Alter von sechs Monaten und entweder durch eine Entwicklungsverzögerung oder eine Entwicklungsregression mit Anfallsbeginn gekennzeichnet ist.
KCNT1-assoziierte Epilepsie
Die KCNT1-assoziierte Epilepsie ist am häufigsten mit zwei Phänotypen assoziiert, der Epilepsie des Säuglingsalters mit wandernden fokalen Anfällen (EIMFS) und der autosomal-dominanten nächtlichen Frontallappenepilepsie (ADNFLE).