Glioblastome sind die häufigsten und bösartigsten Tumore im Gehirn. Trotz aggressiver Therapie haben Patientinnen und Patienten mit Glioblastom weiterhin eine deutlich reduzierte Lebenserwartung. Die Forschung arbeitet kontinuierlich daran, effektive und zielgenaue Therapien für diese aggressiven Hirntumoren zu entwickeln und bereitzustellen. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle und zukünftige medizinische Strategien zur Wachstumshemmung von Hirntumoren, insbesondere Gliomen und Meningeomen, und gibt einen Überblick über innovative Therapieansätze.
Gliome: Aktuelle Diagnostik und Therapie
Dank molekularer Marker können Gliome heute exakt charakterisiert werden. Die aktuelle S2k-Leitlinie zu Gliomen umfasst alle wichtigen Informationen zu Diagnostik, Therapie, Nachsorge und Rehabilitation bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit Gliomen. Die aktuellen Behandlungsstrategien für die einzelnen Gliome außerhalb klinischer Studien sind in vereinfachter Form zusammengefasst.
Wesentliche Eckpunkte sind:
- Glioblastome:
- Bei jüngeren Patienten bleibt die Radiochemotherapie, also die Strahlentherapie mit gleichzeitiger Temozolomid-Chemotherapie und die nachfolgende Temozolomid-Erhaltung über 6 Zyklen (sogenanntes "Stupp-Schema"), zunächst Standard.
- Ältere Patienten mit Glioblastom profitieren von besonderen Bestrahlungsschemata. Die weitere Behandlung kann je nach Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotormethylierung angepasst werden.
- Elektrische Wechselfelder (TTF = Tumor Treating Fields) nach einer Radiochemotherapie und stabilem Verlauf verbessern das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in der Erstlinie, so die Ergebnisse einer Phase-III-Studie. Bestätigende klinische Studien fehlen allerdings.
- Der Nitrosoharnstoff Lomustin (CCNU, Chlorethyl-Cyclohexyl-Nitroso-Urea) zusätzlich zu einer Radiochemotherapie mit Temozolomid verlängert möglicherweise das Überleben von Patienten mit neu diagnostizierten MGMT-Promotor-methylierten Glioblastomen. Die zugrundeliegenden Studiendaten werden jedoch kontrovers diskutiert.
- IDH-mutierte Astrozytome und Oligodendrogliome:
- Behandlungsbedürftige Patienten mit IDH-mutiertem Astrozytom und Oligodendrogliom WHO-Grad 2 profitieren von einer Kombination aus Bestrahlung und anschließender Chemotherapie mit PCV (PCV = Procarbazin, CCNU, Vincristin) im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung.
- Betroffene mit einem IDH-mutierten Astrozytom WHO-Grad 3 profitieren von einer Bestrahlung und anschließender Temozolomid-Erhaltung im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung. Die Gabe von Temozolomid gleichzeitig (konkomitant) zur Bestrahlung ist vermutlich nicht von zusätzlichem Vorteil.
Gliome im Rezidiv
Generell prüfen die behandelnden Ärztinnen und Ärzte bei einem fortschreitenden Gliom immer die Möglichkeit einer erneuten Operation und/oder einer Strahlentherapie. Bei einer Chemotherapie im Rezidiv sind Nitrosoharnstoffe (CCNU) oder Temozolomid laut S2k-Leitlinie Medikamente der ersten Wahl. Weitere Optionen sind gegebenenfalls zielgerichtete Medikamente - wenn möglich im Rahmen klinischer Studien.
Weitere wichtige Punkte sind:
- Bevacizumab und Lomustin können in Kombination die progressionsfreie Überlebenszeit verlängern. Für das Gesamtüberleben konnte das in der entsprechenden klinischen Studie aber nicht gezeigt werden.
- Bei Patienten mit MGMT-Promotor-unmethyliertem Glioblastom sollte sowohl in der Primär- als auch in der Rezidivsituation die Option einer erweiterten molekularen Diagnostik diskutiert werden. Gegebenenfalls können Betroffene dann an einer klinischen Studie teilnehmen oder ein zielgerichtetes Medikament erhalten, das bereits bei anderen Tumoren zugelassen ist.
- Wächst ein Glioblastom nachweislich unter einer Behandlung, soll die laufende tumorspezifische Therapie nicht weiter fortgeführt werden.
Innovative Therapieansätze bei Gliomen
Noch fehlen verlässliche Studiendaten, um für einige der neu definierten Gliomtypen evidenzbasiert Therapieentscheidungen zu treffen. Für den einzelnen Betroffenen müssen Ärztinnen und Ärzte daher immer individuell abwägen, welcher Behandlungsansatz gewählt werden kann. Zielgerichtete Ansätze sind bislang beim Gliom selten: Bei Gen-Panel-Sequenzierungen und anderen DNA- oder RNA-basierten Methoden finden Fachleute bei Gliompatienten bislang nur sehr selten genetische Veränderungen, die zielgenau therapiebar sind. Eine Ausnahme sind BRAF-Mutationen oder seltene NTRK-Fusionen. In einer klinischen Studie wird zudem derzeit der IDH-Hemmstoff Vorasidenib bei Gliomen WHO-Grad 2 mit IDH1/2-Mutation untersucht (INDIGO-Studie).
Innovative Studienkonzepte sind schon etabliert: In Umbrella-Studien erhalten Glioblastombetroffene je nach vorliegendem Biomarker unterschiedliche zielgerichtete Erstlinien-Therapien. Ein Beispiel ist die deutsche N2M2 (Neuro Master Match)-Studie der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft (NOA). Aufgenommen werden hier Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom ohne Hypermethylierung des MGMT-Promotors. Auch im Rahmen der internationalen GBM-AGILE-Plattform (Glioblastoma Adaptive Global Innovative Learning Environment) werden verschiedene Wirkstoffe in der Primär- und Rezidivtherapie des Glioblastoms untersucht.
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Immuntherapie als Hoffnungsträger
Auch bei Gliomen forschen Ärzteteams an verschiedenen immuntherapeutischen Ansätzen und Impfkonzepten. Bei diesen Hirntumoren ist das aus mehreren Gründen schwieriger als bei den meisten anderen Tumorerkrankungen. Viele Strategien werden derzeit in vorklinischen Studien untersucht. In kleinen frühen klinischen Studien werden in Deutschland beispielsweise folgende Immuntherapien bei erwachsenen Gliompatienten geprüft:
- Eine IDH1-Peptidvakzine in Kombination mit dem Checkpoint-Hemmer Avelumab bei Gliomen mit IDH1/2-Mutation (NOA-16)
- Die Multipeptid-Vakzine XS15 zusätzlich zur Radiochemotherapie in der Primärtherapie des Glioblastoms (GLIO-XS15)
- Eine Impfung mit patienteneigenen, mit Tumor-Lysat behandelten dendritischen Zellen zusätzlich zur Radiochemotherapie in der Primärtherapie des Glioblastoms (GlioVax-Studie)
- Der Multipeptid-Impfstoff EO2401 mit und ohne Immun-Checkpoint-Blockade in der Rezidivtherapie des Glioblastoms (ROSALIE)
Es ist wichtig zu wissen, dass der erste Ansprechpartner für Fragen zur Therapie und zur Teilnahme an einer klinischen Studie das behandelnde Fachärzteteam ist. Die Kollegen kennen alle wesentlichen Tumorbefunde und den aktuellen Gesundheitszustand der betroffenen Patientin beziehungsweise des betroffenen Patienten. Und sie können gegebenenfalls auch den Kontakt zu einem entsprechenden Studienzentrum vermitteln. Allgemeine Informationen zur Studiensuche bei Krebspatienten hat krebsinformationsdienst.med zudem aktuell zusammengestellt.
PRIDE-Studie: Hochdosierte Strahlentherapie mit Bevacizumab
Trotz Operation, Strahlen- und Chemotherapie sowie einer anschließenden Erhaltungschemotherapie entwickeln sich Glioblastome häufig erneut. Aktuell wird in der Therapie eine Bestrahlung bis zu einer Gesamtdosis von 60 Gray (Gy) mit 2 Gy Einzeldosis eingesetzt. Es gibt jedoch Hinweise, dass diese Dosis für eine Kontrolle des Tumors nicht ausreicht.
Im Rahmen der PRIDE-Studie soll die Strahlendosis hochgesetzt werden, dabei jedoch zusätzlich zwei Mal das Medikament Bevacizumab (ein Antikörper, der das Gefäßwachstum schwächen kann) verabreicht werden, um zusätzlichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Für die exakte Planung der Bestrahlung werden eine Magnetresonanz-Tomographie (MRT) des Schädels sowie eine FET-PET-Untersuchung durchgeführt, die Tumore im Gehirn sichtbar machen kann.
„Durch die Kombination der bildgebenden, molekularbiologischen sowie bestrahlungstechnischen Möglichkeiten wollen wir den Patientinnen und Patienten die bestmögliche Therapie bieten und die Lebenserwartung verbessern“, sagt Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Maximilian Niyazi, Ärztlicher Direktor der Universitätsklinik für Radioonkologie.
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Laserinduzierte Thermaltherapie (LITT) und Medikamententests an Tumororganoiden
Um die Überlebenszeit von Patienten mit einem Glioblastom-Rezidiv zu verlängern, prüfen Medizinerinnen, Mediziner und Forschende der Neurochirurgischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) im Rahmen einer klinischen Studie ein neuartiges Therapiekonzept: Der Erhitzung des Tumors mittels einer minimal-invasiv eingebrachten Lasersonde folgen personalisierte Medikamententests an Miniversionen des Patiententumors. An diesen sogenannten Tumororganoiden können mehrere Medikamente gleichzeitig getestet und die wirksamsten identifiziert werden.
Das Team um die Projektleiter Privatdozent Dr. Martin Jakobs und Prof. Dr. Christel Herold-Mende entwickelte dazu eigens ein Verfahren, um die Minitumoren aus den geringen Gewebemengen, die im Rahmen der Laserbehandlung entnommen werden, herzustellen.
„Die Prognose für Patientinnen und Patienten mit Glioblastom ist trotz stetig weiterentwickelter Therapiestrategien nach wie vor sehr schlecht: Sie überleben nach der Diagnose im Durchschnitt weniger als zwei Jahre. Einer der Gründe ist, dass es bei erneut herangewachsenem Tumor derzeit keine etablierten Behandlungsverfahren gibt“, erläutert Prof. Dr. Andreas Unterberg, Ärztlicher Direktor der Neurochirurgischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD). „Dank der Dietmar Hopp Stiftung können wir nun ein neues Therapiekonzept, das zwei innovative Verfahren kombiniert, am UKHD etablieren und im Rahmen einer Studie den ersten Patienten zugänglich machen.“
Vorteile der LITT und Tumororganoide
Die kurzzeitige Erhitzung des Gewebes über eine Temperatur von 43 Grad Celsius hinaus macht die Blut-Hirn-Schranke rund vier Wochen lang durchlässiger. Diese schützt das Gehirn zwar vor Krankheitserregern und Giftstoffen, erschwert aber auch den Übertritt von Medikamenten.
„Die LITT eröffnet uns ein Zeitfenster, in dem wir mit passend ausgewählten Medikamenten die verbliebenen Tumorzellen maximal schädigen können“, hofft der Neurochirurg. An dieser Stelle kommen die Tumororganoide ins Spiel: Sie werden aus den bei der Laserbehandlung entnommenen Tumor-, Immun- und Stützgewebszellen des ursprünglichen Tumors zusammengesetzt und bilden daher dessen individuelle Eigenschaften ab. An diesen Miniversionen des Patiententumors können verschiedene Medikamente auf ihre Wirksamkeit beim jeweiligen Patienten getestet werden.
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GLIOTAR-Projekt: Radiopharmazeutische theranostische Arzneistoffe
Das Projekt GLIOTAR entwickelt ein Behandlungskonzept für das Glioblastom. Patientinnen und Patienten mit einem Glioblastom haben trotz Anwendung modernster Therapiemethoden, in der Regel Operation und/oder Strahlentherapie in Kombination mit Chemotherapie, nur eine mittlere Überlebenszeit von weniger als zwei Jahren. Die Gründe dafür sind vielfältig: einige Tumore können aufgrund ihrer Lage im Gehirn nicht operiert werden; kann der Tumor operiert werden, ist eine komplette Entfernung ohne massive Schädigung des Gehirns nicht möglich, da er strahlenförmig in das Gehirn hineinwächst. Darüber hinaus sind Glioblastome schnell unempfänglich gegenüber Chemotherapeutika. Daher kommt es in den allermeisten Fällen zu einem Rückfall, für den keine wirksame Therapie mehr verfügbar ist, denn auch Bestrahlungen können nicht beliebig oft wiederholt werden.
Im GLIOTAR Projekt verfolgt die ConsulTech GmbH im Verbund mit der Charité - Universitätsmedizin Berlin, der FU Berlin und den Firmen Chiracon GmbH und EPO GmbH ein „radiopharmazeutisches, theranostisches Prodrug-Konzept“: Wir identifizieren Verbindungen, die fähig sind an ein Radioisotop (Nuklid) zu binden, um so einen sogenannten Radioliganden zu erhalten. Dieser Ligand kann dann im Rahmen einer Radionuklidtherapie gezielt an ein Glioblastom andocken und sich in diesem anreichern, um den Tumor gezielt zerstören zu können. Je nachdem welches Radioisotop eingesetzt wird, ermöglicht es die Diagnose oder die Zerstörung des Tumors. Dieses sogenannte theranostische Konzept hat den entscheidenden Vorteil, dass die zerstörende Strahlung primär im Tumor wirkt und Nebenwirkungen minimiert werden.
Meningeome: Risikobewertung und neue Therapieansätze
Jeder sechste Patient mit einem Tumor der Hirnhaut, einem sogenannten Meningeom, erleidet nach der Therapie einen Rückfall. Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg untersuchen nun in einem neuen wissenschaftlichen Verbundprojekt, warum einige Meningeome aggressiver wachsen als andere. Ihr Ziel: Verbesserte Methoden zur Prognose eines solchen Tumors entwickeln und neue Therapiemöglichkeiten schaffen.
„Eine genaue Risikoeinschätzung, ob der Hirntumor nach der Operation erneut auftreten wird, wäre für uns sehr wichtig. So könnten wir die Therapie frühzeitig anpassen“, erklärt der Projektleiter Dr. Felix Sahm, Abteilung für Neuropathologie des Universitätsklinikums Heidelberg.
Das Ziel der Forscher: Schon vor der Operation sollen Blutuntersuchungen und neue bildgebende Verfahren zukünftig Rückschlüsse auf den Krankheitsverlauf ermöglichen. Während der Operation sollen dann die Grenzen zwischen dem Tumor und gesundem Gewebe deutlicher als bisher unterscheidbar sein. Zudem sind die Heidelberger auf der Suche nach charakteristischen biologischen Merkmalen, sogenannten Biomarkern. Dies können Moleküle im Blut des Patienten oder Gene im Erbgut der Krebszellen sein. Da die Biomarker in direktem Zusammenhang mit dem Tumorwachstum stehen, können sie als Indikator für den Krankheitsverlauf dienen.
Mittels der gewonnenen Erkenntnisse wollen die Forscher anschließend alternative Therapieverfahren entwickeln, die gezielt an den biologischen Mechanismen des aggressiven Tumors ansetzen.
Tumor Treating Fields (TTFields)
Eine tragbare Haube, die elektrische Wechselfelder an das Gehirn abgibt, kann das progressionsfreie Leben und das Gesamtleben von Patienten mit einem Glioblastom verlängern, die eine Standardchemotherapie erhalten. Dies zeigen die abschließenden Ergebnisse einer Phase 3-Studie.
Die Tumortherapiefelder (TTfields, TTF) sind ein neuartiges Konzept. Es beruht auf der Beobachtung, dass rasch wechselnde elektrische Felder die Zellteilung verhindern, indem sie die Spindelbildung in der Mitose stören. Die TTF werden dem Patienten über Keramik-Gel-Pads verabreicht. Sie sind in eine Haube integriert, die der Patienten zeitweise auf dem kahlgeschorenen Kopf trägt.
Unter der Kombination von TTF-Therapie und Chemotherapie vergingen im Mittel 6,7 Monate bis zum erneuten Tumorwachstum. Unter der alleinigen Chemotherapie waren es nur 4,0 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug bei der Kombination von TTF-Therapie und Chemotherapie 20,9 Monate gegenüber 16,0 Monaten unter einer alleinigen Chemotherapie. Die 2-Jahres-Überlebensrate verbesserte sich von 31 auf 43 Prozent.
Herausforderungen und Perspektiven
Das schnelle Wachstum des Tumors erfordert ein ebenso schnelles und entschiedenes Handeln bei seiner Bekämpfung, um die unkontrollierte Teilung der Tumorzellen einzudämmen. Operation, Radio- und Chemotherapie sowie die nachfolgende Behandlung - all dies geschieht innerhalb kurzer Zeit. Für die betroffenen Patientinnen und Patienten, aber auch für ihre Familien und Angehörigen, gilt es den Überblick über die Behandlung und die verschiedenen Therapiemöglichkeiten zu behalten. Gleichzeitig müssen sie die Herausforderung völlig neuer Lebensumstände und -perspektiven meistern.
Individualisierte Patient Tumor Organoide (IPTOs)
Ein neues Modell von Haikun Liu, DKFZ, setzt auf zerebrale Organoide - eine Art „Mini-Gehirne“, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gezüchtet werden. In diesen Organoiden, die Gehirn-ähnliche Bedingungen aufweisen, lassen die Forschenden frisch entnommene Tumorproben heranwachsen. Auf diese Weise entsteht ein Abbild des Tumors, das die Vielfalt der Zelltypen, die komplexe Tumorumgebung und die molekularen Eigenschaften des Ursprungstumors genau nachahmt. Die neue „IPTO“ (Individualized Patient Tumor Organoid) genannte Methode wurde mit Patientenmaterial aus Kliniken in Heidelberg und Mannheim erprobt und in Kooperation mit der ShanghaiTech University an einer großen Anzahl von Hirntumor-Patienten aus Shanghai validiert.
„Mit den IPTOs können wir erstmals nicht nur die Struktur und Heterogenität der Tumoren erhalten, sondern auch ihre Reaktion auf verschiedene Therapien vorhersagen“, erklärt Studienleiter Haikun Liu. Das Besondere: Die Methode ist auf eine breite Palette von Tumoren des Zentralnervensystems anwendbar - von aggressiven Hirntumoren wie Glioblastomen bis hin zu Hirnmetastasen, die bei etwa 20 Prozent aller Krebspatienten auftreten.
In einer prospektiven Untersuchung an 35 Glioblastom-Patienten konnten sie mithilfe der IPTOs das Ansprechen auf das wichtige Medikament Temozolomid präzise vorhersagen. Auch in Versuchen mit aus Hirnmetastasen gezüchteten IPTOs spiegelten die Mini-Tumoren in der Kulturschale die Therapieergebnisse mit zielgerichteten Medikamenten genau wider - ein entscheidender Schritt hin zu einer personalisierten Medizin.
Protonentherapie
Für die Therapie von Hirntumoren kommen verschiedene Behandlungsmethoden in Frage. Für die Festlegung der Therapie bestimmt man in einem ersten Schritt die Klassifikation und Graduierung des Tumors. Dazu entnimmt ein Neuropathologe oder eine Neuropathologin Tumorgewebe bei einer Biopsie oder Operation und untersucht die Zellen eingehend. Wichtige Information: Für eine bestmögliche Therapie sollte die Behandlung immer in einem speziellen neuroonkologischen Zentrum erfolgen.
Die Protonenbestrahlung ist ein modernes und besonders schonendes Verfahren zur Strahlentherapie von Hirntumoren. Das hat gerade bei der Bestrahlung von ZNS-Tumoren einen großen Vorteil. Dadurch, dass Gehirn-, Rückenmark-, Hör- und Sehstrukturen wenig oder sogar keine Strahlung abbekommen, werden potentielle Nebenwirkungen reduziert. Grundsätzlich ist die Protonentherapie mit anderen Therapien kombinierbar. Beispielsweise kann sie im Anschluss an eine Operation eingesetzt werden, um die Tumorzellen zu zerstören, die operativ nicht entfernt werden können.