Das Glioblastom, der häufigste und bösartigste Hirntumor, stellt eine große Herausforderung für die Medizin dar. Trotz intensiver Behandlungen wie Operation, Strahlen- und Chemotherapie ist die Lebenserwartung der Betroffenen oft deutlich reduziert. Daher werden kontinuierlich neue Therapieansätze erforscht, um die Behandlungsergebnisse zu verbessern. Dieser Artikel beleuchtet einige vielversprechende alternative Therapien und aktuelle Studien im Bereich der Hirntumorforschung.
Die PRIDE-Studie: Hochdosierte Strahlentherapie mit Bevacizumab
Am Universitätsklinikum Tübingen wird in Kooperation mit der Ludwig-Maximilians-Universität München die PRIDE-Studie durchgeführt, die einen neuen Behandlungsansatz für Glioblastome untersucht. Trotz aggressiver Standardtherapie entwickeln sich Glioblastome häufig erneut, da die aktuell eingesetzte Strahlendosis von 60 Gray (Gy) möglicherweise nicht ausreichend ist, um alle Tumorzellen zu vernichten. Eine einfache Erhöhung der Strahlendosis könnte jedoch unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
Die PRIDE-Studie zielt darauf ab, die Strahlendosis zu erhöhen und gleichzeitig das Medikament Bevacizumab zu verabreichen, um möglichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Bevacizumab ist ein Antikörper, der das Gefäßwachstum hemmt. Um die Bestrahlung präzise zu planen, werden eine Magnetresonanz-Tomographie (MRT) des Schädels und eine FET-PET-Untersuchung durchgeführt, um Tumore im Gehirn sichtbar zu machen.
Ziel der Studie ist es, durch die Kombination bildgebender, molekularbiologischer und bestrahlungstechnischer Möglichkeiten die bestmögliche Therapie anzubieten und die Lebenserwartung der Patienten zu verbessern. Ab März sollen 146 Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren an der Studie teilnehmen. Die Radiochemotherapie dauert sechs Wochen, während derer Bevacizumab zweimal verabreicht wird. Der Gesundheitszustand der Patienten wird wöchentlich überwacht, und der Tumor wird vier bis sechs Wochen nach der Radiochemotherapie sowie drei Monate später mittels MRT und FET-PET-Untersuchung kontrolliert. Das Forschungsvorhaben wird von Prof. Niyazi geleitet.
NCT Neuro Master Match (N2M2): Zielgerichtete Medikamente in der Ersttherapie
Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben in der multizentrischen Studie „NCT Neuro Master Match (N2M2)“ den Einsatz zielgerichteter Medikamente in der Ersttherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom geprüft. Von fünf getesteten Medikamenten zeigte der Wirkstoff „Temsirolimus“, der bereits bei Nierenkrebs eingesetzt wird, positive Resultate. Die Ergebnisse der Phase-1/2-Studie zeigen, dass eine molekular zielgerichtete Therapie mit geringem Aufwand in einem engen Zeitfenster umsetzbar ist.
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Da Glioblastome sehr schnell in das gesunde Hirngewebe hineinwachsen und chirurgisch meist nicht vollständig entfernt werden können, ist die Entwicklung neuer Wirkstoffe essenziell. Derzeit wird ein neuer Wirkstoff namens APG101 klinisch getestet, der das invasive Wachstum der Tumorzellen hemmen soll.
APG101: Ein neuer Wirkstoff zur Hemmung des Tumorwachstums
APG101 ist ein neuartiger Wirkstoff, in den Krebsforscher große Hoffnungen setzen. In einer Phase-II-Studie wurden 84 Patienten, die trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie einen Rückfall erlitten hatten, entweder mit einer Kombination aus APG101 und Strahlentherapie oder nur mit Strahlentherapie behandelt. Das Ergebnis zeigte, dass mehr als 20 Prozent der Patienten, die mit APG101 in Kombination mit Strahlentherapie behandelt wurden, innerhalb von sechs Monaten keine Anzeichen für ein Fortschreiten des Tumors zeigten. Im Vergleich dazu wuchs der Hirntumor in der Gruppe der Patienten, die nur eine Bestrahlung erhielten, nur bei rund vier Prozent nicht weiter.
Zudem konnte der neue Wirkstoff die Lebensqualität der Betroffenen verbessern. Bei 67 Prozent der Patienten, die mit APG101 in Kombination mit Strahlentherapie behandelt wurden, konnte ihre Lebensqualität erhalten oder sogar verbessert werden, während sie sich bei 66 Prozent der Patienten, die nur mit Strahlentherapie behandelt wurden, verschlechterte. Während der Behandlung mit APG101 wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.
Laboruntersuchungen des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) zeigten, dass der Botenstoff CD95L eine wichtige Rolle bei der Wucherung von Glioblastomzellen spielt. APG101 besteht unter anderem aus dem Rezeptor von CD95L, der CD95L bindet und so blockiert, wodurch das invasive Verhalten des Tumors verringert wird.
Bevor ein neuer Wirkstoff auf den Markt kommt, muss er umfangreiche Tests durchlaufen. Nach positiven vorklinischen Tests folgen klinische Studien in drei Phasen, begleitet von Ethikkommissionen und Zulassungsbehörden. Nach erfolgreichen Prüfungen steht am Ende ein neues Medikament bereit.
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T-Zell-Immuntherapie: Ein neuer Ansatz zur Krebsbekämpfung
Zelluläre Immuntherapien haben sich bei der Behandlung verschiedener Formen von Blutkrebs als erfolgreich erwiesen, scheitern aber bislang an soliden Tumoren. Ein Team von Forschern hat nun einen neuen Ansatz zur Entwicklung einer T-Zell-Immuntherapie gegen Glioblastome entwickelt.
Da Glioblastomzellen nur relativ wenige Mutationen tragen, die sie für das Immunsystem als „fremd“ markieren, braucht es geeignete Zielstrukturen, damit Immunzellen den Krebs identifizieren können. Die Forscher konzentrierten sich auf das Protein PTPRZ1, das bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems eine Rolle spielt, im adulten Gewebe jedoch kaum noch vorhanden ist. Bei der Entstehung von bösartigen Hirntumoren taucht PTPRZ1 jedoch wieder in den Zellen auf und fördert Wachstum, Ausbreitung und Invasion.
Die Forscher gewannen aus dem Blut eines Studienprobanden T-Zellen, die gegen PTPRZ1 gerichtet waren, isolierten das Gen für den PTPRZ1-spezifischen T-Zell-Rezeptor und übertrugen es in T-Zellen eines gesunden Spenders. Die so ausgerüsteten Immunzellen waren in Laborexperimenten in der Lage, Glioblastomzellen abzutöten, schonten dabei aber Zellen, die kein PTPRZ1 trugen. Die PTPRZ1-spezifischen T-Zellen attackierten auch menschliche Hirntumor-Organoide und bekämpften außerdem menschliche Hirntumoren, die experimentell auf Mäuse übertragen worden waren.
Die „T-Zell-Rezeptor transgenen T-Zellen“ haben gegenüber CAR-T-Zellen einige Vorteile, da sie auch gegen Zielproteine im Inneren der Zelle gerichtet werden können.
Elektrische Wechselfelder (TTF): Eine umstrittene Therapieoption
Die Kostenübernahme von elektrischen Wechselfeldern für Patienten mit einem neu diagnostizierten Glioblastom wurde durch das gesundheitspolitische Wirken der Deutschen Hirntumorhilfe ermöglicht. Trotz kritischer Diskussion der Fachgesellschaften und aufgedeckter Unzulänglichkeiten der klinischen Untersuchung EF-14 schuf die Patientenvertretung des Gemeinsamen Bundesausschuss die Voraussetzungen für die Kostenübernahme.
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Die Kostenübernahme der gesetzlichen Krankenversicherung und die Erwähnung in der DGN-Leitlinie "Gliome" machen die Behandlung jedoch nicht automatisch zur Standardtherapie des Glioblastoms. Vielmehr handelt es sich weiterhin um eine zusätzliche Behandlungsoption, deren Einsatz individuell nach sorgfältiger Abwägung der Vor- und Nachteile entschieden werden muss.
Die Deutsche Hirntumorhilfe hat Kommentare und Erfahrungsberichte von Glioblastompatienten, deren Angehörigen sowie Medizinern dokumentiert. Bemerkenswert ist, dass im Gegensatz zur Darstellung der Herstellerfirma und anderer Veröffentlichungen mehr als 80% der Befragten die Einschränkungen der Lebensqualität durch die Behandlung mit elektrischen Wechselfeldern als sehr belastend empfanden. Zu den genannten Einschränkungen gehören:
- Kontrabeständige Erinnerung an die Hirntumor-Erkrankung
- Abhängigkeit von einer zweiten Person als Assistenz zum Kleben
- Dauerbehandlung mit regelmäßiger Kopfrasur
- Kein Nutzen nachweisbar bei Tragedauer unter 18 Stunden pro Tag
- Teilnahme an klinischen Studien wird eingeschränkt
- Wärmeentwicklung und Schweißbildung
- Störende Lüfter- bzw. Alarmgeräusche
Obwohl eine Untersuchung der zusätzlichen Anwendung elektrischer Wechselfelder bei Patienten mit Glioblastom die Verbesserung der medianen Gesamtüberlebenszeit von einigen Monaten gegenüber alleiniger Standardtherapie zeigte, wird die Behandlung von Fachärzten widersprüchlich diskutiert. Die Entscheidung für oder gegen eine Behandlung mit Tumortherapiefeldern ist komplex und sollte aus Patientensicht in Bezug auf medizinische, ethische und persönliche Aspekte sorgfältig abgewogen werden.
Die Deutsche Hirntumorhilfe setzt sich für eine unabhängige klinische Prüfung der Methode ein. Die Elektrohaube wird von der Firma Novocure unter dem Namen „Optune“ vermarktet.
Verschiedene wissenschaftliche Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine intensive Betreuung von Krebspatienten nicht nur zur Verbesserung der Lebensqualität, sondern auch zur Verbesserung der Überlebenszeit beitragen kann. Zudem sei unklar, welchen Einfluss die fehlende Verblindung der Therapiearme auf die Ergebnisse hatte.
Aus Patientensicht spielt die Lebensqualität eine sehr wichtige Rolle, darum kann es bei einer neuen Behandlungsmethode nicht nur darum gehen, das Leben um jeden Preis zu verlängern. Hirntumorpatienten sollen die ihnen verbleibende Zeit mit möglichst guter Lebensqualität verbringen können. Eine Verbesserung des neurologischen Zustandes und der Lebensqualität des Patienten wären notwendig.
Im Rahmen einer Befragung zur Lebensqualität wurden die Nebenwirkungen der Methode ermittelt. Außerdem wurde gefragt, welche Faktoren die Lebensqualität der Patienten beeinflussten, wie intensiv diese von den Anwendern der Elektrohaube wahrgenommen wurden und welche Gründe zum vorzeitigen Abbruch der Behandlung führten. Insgesamt wurden Daten von 52 Patienten erhoben. 20 der befragten GBM-Patienten (38%) lehnten eine Behandlung mit der Elektrohaube von vornherein ab. Zwei Drittel der Anwender berichteten von Juckreiz unter den Klebekontakten sowie Hautirritationen. Ein Drittel der Patienten klagte über Rücken- und Nackenschmerzen. Alle Patienten empfanden während der Anwendung mehrere ausgeprägte Einschränkungen im Hinblick auf ihre Lebensqualität. Bei neun Patienten (28%) als Anwender der Elektrohaube kam es zum vorzeitigen Abbruch der Behandlung. Es konnte zudem festgestellt werden, dass Patienten, welche die Elektrohaube einsetzten, dauerhaft ausgeprägte Einschränkungen ihrer Lebensqualität in Kauf nehmen.
In der NOA-09-Studie konnte für Glioblastompatienten mit MGMT-Promotormethylierung ein deutlicher Überlebensvorteil gezeigt werden. Demzufolge sollte nun geprüft werden, was der Einsatz der Elektrohaube im Vergleich und zusätzlich zur Kombinationstherapie für GBM-Patienten mit MGMT-Promotormethylierung bewirkt.
Die Therapiemöglichkeiten für das Glioblastom sind noch immer sehr begrenzt. Eine zusätzliche Evidenz zur Wirksamkeit der Elektrohaube wird benötigt. Vor allen Dingen sollten die Patienten darüber aufgeklärt werden, dass der derzeit gezeigte Nutzen ausschließlich auf eine einzige klinische Prüfung mit optimierungsbedürftiger Konzeption zurückzuführen ist.
Meclofenamat: Ein Medikament zur Verbesserung des Therapieansprechens
Das Universitätsklinikum Bonn (UKB) führt eine klinische Studie durch, in der die Wirksamkeit eines Medikaments namens Meclofenamat für Patientinnen und Patienten mit Glioblastom erprobt wird. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung fördert die Studie mit fast 2 Mio. Euro.
Vorklinische Studien legen nahe, dass Meclofenamat, das ursprünglich zur Rheuma-Therapie entwickelt wurde, auch ein besseres Therapieansprechen der Chemotherapie bei Glioblastompatienten bewirken könnte. In Zellkulturexperimenten hatte sich gezeigt, dass Meclofenamat die Kommunikation zwischen Glioblastomzellen blockiert. Dadurch lösen sich Netzwerke auf, die Glioblastomzellen üblicherweise untereinander ausbilden und die wichtig sind für die Resistenz gegen Chemotherapie.
In der nun startenden klinischen MecMeth/NOA-24 Studie soll zunächst die Durchführbarkeit der Kombination aus Meclofenamat- und Standard-Chemotherapie erprobt und die optimale Dosis für Meclofenamat gefunden werden. Im Anschluss soll auch die Wirksamkeit der Therapie untersucht werden.
Tumor-Organoide: Ein neues Modell zur Erforschung von Hirntumoren
Tumor-Organoide, also Minitumoren, die aus chirurgischem Material in der Kulturschale herangezogen werden, werden heute in der Krebsforschung vielfältig genutzt. Eine neue Methode von Haikun Liu, DKFZ, setzt auf zerebrale Organoide - eine Art „Mini-Gehirne“, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gezüchtet werden. In diesen Organoiden, die Gehirn-ähnliche Bedingungen aufweisen, lassen die Forschenden frisch entnommene Tumorproben heranwachsen. Auf diese Weise entsteht ein Abbild des Tumors, das die Vielfalt der Zelltypen, die komplexe Tumorumgebung und die molekularen Eigenschaften des Ursprungstumors genau nachahmt.
Die neue „IPTO“ (Individualized Patient Tumor Organoid) genannte Methode wurde mit Patientenmaterial aus Kliniken erprobt und validiert. „Mit den IPTOs können wir erstmals nicht nur die Struktur und Heterogenität der Tumoren erhalten, sondern auch ihre Reaktion auf verschiedene Therapien vorhersagen“, erklärt Studienleiter Haikun Liu. Die Methode ist auf eine breite Palette von Tumoren des Zentralnervensystems anwendbar - von aggressiven Hirntumoren wie Glioblastomen bis hin zu Hirnmetastasen.
In einer prospektiven Untersuchung an 35 Glioblastom-Patienten konnten sie mithilfe der IPTOs das Ansprechen auf das wichtige Medikament Temozolomid präzise vorhersagen. Auch in Versuchen mit aus Hirnmetastasen gezüchteten IPTOs spiegelten die Mini-Tumoren in der Kulturschale die Therapieergebnisse mit zielgerichteten Medikamenten genau wider - ein entscheidender Schritt hin zu einer personalisierten Medizin.
Das Team um Liu prüft bereits, ob die Mini-Tumoren zur Vorhersage der Wirksamkeit von Immuntherapien geeignet sind. Die hochwertigen molekularen Daten aus der medikamentösen Behandlung sollen außerdem gesammelt und für das Training fortgeschrittener KI-Modelle verwendet werden, die dabei helfen können, die beste Behandlung für Hirntumorpatienten zu finden. Bevor sie in der Patientenversorgung eingesetzt werden kann, muss die Methode jedoch noch weiter evaluiert werden.
Radiopharmazeutika: Ein neuer Ansatz zur Umgehung der Herausforderungen des Glioblastoms
In einer laufenden klinischen Phase-1-Studie zur Behandlung des bösartigen Glioblastoms wurde dem ersten Patienten eine Dosis eines neuartigen Medikaments verabreicht, das auf einem bei Helmholtz Munich entwickelten Antikörper basiert. Das Universitätsklinikum Münster ist Sponsor der Studie, die in Krankenhäusern durchgeführt wird. Die Phase-1-Studie baut auf präklinischen Daten auf, die darauf hindeuten, dass Radiopharmazeutika eine potenzielle neue Methode darstellen, mit der die bisherigen Herausforderungen des Glioblastoms umgangen werden können.
ONC201 (Dordaviprone): Ein neuer Wirkstoff für diffuse Mittelliniengliome
Diffuse Mittelliniengliome, eine spezielle Form von Hirntumoren, wachsen meist aggressiv und sind in jedem Lebensalter nur schwer behandelbar. Bei Kindern und Erwachsenen, die an einem H3K27-veränderten wiedergekehrten diffusen Mittelliniengliom des Thalamus erkrankt sind, lohnt sich offenbar eine Therapie mit einem neuen Wirkstoff, der unter anderem ein Gegenspieler des Dopaminrezeptors D2/3 ist.
An der Studie beteiligten sich 102 Kinder und 72 Erwachsene aus 14 Ländern, die zwischen 2021 und 2023 wegen eines wiedergekehrten diffusen Mittellinienglioms in einer Klinik in Frankreich behandelt wurden. Alle Erkrankten wurden mit dem neuen Wirkstoff ONC201 (Dordaviprone) behandelt. Nach Angaben der Studiengruppe zeigte die Therapie in dieser Untersuchung unter den klinischen Alltagsbedingungen eine Wirksamkeit, die nun in einer randomisierten Studie überprüft werden müsse. Erkrankte mit einem diffusen Mittelliniengliom des Thalamus sowie ältere Erkrankte ab 18 Jahren profitierten von dem neuen Wirkstoff offenbar mehr als andere.
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