Einführung
Die Tuberöse Sklerose (TSC), auch bekannt als Tuberöse Sklerose Komplex oder Morbus Bourneville-Pringle, ist eine komplexe, autosomal-dominant vererbte Multisystemerkrankung. Sie ist durch die Entwicklung von gutartigen Tumoren, sogenannten Hamartomen, in verschiedenen Organen gekennzeichnet. Diese Hamartome entstehen aufgrund von Fehlbildungen und unvollständiger Gewebedifferenzierung. Die Erkrankung manifestiert sich oft im Säuglings- oder Kindesalter, kann aber auch erst bei Erwachsenen diagnostiziert werden. Die klinische Ausprägung der TSC ist sehr variabel, was die Diagnose erschweren kann.
Epidemiologie und Ursachen
Die Inzidenz der Tuberösen Sklerose wird auf etwa 1:7.000 geschätzt. Ungefähr 30% der Fälle sind erblich bedingt, während 70% auf spontane Neumutationen zurückzuführen sind.
Genetische Grundlagen
Ursache der Tuberösen Sklerose sind Mutationen in den Genen TSC1 (kodiert für Hamartin, Chromosom 9q34) oder TSC2 (kodiert für Tuberin, Chromosom 16p13.3). In Familien mit mehreren Betroffenen sind Varianten des TSC1- und des TSC2-Gens gleich häufig, 70% der TSC-Fälle treten allerdings sporadisch durch Neumutationen auf, wobei in diesen Fällen nur in 10-15% TSC1 und in 70% TSC2 verändert ist. Insgesamt sind TSC2-Varianten drei- bis viermal häufiger als TSC1-Varianten. Bei beiden TSC-Genen handelt es sich um Tumorsuppressor-Gene, die auf zellulärer Ebene rezessiv wirken, d.h. nur dann zur lokalen Entstehung von Hamartomen führen, wenn durch zwei unabhängige Varianten beide homologen TSC-Gene inaktiviert wurden.
Hamartin und Tuberin bilden einen Proteinkomplex, der als negativer Regulator des mTOR-Signalwegs fungiert. Dieser Signalweg spielt eine zentrale Rolle bei Zellwachstum, -teilung, -stoffwechsel und Angiogenese. Bei Funktionsverlust des TSC-Proteinkomplexes kommt es zu einer permanenten und übermäßigen Aktivierung des mTOR-Signalwegs, was zur Entstehung der charakteristischen Gewebefehlbildungen und Tumoren führt. Die Varianten sind in beiden TSC-Genen über nahezu alle Exons bzw. angrenzende Intronsequenzen verteilt und umfassen alle Mutationstypen. Im TSC1-Gen machen Varianten, die zum vorzeitigen translationalen Stop führen, mit ca. 90% den Hauptanteil aus. Dagegen sind pathogene Missense-Varianten und größere genomische Deletionen mit weniger als 6% bzw. 3% relativ selten. Im TSC2-Gen sind alle Arten von kleinen Nukleotidveränderungen etwa gleich häufig, wobei die Konsequenz ebenfalls in 75% ein vorzeitiger translationaler Stop ist. Verluste größerer Genbereiche machen etwa 5% aus, wobei in 4,5% Teile des Gens und 0,5% das gesamte Gen betreffen. Von den kompletten Gendeletionen ist in der Hälfte neben dem TSC2-Gen zusätzlich das chromosomal benachbarte PKD1-Gen für die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) betroffen.
Pathophysiologie
Die TSC1- und TSC2-Genprodukte Hamartin und Tuberin bilden einen Komplex und haben eine zentrale Funktion innerhalb grundlegender Signaltransduktionswege, über die Zelladhäsion, Transkription und Zellproliferation, Vesikeltransport und Zellmigration gesteuert werden. Eine zentrale Rolle stellt die Insulin-vermittelte mTOR-Signaltransduktion dar. Der Tuberin-Hamartin-Komplex inhibiert die Aktivität der Serin-Kinase mTOR (mammalian Target of Rapamycin). Infolge von pathogenen TSC1- oder TSC2-Varianten kommt es zur Überaktivierung der mTOR-Signaltransduktion und zu einer verstärkten Proliferation in den charakteristischen TSC-Läsionen. Durch die Interaktion von Hamartin und Tuberin führt die Inaktivierung beider Kopien eines der beiden TSC-Gene zum Funktionsverlust des gesamten Proteinkomplexes und somit zur gleichen Pathogenese. Bei Ausfall des TSC1/TSC2-Komplexes kann die aktivierte mTOR-Signaltransduktion auch durch Medikamente gehemmt werden.
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Klinische Manifestationen
Die Tuberöse Sklerose kann sich in fast allen Organen manifestieren, wobei Gehirn, Herz, Nieren, Lunge, Haut und Augen am häufigsten betroffen sind. Die Organmanifestationen sind jedoch alle fakultativ, keines dieser Symptome ist immer nachweisbar. Einige Symptome haben keinen Krankheitswert, weisen jedoch darauf hin, dass die betroffene Person Anlageträger ist. Die Ausprägung der Symptome und Einschränkungen kann sehr unterschiedlich sein.
Neurologische Manifestationen
Veränderungen im Gehirn sind häufig. Tuberöse Veränderungen können u. a. Epilepsie verursachen. Häufig treten auch Autismus, kognitive Störungen und Verhaltensauffälligkeiten auf, ca. 85 % der Kinder erleiden Komplikationen des Zentralnervensystems. Intellektuelle Entwicklungsstörungen werden bei 50 % beobachtet. Bei einem Teil der Kinder mit TSC treten infantile Spasmen auf.
Hautveränderungen
Hautveränderungen treten besonders häufig im Gesicht auf, aber auch in anderen Körperregionen. Angiofibrome sind gelb-rote, feste, Muttermal-ähnliche Veränderungen, die oftmals eine leicht blutende Oberfläche haben und im Gesicht und auf der Stirn vorkommen. Weißliche Flecken (Hypomelanotische Flecken) lassen sich am ganzen Körper erkennen und knollenartige Veränderungen in der Nähe des Nagelbetts oder unter den Nägeln sind ebenfalls häufig. Shagreen-Patch im unteren Rückenbereich.
Herzbeteiligung
Fetale Herztumore (Rhabdomyome) können z. B. Herzklappen oder Herzkammern verengen und zu verminderter Kontraktionsfähigkeit des Herzens führen. Dies kann Erkrankungen des Herzmuskels zur Folge haben (Kardiomyopathie). Die Rhabdomyome verschwinden aber häufig in den ersten Lebensjahren ohne größere Folgen.
Nierenbeteiligung
In den Nieren kann tuberöse Sklerose zur Bildung von Tumoren führen, die Blutungen auslösen können (Angiomyolipome). Auch Nierenzysten sind häufig. Nierenkrebs tritt bei Personen mit tuberöser Sklerose häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Akute renale Blutungen sowie eine terminale Niereninsuffizienz zählen zu den häufigsten Todesursachen bei Patienten mit einer TSC.
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Lungenbeteiligung
In der Lunge treten Zysten auf, die symptomlos sein, aber im Falle eines Risses zu einem Pneumothorax (krankhafte Luftansammlung im Brustkorb) führen können. Außerdem kann es zu Veränderungen der glatten Muskulatur kommen, die im Verlauf Lungenfunktionsstörungen und eine Herzbelastung mit sich bringen können. Lymphangioleiomyomatose (LAM).
Augenbeteiligung
Können zur Einschränkung des Sehfelds oder Sehvermögens führen.
Weitere Manifestationen
Typisch sind Defekte des Zahnschmelzes und gutartige Tumore im Bereich des Zahnfleisches.
Diagnose
Anhand der aktualisierten, 2013 veröffentlichten diagnostischen Kriterien kann die Diagnose Tuberöse Sklerose (TSC) sowohl genetisch als auch klinisch gestellt werden. Demnach ist der alleinige Nachweis einer pathogenen Variante im TSC1- oder TSC2-Gen ausreichend für die Diagnosestellung.
Bei Verdacht auf tuberöse Sklerose werden in der Regel unterschiedliche Untersuchungen durchgeführt. Die Haut wird untersucht, Blut und Urin analysiert, der Blutdruck gemessen, ein EKG geschrieben und weitere Untersuchungen bei Spezialist*innen durchgeführt: Eine CT oder MRT des Gehirns lässt die typischen Veränderungen im Gehirn erkennen. Ultraschalluntersuchungen können Nierenzysten und -tumore aufzeigen und werden auch eingesetzt, um Herzerkrankungen aufzuspüren, die bei Neugeborenen und Kleinkindern mit tuberöser Sklerose häufig sind.
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Eltern und Geschwister betroffener Patient*innen können genetisch untersucht werden. EDTA-Blutproben und extrahierte DNA für molekulargenetische Untersuchungen können in der Regel ungekühlt mit normaler Post verschickt werden, da die DNA, die aus den Leukozyten gewonnen wird, sehr stabil ist. Eine Zwischenlagerung (max. Material für die molekulargenetische Pränataldiagnostik und Material für die molekulare Cytogenetik (FISH-Diagnostik) sollte ungekühlt per Express geschickt werden. Die Probentransportzeit ist von großer Bedeutung, da hier fast immer Zellkulturen angelegt werden müssen. Bearbeitungszeit: Im Schnitt 1-8 Wochen In seltenen Fällen kann sich die Bearbeitungsdauer um ca.
Therapie
Tuberöse Sklerose ist nicht heilbar. Behandlungsziele sind eine Verbesserung der Lebensqualität, Symptombekämpfung und Vermeidung von Komplikationen. Die Therapie ist symptomatisch, antiepileptisch sowie heilpädagogisch.
Die Behandlung besteht aus verschiedenen Maßnahmen, damit das Kind so normal wie möglich heranwachsen und sich entwickeln kann. Je nach Ausmaß der Erkrankung sind bei Kindern unterschiedliche Behandlungen erforderlich. Einzelne Kinder benötigen zusätzliche Unterstützung, um Dinge zu lernen, die andere Kinder leicht lernen.
Viele Patientinnen mit tuberöser Sklerose benötigen Antiepileptika, um Anfällen vorzubeugen. Das Medikament Everolimus (EVE), kann bei therapieresistenten Epilepsien zu Erfolgen führen, wirkt aber immunsuppressiv und kann Nebenwirkungen haben. Eine fettreiche Ernährung, eine sog. ketogene Diät, kann sich bei Patientinnen mit häufigen epileptischen Anfällen positiv auswirken.
Zudem können andere Medikamente erforderlich sein, z. B. Herzmedikamente. Darüber hinaus können die Tumore gelegentlich so groß werden, dass sie einen operativen Eingriff erfordern.
Regelmäßige zahnmedizinische Untersuchungen sind wichtig.
Der Umfang der Behandlung hängt teilweise vom Ausmaß der Erkrankung und den betroffenen Organsystem ab. Im Allgemeinen sollten sich Patientinnen mindestens zu jährlichen Routinekontrollen bei Hausärztinnen und anderen Spezialistinnen (wie Neurologinnen) vorstellen.
mTOR-Inhibitoren
Als neue Behandlungsmethode steht nun die Behandlung mit mTOR1-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) zur Verfügung. Seit einigen Jahren steht ein mTOR-Inhibitor (Everolimus) zur Verfügung. Bei Ausfall des TSC1/TSC2-Komplexes kann die aktivierte mTOR-Signaltransduktion auch durch Medikamente gehemmt werden.
Prävention und Vorsorge
Patienten mit nachgewiesener Mutation im TSC1- oder im TSC2-Gen wird eine früh einsetzende Vorsorge empfohlen. Zur Vorbeugung von Komplikationen sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen sowie ggf.
Prognose
Die Ausprägung der Symptome und Einschränkungen kann sehr unterschiedlich sein. Patient*innen mit Epilepsie, die vor dem 12. Lebensmonat auftritt, haben eine schlechtere Prognose hinsichtlich ihrer Beschwerden. Eine gute Anfallskontrolle scheint sich positiv auf geistige Entwicklungsprozesse auszuwirken. Akute renale Blutungen sowie eine terminale Niereninsuffizienz zählen zu den häufigsten Todesursachen bei Patienten mit einer TSC.
Differenzialdiagnose
Vitiligo: häufigste Depigmentierungsstörung; verursacht durch den Verlust von Melanozyten. Vitiligo ist unbekannt, aber genetische und autoimmune Faktoren werden diskutiert. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung durch hypopigmentierte oder depigmentierte Makulae oder Flecken. Vitiligo beobachteten Hypopigmentierung verwechselt werden. Haut: Aufbau und Funktion, die die Gelenke bedeckt. Epilepsie oder Hamartomen. Multiple endokrine Neoplasie (MEN): autosomal-dominant vererbte Erkrankungen, die durch ≥ 2 hormonproduzierende Tumoren mit Beteiligung endokriner Organe gekennzeichnet sind. Epilepsie: chronische Erkrankung des Gehirns, die durch wiederkehrende und unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle können klassifiziert entweder als fokal oder generalisiert, idiopathisch oder sekundär zu einer anderen Erkrankung wie der tuberösen Sklerose sein. Das klinische Erscheinungsbild korreliert mit der Klassifikation der epileptischen Erkrankung. Die Diagnose wird mittels EEG gestellt. Einige epileptische Anfallsarten verschwinden im Laufe der Zeit, aber viele bedürfen einer lebenslangen antiepileptischen Therapie; in einigen therapieresistenten Fällen können chirurgische Eingriffe erforderlich sein.
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