Die hereditäre spastische Paraplegie (HSP) umfasst eine Gruppe genetisch bedingter neurologischer Erkrankungen, die durch eine fortschreitende Spastik und Lähmung der Beine gekennzeichnet sind. Diese Übersicht konzentriert sich auf den Typ 7 der HSP (SPG7), eine autosomal-rezessiv vererbte Form, und beleuchtet ihre klinischen Merkmale, genetischen Ursachen, Diagnose, Therapieansätze und aktuelle Forschungsbemühungen.
Was ist hereditäre spastische Paraplegie?
Die hereditäre spastische Paraplegie (HSP) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der es zu einer fortschreitenden und irreversiblen Schädigung der motorischen Nervenbahnen im Rückenmark kommt. Diese Bahnen sind für die Weiterleitung von Impulsen vom Gehirn zu den Muskeln verantwortlich. Die Folge ist eine erhöhte Muskelspannung (Spastik) und Muskelschwäche, die sich im Laufe der Zeit verstärken kann. Die HSP gehört zu den seltenen neurologischen Erkrankungen.
Formen der hereditären spastischen Paraplegie
Man unterscheidet zwischen reinen und komplizierten Formen der HSP. Die reine Form ist durch den Untergang von Leitungsbahnen im Rückenmark gekennzeichnet, was zu einer spastischen Lähmung beider Beine führt. Häufig treten zusätzlich Blasenstörungen auf. Die komplizierten Formen zeichnen sich durch zusätzliche Symptome wie Krampfanfälle, Taubheit, kognitive Einschränkungen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen oder Sensibilitätsstörungen und Lähmungen auch an den Armen aus.
SPG7: Eine spezielle Form der HSP
Die SPG7 wird autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass ein Betroffener zwei mutierte Kopien des SPG7-Gens benötigt, eine von jedem Elternteil. Daher sind die Patienten häufig Einzelfälle in der Familie. Unter den sporadischen Fällen ist SPG7, neben SPG4, die häufigste Form der HSP.
Klinische Merkmale der SPG7
Die SPG7 beginnt meist im Erwachsenenalter, obwohl in seltenen Fällen auch ein Beginn im Kindesalter (ab dem 11. Lebensjahr) beschrieben wurde. Kennzeichnend sind eine beidseitige Schwäche und Spastik der Beine, verbunden mit einem verminderten Vibrationsempfinden. Die Erkrankung verläuft progredient, wobei es in einzelnen Fällen auch zu einem sehr raschen Fortschreiten der Symptomatik kommen kann. Der klinische Verlauf ist jedoch sehr variabel.
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Zusätzlich zur spastischen Lähmung der Beine können bei einigen Patienten folgende Symptome auftreten:
- Abblassung der Sehnervenpapille
- Ataxie (Koordinationsstörung)
- Hyperreflexie der Arme
- Blasenstörungen
- Schluck- und Sprachstörungen
- Hörstörungen
- Augenbewegungsstörungen
- Skoliose
- Axonale motorische und sensorische Neuropathie
Genetische Ursachen der SPG7
Ursächlich für die SPG7 sind Mutationen im Gen SPG7 auf Chromosom 16 (16q24.3), welches für die mitochondriale ATPase Paraplegin kodiert. Paraplegin ist eine mitochondriale Protease, die an der Qualitätskontrolle mitochondrialer Proteine der inneren Membran und an der Reifung spezifischer Substrate beteiligt ist. Mutationen in diesem Gen beeinträchtigen die Funktion von Paraplegin und führen zu den charakteristischen Symptomen der SPG7.
Genotyp-Phänotyp-Korrelationen
Eine große Studie mit 60 Menschen mit SPG7 HSP hat gezeigt, dass 70% eine komplizierte HSP und 30% eine reine HSP haben. Ataxie wurde in etwa 60% beobachtet. Viele verschiedene Mutationen wurden bereits identifiziert, aber keine Genotyp-Phänotyp-Korrelationen wurde bisher gefunden. Eine Studie konnte detaillierte klinische Daten für 49 Patienten sammeln, die auf der Basis eines reinen gegenüber einem komplizierten Phänotyp eingeteilt wurden, Ataxie im Vergleich zu keiner Ataxie und Missensemutationen gegenüber Null-Mutationen. Ein allgemein komplexer Phänotyp trat bei 69% aller Patienten auf und wurde mit einem jüngeren Alter bei Beginn (Trend mit P = 0,07) verbunden. Ataxie wurde in 57% aller Patienten beobachtet. Null-Mutationen waren mit dem gleichzeitigen Auftreten von Ataxie (Trend mit P = 0,06) assoziiert. Die c.1409 G> A (p.Arg470Gln)-Mutation, die homozygot bei zwei Geschwistern gefunden wurde, wurde mit einem spezifischen komplexen Phänotyp in Zusammenhang gebracht, bei dem ein vorherrschender Sehverlust aufgrund einer Atrophie des Sehnervs vorhanden war. Eine Neuropathologie in einem dieser Fälle zeigte eine schwere Degeneration des optischen Systems, mit einer weniger schweren Degeneration der aufsteigenden Bahnen des Rückenmarks und des Kleinhirns. Es gibt eine Assoziation zwischen dem Kleinhirn-Phänotyp der spastischen Paraplegie Typ 7 und SPG7 Nullallele. Eine überlappende phänotypische Darstellung mit ihrem biologischen Gegenstück AFG3L2, welche im Fall einer Mutation die spinozerebelläre Ataxie Typ 28 verursacht, ist offensichtlich und legt möglicherweise nahe, dass abnorme Werte des Proteins SPG7 die Funktion der mitochondrialen ATPasen beeinflussen, die mit verschiedenen zellulären Aktivitäten des Protease-Komplexes (gebildet durch SPG7 und AFG3L2) im Kleinhirn assoziiert sind. Außerdem führte eine Missense-Mutation in Exon 10 zu einer vorherrschenden Atrophie des Sehnervs, die möglicherweise schädliche Wechselwirkungen dieser SPG7-Variante mit seinem Substrat OPA1, dem mutierten Genprodukt in der Optikusatrophie Typ 1, nahelegt.
Diagnose der SPG7
Die Diagnose der SPG7 basiert auf der klinischen Präsentation des Patienten, der Familienanamnese und den Ergebnissen neurologischer Untersuchungen. Eine molekulargenetische Untersuchung, die Mutationen im SPG7-Gen nachweist, kann die Diagnose bestätigen. Differenzialdiagnostisch müssen andere Ursachen für eine fortschreitende Querschnittslähmung ausgeschlossen werden.
Genetische Beratung
Aufgrund des autosomal-rezessiven Erbgangs ist eine genetische Beratung für Betroffene und ihre Familien wichtig. Sie hilft, das Wiederholungsrisiko für weitere Familienmitglieder zu verstehen und informierte Entscheidungen bezüglich Familienplanung zu treffen. Sowohl HSP-Betroffenen als auch deren Angehörigen wird eine qualifizierte genetische Beratung und die Möglichkeit zur Testung auf Anlageträgerschaft angeboten.
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Therapieansätze für SPG7
Eine ursächliche Behandlung der SPG7 ist derzeit nicht bekannt. Im Vordergrund stehen symptomatische Therapien, die darauf abzielen, die Mobilität und Lebensqualität der Patienten zu verbessern und zu erhalten.
Zu den wichtigsten Therapieansätzen gehören:
- Physikalische Therapie: Sport-Rehabilitation, Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie können helfen, die Muskelkraft und Koordination zu verbessern, die Spastik zu reduzieren und die Selbstständigkeit im Alltag zu erhalten.
- Hilfsmittelversorgung: Gehhilfen und Rollstühle können die Mobilität verbessern und die Lebensqualität erhöhen.
- Medikamentöse Therapie:
- Antispastika: Baclofen, Tizanidin und Pridinol können die Spastik reduzieren und die Muskelentspannung fördern.
- Botulinumtoxin: Lokale Injektionen von Botulinumtoxin können die Spastik in bestimmten Muskelgruppen gezielt reduzieren.
- Intrathekale Baclofen-Therapie: Bei schwerer Spastik kann eine Medikamentenpumpe zur intrathekalen Baclofen-Applikation ("Baclofen-Pumpe") in Erwägung gezogen werden.
- Off-Label-Therapien: In einigen Fällen werden Fampridin und Cannabinoide zur Behandlung von Symptomen der HSP eingesetzt.
- Behandlung von Begleitsymptomen: Blasenstörungen, Schmerzen und andere Begleitsymptome sollten gezielt behandelt werden, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.
- Ernährungsberatung: Eine ausgewogene Ernährung kann die allgemeine Gesundheit und das Wohlbefinden fördern.
- Sozialmedizinische Beratung: Unterstützung bei Fragen zu Schwerbehindertenausweis, Pflegegrad und Berentung.
Bedeutung der interdisziplinären Betreuung
Die Behandlung der SPG7 erfordert eine interdisziplinäre Zusammenarbeit verschiedener Fachrichtungen, darunter Neurologen, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Urologen und Sozialarbeiter.
Aktuelle Forschung und zukünftige Therapieansätze
Die Forschung zur SPG7 konzentriert sich auf das Verständnis der Krankheitsmechanismen und die Entwicklung neuer Therapieansätze. Ein Schwerpunkt liegt auf der Entwicklung von Gentherapien und Antisense-Oligonukleotiden, die gezielt die Bildung von Zielproteinen hemmen.
Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die Entwicklung von Medikamenten, die die Funktion von Paraplegin verbessern oder die mitochondrialen Dysfunktion kompensieren können.
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TreatHSP
In der zweiten Förderperiode wird TreatHSP die Entwicklung und Umsetzung neuartiger Therapien fortsetzen durch 1) den Ausbau der TreatHSP-Infrastruktur zur gemeinsamen Nutzung von Daten und Proben; 2) die Einrichtung einer hochinnovativen ‚Adaptive Outcome Validation Platform‘, die eine rasche Entwicklung und Validierung neuer patientenrelevanter Ergebnisse ermöglicht; 3) die Untersuchung von wesentlichen zellulären Pathways der Pathogenese, um therapeutische Ziele mit potenziell hohem Nutzen zu identifizieren, und 4) die Erprobung neuartiger therapeutischer Interventionen in Zell- und Mausmodellen.
SPG7-Mausmodell
Es wird ein verbessertes Mausmodell für den HSP-Typ 7 genutzt, um zwei Schlüsselfragen zu beantworten: 1) Ob das Gleichgewicht des Coenzyms NAD+/NADH durch eine Defizienz des Spg7 Gens beeinträchtigt ist und ob in diesem Zusammenhang die Degeneration von Axonen durch die Supplementierung des Vorläufer-Moleküls Nicotinamidribosid verhindert werden kann; 2) ob die T-Zell-vermittelte Immunität zum neuroinflammatorischen Prozess beiträgt.
Digitale Ganganalyse
Eine europäische Studie untersuchte, ob sich digitale Ganganalysen zur Bewertung von Therapien bei spastischer Paraplegie Typ 7 eignen könnten. Ziel der Studie war es, digitale Parameter zu identifizieren, die die Mobilität der Patienten unter realistischen Bedingungen abbilden und auch in frühen Krankheitsstadien sensitiv sind. In der Studie wurden digitale Gangparameter identifiziert, die sowohl Patienten mit spastischer Paraplegie Typ 7 von gesunden Kontrollpersonen unterscheiden können als auch mit relevanten klinischen Outcomes korrelieren. Die räumliche Variabilität des Schritts und die Variation der Schrittdauer zeigten sich als besonders aussagekräftig. Die Autoren sind zuversichtlich, dass sich die identifizierten Parameter als Outcome-Messgrößen für künftige klinische Studien und Behandlungsansätze dienen könnten.
HSP-Register
Ein wichtiger Schritt zur Entwicklung neuer Therapien ist die Erfassung von Daten über den Verlauf der verschiedenen HSP-Formen in einem HSP-Register. Das deutschlandweite HSP-Register wird in Tübingen koordiniert.
Leben mit SPG7
Das Leben mit SPG7 kann eine Herausforderung sein, aber mit der richtigen Unterstützung und Therapie können Betroffene ein erfülltes Leben führen. Es ist wichtig, sich frühzeitig an ein spezialisiertes Zentrum zu wenden, um eine umfassende Betreuung zu erhalten.
Selbsthilfegruppen
Der Austausch mit anderen Betroffenen in Selbsthilfegruppen kann eine wertvolle Unterstützung bieten. Die HSP-Selbsthilfegruppe Deutschland e.V. hat ihr Hauptziel auf die Hilfe zur Selbsthilfe gerichtet.
Urologische Beschwerden
Studien zeigen, dass ungefähr 70 Prozent der HSP-Patienten urologische Beschwerden haben. Mehr als 25 Prozent berichten über zu häufige WC-Gänge, jeder Zweite über nicht zu unterdrückenden, schnellen Harndrang.
Magen-Darm-Probleme
Es gibt bislang noch zu wenige Untersuchungen an HSP-Patienten zu diesem Thema. Die wenigen vorhandenen Studien berichten über eine Häufigkeit von ca. 15 Prozent chronischer Verstopfung (Obstipation), ca. 50 Prozent Blähungen (Meteorismus, Flatulenz) und ca. 12 Prozent Stuhlinkontinenz.
Sexualität
Eine sexuelle Störung der Betroffenen bezieht oft auch die Sexualität der Lebenspartner mit ein. Die Ursachen für Luststörungen sind komplex, ohne sexuelle Lust (mediz. Libidostörung genannt) ist eine Behandlung nicht wirklich erfolgreich. Leider findet auch innerhalb von Beziehungen nur selten eine ehrliche Kommunikation über die sexuellen Bedürfnisse der Partner statt, es tritt ein Vermeidungsverhalten ein, aus dem das Paar nicht immer alleine herausfindet.
Schmerzen
Es gibt viele HSP-Betroffene, die keine Schmerzen haben! Falls jedoch Schmerzen vorliegen, so bezeichnet man diese als chronisch, sofern sie länger als sechs Monate andauern.
Fazit
Die hereditäre spastische Paraplegie Typ 7 ist eine komplexe neurologische Erkrankung, die eine umfassende und interdisziplinäre Betreuung erfordert. Die Forschung zur SPG7 schreitet voran, und es gibt Hoffnung auf die Entwicklung neuer Therapieansätze in der Zukunft.
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