Die hereditäre spastische Paraplegie (HSP), auch bekannt als hereditäre spastische Spinalparalyse oder „vererbte Querschnittslähmung“, umfasst eine Gruppe heterogener neurologischer Erkrankungen, die durch eine fortschreitende Spastik und Lähmung der Beine gekennzeichnet sind. Es handelt sich um eine seltene, erbliche neurodegenerative Erkrankung, bei der sich Nervenzellen im Rückenmark fortschreitend abbauen.
Definition und Überblick
Die Gruppe der hereditären spastischen Paraplegien (SPG) umfasst eine Reihe heterogener neurologischer Erkrankungen, die vor allem durch eine progrediente Spastik und Lähmung der Beine gekennzeichnet sind. Die Leitsymptome der HSP - eine zunehmende Schwäche und Spastik der Beine - gehen auf eine Fehlfunktion der langen motorischen Rückenmarksbahn (Pyramidenbahn) zurück, über die Bewegungsimpulse vom Gehirn an die Beine übermittelt werden.
Formen der hereditären spastischen Paraplegie
Bei den hereditären spastischen Spinalparalysen unterscheidet man reine und komplizierte Formen der Erkrankung. Die reine Form ist typischerweise gekennzeichnet durch den Untergang von Leitungsbahnen im Rückenmark, der zu einer spastischen Lähmung beider Beine führt. Zusätzlich treten häufig auch Blasenstörungen auf. Die reinen Formen machen mehr als ¾ aller HSP-Fälle aus. Die häufigste reine HSP-Form ist durch eine Mutation im Spastin-Gen verursacht (SPG4).
Bei den komplizierten Formen sind zusätzlich andere Regionen und Leitungsbahnen des Nervensystems betroffen. Es können zusätzliche Symptome wie Krampfanfälle, Taubheit, kognitive Einschränkungen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen oder Sensibilitätsstörungen und Lähmungen auch an den Armen auftreten. Die häufigste komplizierte Form der HSP ist die SPG11 Unterform (Spatacsin-Gen).
Beispiele für spezifische SPG-Typen
- SPG Typ 3 und Typ 4: Die autosomal-dominant vererbten Formen SPG Typ 3 und Typ 4 verlaufen klinisch sehr ähnlich, so dass sie häufig Differentialdiagnosen darstellen. Die Symptome beginnen meist bereits in der Kindheit und sind im weiteren Verlauf langsam progredient, nur sehr wenige Patienten werden rollstuhlpflichtig. Der klinische Verlauf ist jedoch auch bei Patienten mit der gleichen Form der SPG sehr variabel. Zusätzlich zu der spastischen Lähmung der Beine können bei diesen Formen ein gestörtes Vibrationsempfinden sowie bei der SPG3 eine Hyperaktivität der Blase und beim Typ 4 eine Sphinkterschwäche auftreten. Ursächlich für die SPG Typ 4 sind Mutationen im Gen SPAST auf Chromosom 2 (2p22.3). Dieses Gen kodiert für die ATPase Spastin, die unter anderem für die Funktion der Mikrutubuli benötigt wird. Ursächlich für die deutlich seltenere SPG Typ 3 sind Mutationen im Gen ATL1, welches auf dem langen Arm von Chromosom 14 (14q22.1) liegt. Die Penetranz der Erkrankung ist bei beiden Formen hoch (ca. 80-90 %), so dass die meisten Mutationsträger symptomatisch werden.
- SPG Typ 7: Die autosomal-rezessiv vererbte SPG Typ 7 beginnt meist im Erwachsenenalter, in Einzelfällen ist jedoch auch ein Beginn im Kindesalter (im frühesten Fall ab dem 11. Lebensjahr) beschrieben. Kennzeichnend sind in erster Linie eine beidseitige Schwäche und Spastik der Beine verbunden mit einem verminderten Vibrationsempfinden. Die Erkrankung verläuft progredient, in einzelnen Fällen kann es auch zu einem sehr raschen Fortschreiten der Symptomatik kommen. Der klinische Verlauf ist jedoch sehr variabel. Bei einigen Patienten findet sich zusätzlich zu der spastischen Lähmung der Beine eine Abblassung der Sehnervenpapille. Zudem können weitere Symptome wie eine Ataxie, eine Hyperreflexie der Arme, Blasenstörungen, Schluck- und Sprachstörungen, Hörstörungen, Augenbewegungsstörungen, eine Skoliose sowie eine axonale motorische und sensorische Neuropathie auftreten. Ursächlich für die SPG Typ 7 sind Mutationen im Gen SPG7 auf Chromosom 16 (16q24.3), welches für die mitochondriale ATPase Paraplegin kodiert. Die SPG Typ 7 folgt dem autosomal-rezessiven Erbgang, so dass die Patienten häufig Einzelfälle in der Familie sind. Unter sporadischen Fällen ist sie, neben der SPG4, die häufigste Form der SPG.
- SPG Typ 5: SPG5 führt zu einer langsam fortschreitenden Spastik und Lähmung der Beine. Meist beginnt die Erkrankung im Jugendalter und führt im Verlauf zu einer zunehmenden Beeinträchtigung beim Gehen. Betroffene verlieren oftmals 20 bis 30 Jahre nach Ausbruch der Erkrankung ihre Gehfähigkeit und sind im Alltag auf einen Rollstuhl angewiesen. Ursache der Erkrankung ist ein Gendefekt, der zu einem schleichenden Funktionsverlust der motorischen Leitungsbahnen im Rückenmark führt. Der genaue Mechanismus dieses Funktionsverlustes ist unklar, und so stehen bislang auch keine Therapieoptionen zur Verfügung, um den Erkrankungsverlauf zu beeinflussen und die Verschlechterung der Gehfähigkeit aufzuhalten. Bei Patientinnen und Patienten mit SPG5 kommt es zu einem schleichenden Funktionsverlust der motorischen Leitungsbahnen im Rückenmark. Ursache hierfür ist ein Defekt im Gen CYP7B1, das am Abbau von Cholesterin zu Gallensäuren beteiligt ist. Fällt CYP7B1 aus, häufen sich im Blut und im Nervenwasser der Patientinnen und Patienten Abbauprodukte von Cholesterin an. Diese Abbauprodukte nennt man Oxysterole.
Ursachen
Die Ursachen der HSP sind genetisch; die bekannten Gendefekte können > 100 verschiedene Gene betreffen. Derzeit sind mehr als 40 genetische Unterformen (Subtypen) als Auslöser bekannt. Die Erkrankung ist erblich und kann einem autosomal-dominanten, autosomal-rezessiven oder X-chromosomal-rezessiven Erbgang folgen; somit können in einer Familie mehrere Personen oder auch nur eine Einzelperson betroffen sein. Die Kenntnis über weitere Betroffene in der Familie kann wichtige Informationen zur Einordnung der Erkrankung liefern. Der technische und bioinformatische Fortschritt hat das Verständnis der Genetik bei der HSP in den vergangenen Jahren deutlich verbessert. Heute sind über 40 Gene und 35 weitere Genorte bekannt, die mit der HSP in Zusammenhang stehen. Ob und in welchem Umfang eine genetische Testung sinnvoll ist, muss im Einzelfall geklärt werden und erfolgt gemeinsam mit einem Zentrum für Humangenetik.
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Symptome
Bei den meisten Patienten finden sich Steifigkeit (Spastik) und Lähmung beider Beine, gelegentlich ist jedoch im Anfangsstadium ein Bein stärker betroffen als das andere. Die Motorik der Arme ist, außer manchmal bei den komplizierten Formen, nicht auffällig. Vom Patienten wird eine Gangunsicherheit oder ein Schwächegefühl der Beine beim Gehen wahrgenommen. Das Gehen ist erschwert, es zeigt sich ein „gestelzter Gang“ bzw. „Scherengang“, und häufig wird im weiteren Verlauf die Verwendung von Hilfsmitteln notwendig. Die Erkrankung kann zusätzlich mit einer Blasenentleerungsstörung einhergehen. Die HSP kommt sowohl bei Frauen als auch bei Männern vor und kann in jedem Alter beginnen. Man findet einen Erkrankungsgipfel zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr und einen zweiten vor dem 60. Lebensjahr. Zusätzlich können vielfältige Zusatzsymptome wie Koordinationsstörungen (Ataxie), Störungen von Denken oder Gedächtnis, Sprech- und Schluckstörungen, Sehstörungen, Blasen- oder Mastdarmstörungen u.v.m. auftreten.
Diagnose
Außer einer positiven molekulargenetischen Untersuchung gibt es keine Möglichkeit, die Erkrankung durch eine technische Untersuchung exakt einzuordnen. Die Diagnosestellung erfolgt vorrangig klinisch aus der Anamnese, der ausführlichen klinisch- neurologischen Untersuchung und Zusatzbefunden (MRT, Nervenwasseruntersuchung, neurophysiologische Untersuchungen), um andere mögliche Ursachen für eine fortschreitende Querschnittslähmung auszuschließen. Entscheidend für die Diagnosestellung einer HSP sind genetische Untersuchungen. Diese stellen die einzige Möglichkeit dar, die Diagnose einer HSP zweifelsfrei zu sichern und ermöglichen in einigen Fällen eine gezieltere Behandlung der Erkrankung. Mit modernen diagnostischen Verfahren wie einer Exom- oder Genomsequenzierung lässt sich die Diagnose einer HSP derzeit in rund zwei Drittel der Fälle sichern. Für die genetische Untersuchung benötigen wir zumeist nur eine Blutprobe; seltener sind weiterführende Untersuchungen z.B. aus einer Hautprobe notwendig.
Untersuchungen zur Diagnose
Zunächst werden sog. symptomatische Ursachen dieser Fehlfunktionen ausgeschlossen, so z.B. Entzündungen, Stoffwechselstörungen oder Raumforderungen wie Bandscheibenvorfälle oder Tumore. Folgende Untersuchungen können unter anderem dazu hilfreich sein:
- Kernspintomographie von Gehirn und Rückenmark, ev. mit Gabe von Kontrastmittel
- Nervenwasseruntersuchung: Diese dient v.a.
Instrumentelle 3D-Ganganalyse
In einigen Fällen ist zur besseren Therapieplanung eine Instrumenten-gestützte Ganganalyse hilfreich. Hierbei wird die Gangfunktion einschließlich genauer Bestimmung der Gelenkwinkelverläufe von Hüfte-, Knie und Sprunggelenk sowie entsprechende Gelengbelastungen und -Leistungen beim Gehen dreidimensional erfasst. Darüber hinaus wird über dynamische Elektromyographie die Aktivität der oberflächlich liegenden Muskulatur beim Gehen bestimmt. Die Methode eignet sich damit zur detaillierten Diagnostik der Gangfunktion, die durch typische bildgebende Verfahren wie MRT und CT nicht zugänglich ist, da diese allein die Anatomie, nicht jedoch die Funktion bzw. Fehlfunktion darstellen. Zur Durchführung der instrumentellen 3D-Ganganalyse arbeiten wir mit dem Heidelberger Bewegungslabor zusammen (Prof. Dr.
Zu Beginn wird ein Video aufgenommen, während Sie mehrfach über eine ca. 8 m lange Gehstrecke gehen. Dieses Video liefert einen allgemeinen Eindruck über das Gangbild. Im Anschluss daran werden kleine reflektierende Kugeln mit Kleberingen auf der Haut aufgeklebt. Hierzu müssen Sie weitgehend entkleidet sein. Entsprechend sollte kurze Kleidung wie Bikini oder Badehose (kein Badeanzug), Unterwäsche oder Hotpants und kurzes Trägertop zur Untersuchung mitgebracht werden. Zur Bestimmung der Gehgeschwindigkeit, Schrittlänge und Schrittfrequenz (Raum-Zeit-Parameter) sowie der Gelenkwinkelverläufe (Kinematik) werden nach einem definierten Schema an verschiedenen Skelettpunkten der interessierenden Körpersegmente die genannten reflektierende Kugeln aufgeklebt. Sie werden dann angewiesen, auf einer definierten Gangstrecke mehrfach in selbst gewählter Gehgeschwindigkeit hin- und herzugehen. Die Bewegung der Kugeln im Raum wird durch eine spezielles Kamerasystem mit zwölf Kameras beim Gehen erfasst und dreidimensional verrechnet. Über unauffällig im Boden integrierte Kraftmessplatten werden parallel zur Kinematik sog. Bodenreaktionskräfte bestimmt, die eine Berechnung der Gelenkmomente und Gelenkleistungen ermöglichen. Für die dynamische Elektromyographie-Untersuchung werden dem Patienten zusätzlich Klebeelektroden auf die Haut über die interessierende Muskulatur geklebt und die Muskelaktivität über ein telemetrisches Verfahren beim Gehen aufgezeichnet. Eine ausführliche klinische Untersuchung mit Erhebung der Bewegungsausmaße der großen Gelenke der unteren Extremität sowie der Kraft und ggfs.
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Therapie
Eine ursächliche Behandlung der HSP ist bisher nicht bekannt; im Vordergrund stehen funktionserhaltende Therapien, die zum Ziel haben, die Mobilität und Lebensqualität zu verbessern und über eine lange Zeit zu erhalten. Bei der hereditären spastischen Spinalparalyse / Paraplegie ist eine ursächliche (kausale) Behandlung nicht möglich. Ziel der Behandlung ist es daher, die individuellen Symptome und die damit verbundenen Einschränkungen zu lindern, die Lebensqualität zu verbessern und langfristig zu erhalten. Zu den konservativen Therapiemöglichkeiten gehören physikalische, medikamentöse und antispastische Behandlungen sowie eine individuelle Hilfsmittelversorgung. Die am besten geeignete Therapie richtet sich danach aus, wie stark die vererbte Querschnittslähmung ausgeprägt ist und unter welchen Beschwerden Sie leiden.
Konservative Behandlung
Das Ziel der konservativen Behandlung ist es, zu weitgehender Beschwerdefreiheit, Beweglichkeit und Selbstständigkeit zu verhelfen und diese möglichst lange zu erhalten. Im Vordergrund stehen funktionserhaltende sowie antispastische Therapien. Den Krankheitsverlauf und die Wirkung der Therapien können wir mittels einer vollautomatisierten Bewegungsanalyse erfassen und die Behandlung jederzeit an den individuellen Bedarf anpassen. Physio- und Ergotherapie spielen eine wichtige Rolle dabei, Sie körperlich zu kräftigen und gesunde Muskeln gezielt anzusprechen sowie Sie mit individuellen Hilfsmitteln auszustatten und anzuleiten, diese optimal zu nutzen. Dazu gehören Gehhilfen und funktionelle Elektrostimulationssysteme, die wir in orthopädische Hilfsmittel (Orthesen) integrieren können sowie Rollstuhllösungen, die nur selten benötigt werden.
Wesentlich ist körperliche Bewegung, Sport und eine regelmäßige, möglichst 2 mal wöchentliche Physiotherapie. Im Rahmen des Forschungsnetzwerkes TreatHSP haben wir mit dem Moove-Trainingsprogramm ein Physiotherapieprogramm speziell für die HSP entwickelt. Viele der Symptome einer HSP lassen sich medikamentös lindern. Wenn der erhöhte Muskeltonus (Spastik) zu Schmerzen, Verspannung, störenden Muskelzuckungen oder einer eingeschränkten Bewegungsfähigkeit führt, können antispastische Medikamente eingesetzt werden. In ähnlicher Weise gibt für viele der möglichen Begleitsymptome der HSP Behandlungsmöglichkeiten.
Medikamentöse Therapie
Viele der Symptome einer HSP lassen sich medikamentös lindern. Wenn der erhöhte Muskeltonus (Spastik) zu Schmerzen, Verspannung, störenden Muskelzuckungen oder einer eingeschränkten Bewegungsfähigkeit führt, können antispastische Medikamente eingesetzt werden. In ähnlicher Weise gibt für viele der möglichen Begleitsymptome der HSP Behandlungsmöglichkeiten.
Operative Therapien
In seltenen Fällen sind operative Therapien, z.B. Sehnenverlängerungen oder eine Myofasziotomie (sog. Ulzibat-Methode) hilfreich. Diese sollten jedoch nur nach ausführlicher Beratung in einem interdisziplinären Team aus erfahrenen Orthopäden und Neurologen eingesetzt werden.
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Hilfsmittel
Der bewusste und gezielte Einsatz von Hilfsmitteln kann die Gangsicherheit, Mobilität und Bewegungsradius im Alltag verbessern und so die Lebensqualität steigern. Gerne beraten wir individuell, welche Hilfsmittel für Sie geeignet sind. Wir arbeiten in dieser Frage auch eng mit der Technischen Orthopädie des Zentrums für Orthopädie, Unfallchirurgie und Paraplegiologie in Schlierbach zusammen.
Therapie bei SPG5
Bei Patientinnen und Patienten mit SPG5 kommt es zu einem schleichenden Funktionsverlust der motorischen Leitungsbahnen im Rückenmark. Ursache hierfür ist ein Defekt im Gen CYP7B1, das am Abbau von Cholesterin zu Gallensäuren beteiligt ist. Fällt CYP7B1 aus, häufen sich im Blut und im Nervenwasser der Patientinnen und Patienten Abbauprodukte von Cholesterin an. Diese Abbauprodukte nennt man Oxysterole. Die Therapie mit Atorvastatin führte zu einem Rückgang der Oxysterolspiegel im Blut der SPG5-Patienten um rund 30 Prozent. Alle Patienten haben das Medikament gut vertragen.
Forschung
Zur Erforschung seltener Erkrankungen fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung das "German Network of hereditary Movement disorders (GeNeMove)", in dessen Rahmen das Forschungsnetzwerk für Hereditäre Spastische Spinalparalysen (HSP) in Tübingen koordiniert wird. Im diesem deutschlandweiten Netzwerks haben wir uns auf Standards für die Diagnostik und differentialdiagnostische Abklärung sowie die elektrophysiologische und kernspintomographische Charakterisierung einer HSP verständigt. Darüber hinaus haben wir einen Score entwickelt, der die Schwere der Erkrankung messen kann und mit dem in zukünftigen Therapiestudien die Wirkung von Medikamenten nachgewiesen werden soll. Jetzt wollen wir den Erkrankungsverlauf und seine Variabilität bei verschiedenen Patienten ermitteln, da die Kenntnis des natürlichen Verlaufs eine unverzichtbare Voraussetzung für die Planung von Therapiestudien ist. Ohne diese Informationen ist es nicht möglich zu planen, wie lange eine Studie dauern muß und wie viele Patienten eingeschlossen werden müssen, um z.B.
Anlaufstellen und Beratung
Sowohl HSP-Betroffenen als auch deren Angehörigen bieten wir eine qualifizierte genetische Beratung und die Möglichkeit zur Testung auf Anlageträgerschaft an. Eingebettet in das Zentrum für Seltene Bewegungserkrankungen bieten wir den Betroffenen die Möglichkeit zur sozialmedizinischen Beratung an, z.B. hinsichtlich Schwerbehindertenausweis, Pflegegrad, Berentung.
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