Die hereditären peripheren Neuropathien stellen eine vielfältige Gruppe von erblichen neurologischen Erkrankungen dar, die sich durch klinische und genetische Heterogenität auszeichnen. Mehr als 90 Gene und Loci sind an diesen Erkrankungen beteiligt. Das Alter, in dem sich die Erkrankung manifestiert, liegt in der Regel in der ersten oder zweiten Lebensdekade, es gibt jedoch auch Formen, die sich erst später zeigen. Zu den Haupttypen gehören die hereditären motorisch-sensiblen Neuropathien (HMSN) oder Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), die hereditäre sensible und autonome Neuropathie (HSAN), die hereditäre motorische Neuropathie (HMN) und die hereditären Neuropathien mit Anfälligkeit für Drucklähmungen (HNPP). Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung ist die häufigste Form mit einer geschätzten Prävalenz von 1:1.200 bis 1:2.500 in der Allgemeinbevölkerung.
Genetische Grundlagen und Analyse
Bei eindeutiger Klinik, also einer klaren Gen-Phänotyp-Korrelation, kann die gezielte Untersuchung eines einzelnen Gens zielführend sein. Die genetische Diagnostik umfasst verschiedene Methoden wie Sanger- oder Next-Generation-Sequenzierung (abhängig von der Gen-Größe), qPCR, MLPA, Array-CGH, Repeat-PCR sowie ddNTP-Primer-Extensionsanalysen. Bei Segregationsanalysen familiärer Varianten ist eine Probe des Indexpatienten als Positivkontrolle wichtig, falls noch keine Probe vorliegt. Bei prädiktiver Diagnostik einer familiären Variante ist die Einsendung einer zweiten, unabhängig entnommenen Probe zur Bestätigung des Ergebnisses erforderlich.
Hereditäre sensorische und autonome Neuropathien (HSAN)
Die hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien (HSAN) stellen eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen des peripheren Nervensystems dar. Die klinischen Beschreibungen der HSAN sind teilweise inkonsistent, was möglicherweise auf Berichte zurückzuführen ist, denen die molekulargenetische Bestätigung der Diagnose fehlt.
Klassifikation und Vererbungsmuster
- HSAN1A bis HSAN1F: Autosomal dominant vererbte, genetisch heterogene Erkrankung, die durch Mutationen in fünf verschiedenen Genen definiert ist.
- HSAN2A bis HSAN2D: Fortschreitende Verminderung des Schmerz-, Temperatur- und Berührungsempfindens, verursacht durch Mutationen in vier verschiedenen Genen.
- HSAN3 (familiäre Dysautonomie, Riley-Day-Syndrom): Autosomal rezessiv vererbt, verursacht durch pathogene Varianten in ELP1.
- HSAN4 (kongenitale Schmerzunempfindlichkeit mit Anhidrose): Resultiert aus pathogenen Varianten in NTRK1, gekennzeichnet durch tiefgreifenden sensorischen Verlust, der vor allem die Wahrnehmung von Schmerz und Temperatur betrifft.
- HSAN5: Klinische Überlappung mit HSAN4, verursacht durch pathogene Varianten in den NGF- oder NTRK1-Genen.
- HSAN6: Dysautonome Symptome und ein mutiertes DST1-Gen.
Klinisch eng verwandt erscheint die kongenitale Schmerzunempfindlichkeit, die durch Mutationen in den Genen SCN9A und SCN11A sowie CMT2B (RAB7A Mutationen) verursacht wird. Die molekulargenetische diagnostische Ausbeute unterscheidet sich stark zwischen den HSAN-Gruppen bzw. ist meist gar nicht bekannt.
SCN9A und seine Rolle bei hereditären Neuropathien
Das SCN9A-Gen kodiert für einen spannungsgesteuerten Natriumkanal, der eine wichtige Rolle bei der Erzeugung und Weiterleitung von Aktionspotentialen in Nozizeptoren (Schmerzrezeptoren) spielt. Mutationen in diesem Gen können zu einer Vielzahl von Phänotypen führen, darunter:
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- Kongenitale Schmerzunempfindlichkeit (CIP): Einige Mutationen in SCN9A führen zu einem vollständigen Verlust der Schmerzempfindung. Betroffene Personen können keine Schmerzen empfinden, was zu unbemerkten Verletzungen und Komplikationen führen kann.
- Small Fiber Neuropathy (SFN): Andere Mutationen in SCN9A können zu einer Small Fiber Neuropathy führen, die durch Schmerzen, Brennen, Kribbeln und andere sensorische Störungen gekennzeichnet ist.
- Erythromelalgie: Wieder andere Mutationen können zu Erythromelalgie führen, einer seltenen Erkrankung, die durch intensive brennende Schmerzen, Rötung und Erwärmung der Extremitäten gekennzeichnet ist.
- Episodic pain syndrome, familial, 2 (TRPA1)
Die Vielfalt der Phänotypen, die mit SCN9A-Mutationen assoziiert sind, unterstreicht die komplexe Rolle dieses Natriumkanals bei der Schmerzempfindung und der Funktion des peripheren Nervensystems.
Diagnostische Bedeutung der SCN9A-Analyse
Die molekulargenetische Analyse von SCN9A ist ein wichtiger Bestandteil der Diagnostik von hereditären Neuropathien, insbesondere bei Patienten mit kongenitaler Schmerzunempfindlichkeit oder Small Fiber Neuropathy. Die Identifizierung einer pathogenen Mutation in SCN9A kann die Diagnose bestätigen und eine genetische Beratung der Familie ermöglichen.
Weitere Gene und Erkrankungen im Zusammenhang mit hereditären Neuropathien
Neben SCN9A gibt es eine Vielzahl anderer Gene, die mit hereditären Neuropathien in Verbindung stehen. Einige Beispiele sind:
- SCN10A: Episodic pain syndrome, familial, 2
- SCN11A: Neuropathy, hereditary sensory + autonomic, type VII
- NTRK1: Insensitivity to pain, congenital, with anhidrosis
- GLA: Fabry disease
- SPTLC1: Neuropathy, hereditary sensory + autonomic, type IA
- SPTLC2: Neuropathy, hereditary sensory + autonomic, type IC
- WNK1: Neuropathy, hereditary sensory + autonomic, type II
- RETREG1 (syn. FAM134B): Neuropathy, hereditary sensory + autonomic, type IIB
- NGF: Neuropathy, hereditary sensory + autonomic, type V
- DST: Neuropathy, hereditary sensory + autonomic, type VI
- KIF1A: Neuropathy, hereditary sensory, type IIC
- TRPA1: Episodic pain syndrome, familial, 1
- TTR: Dystransthyretinemic hyperthyroxinemia
- ARL6IP1: Spastic paraplegia 61, AR
- RAB7A: CMT2B
Die Untersuchung dieser Gene kann bei der Diagnosestellung und der genetischen Beratung von Patienten mit hereditären Neuropathien hilfreich sein.
Diagnostischer Ansatz bei peripheren Neuropathien
Die peripheren Neuropathien, auch Polyneuropathien (PNP) genannt, umfassen eine ätiologisch heterogene Gruppe von Erkrankungen peripherer motorischer, sensorischer und autonomer Nerven. Es lassen sich infektiöse, immunvermittelte, metabolische, toxische, vaskuläre, genetische und idiopathische Formen abgrenzen. Die klinischen Bilder zeigen Überschneidungen, und Kombinationen verschiedener Krankheitsmechanismen sind möglich.
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Molekulargenetische Diagnostik
Mit dem Einsatz der Hochdurchsatzsequenzierung („next generation sequencing“, NGS) in der Erforschung von Neuropathien erhöht sich die Zahl ursächlich bekannter Gendefekte stetig.
Algorithmus für die molekulargenetische Diagnostik
Angesichts der zunehmenden Komplexität der Genetik von Neuropathien ist ein strukturierter Algorithmus für die molekulargenetische Diagnostik unerlässlich. Dieser sollte folgende Aspekte berücksichtigen:
- Detaillierte Anamnese: Familienanamnese (ggf. Untersuchung von Familienmitgliedern), Toxinbelastung.
- Klinische Untersuchung: Erfassung der Symptomatik, neurologischer Status.
- Elektrophysiologische Untersuchungen: Axonale und demyelinisierende Schädigungsmuster können orientierend mit elektrophysiologischen Methoden unterschieden werden.
- Molekulargenetische Untersuchungen: Gezielte oder umfassende Genpanel-Analysen, abhängig von der klinischen Präsentation und den elektrophysiologischen Befunden.
Teststärken und Einschränkungen der genetischen Analyse
Teststärken
- DAkkS-akkreditiertes Labor
- EU-Richtlinie für IVD in Umsetzung
- Qualitätskontrolliert arbeitendes Personal
- Leistungsstarke Sequenzierungstechnologien, fortschrittliche Target-Anreicherungsmethoden und Präzisions-Bioinformatik-Pipelines sorgen für überragende analytische Leistung
- Sorgfältige Kuratierung klinisch relevanter und wissenschaftlich begründeter Gen-Panels
- Eine Vielzahl nicht Protein-kodierender Varianten, die in klinischen NGS-Tests mit erfasst werden
- Strenges Variantenklassifizierungsschema nach ACMG-Kriterien
- Systematischer klinischer Interpretations-Workflow mit proprietärer Software ermöglicht die genaue und nachvollziehbare Verarbeitung von NGS-Daten
- Umfassende klinische Aussagen
Testeinschränkungen
- Gene mit eingeschränkter Abdeckung werden gekennzeichnet
- Gene mit kompletten oder partiellen Duplikationen werden gekennzeichnet
- Es wird angenommen, dass ein Gen suboptimal abgedeckt ist, wenn >90% der Nukleotide des Gens bei einem Mapping-Qualitätsfaktor von >20 (MQ>20) nicht abgedeckt sind
- Die Sensitivität der Diagnostik zur Erkennung von Varianten mit genannten Testeinschränkungen ist möglicherweise begrenzt bei:
- Gen-Konversionen
- Komplexe Inversionen
- Balancierte Translokationen
- Mitochondriale Varianten
- Repeat-Expansionen, sofern nicht anders dokumentiert
- Nicht kodierende Varianten, die Krankheiten verursachen, die von diesem Panel nicht mit abgedeckt werden
- Niedriger Mosaik-Status
- Repeat-Blöcke von Mononukleotiden
- Indels >50bp (Insertionen-Deletionen)
- Deletionen oder Duplikationen einzelner Exons
- Varianten innerhalb von Pseudogenen
- Die analytische Sensitivität kann geringer ausfallen, wenn die DNA nicht von amedes genetics extrahiert wurde
Therapieansätze bei hereditären Neuropathien
Bis zum Vorliegen zukünftiger gentherapeutischer Möglichkeiten können die hereditären Neuropathien nur symptomatisch behandelt werden. Dies ist jedoch für die Lebensqualität der Betroffenen von großer Bedeutung. Trotz des besseren Verständnisses der Pathophysiologie stehen noch keine ursächlich angreifenden Therapien zur Verfügung. Physiotherapeutische Maßnahmen und die Versorgung mit Hilfsmitteln sind hilfreich.
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