Die multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, für deren Ursache es bislang keine einheitliche Erklärung gibt. Die Erforschung der Pathogenese der MS hat erhebliche Fortschritte gemacht. Dies zeigen sowohl Befunde aus humanen Studien als auch experimentelle Untersuchungen. Bedeutsam sind insbesondere neurodegenerative Aspekte der Erkrankung. Therapierelevante Erkenntnisse konnten im letzten Jahrzehnt die Immuntherapie deutlich verbessern. Vor allem bei der schubförmig verlaufenden MS kann in vielen Fällen die Krankheit durch adäquate und frühe Behandlung langfristig stabilisiert werden. Durch neurobiologisch-protektive Strategien wird das Überleben von Glia- und Nervenzellen gezielt gefördert.
Multiple Sklerose: Überblick und Diagnostik
Multiple Sklerose (MS) ist eine Erkrankung, die meist durch Schübe (Rückfälle) mit entzündlichen Schädigungen der Myelinschicht von Nervenzellen und Remissionen (symptomfreie Phasen) gekennzeichnet ist. Entscheidend für die Diagnosestellung sind die klinischen Symptome, ergänzt durch die Magnetresonanztomografie (MRT). Hauptkriterium ist die örtliche und zeitliche Dissemination von entzündlichen Manifestationen im ZNS. Eine Liquoruntersuchung zum Nachweis der entzündlichen Genese nachgewiesener multifokaler Störungen ist bei allen unklaren Fällen und bei älteren Patienten erforderlich.
Wegen der insbesondere zu Beginn einer MS bestehenden Schwierigkeit, das vielfältige Symptomenbild eindeutig zuzuordnen, und der gleichzeitig bestehenden Notwendigkeit eines frühzeitigen Behandlungsbeginns, hat man sich auf standardisierte diagnostische Kriterien geeinigt, mit denen die Wahrscheinlichkeit der Diagnose als klinisch eindeutig, wahrscheinlich oder möglich eingestuft wird. Da es keinen spezifischen Laborparameter gibt, der als MS-beweisend gelten könnte, muss die diagnostische Einschätzung unter Berücksichtigung der Anamnese, des klinischen Befundes, von Zusatzuntersuchungen und nicht zuletzt des Verlaufs vorgenommen werden.
In den diagnostischen Kriterien, wie sie von McDonald et al. (2001) und in der revidierten Fassung (Polman et al. 2005, 2011) vorgeschlagen wurden, stehen die MRT-Befunde insbesondere hinsichtlich der zeitlichen und örtlichen Dissemination im Vordergrund. Sie ermöglichen zu einem frühen Zeitpunkt die Diagnosestellung und damit einen frühzeitigen Therapiebeginn und werden auch in klinischen Studien als Einschlusskriterium genutzt. In der Revision von 2017 wird dem Liquorbefund wieder ein gewisser Stellenwert eingeräumt. Die McDonald-Kriterien werden aber auch kritisch gesehen aufgrund ihrer starken Fokussierung auf die MRT-Diagnostik und der damit verbundenen Möglichkeit von Fehldiagnosen (Solomon et al. 2016).
Subtypen der Multiplen Sklerose
Diese Form der schubförmig-remittierenden MS (relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) kann sich mit der Zeit in eine fortschreitende Form der Erkrankung, sekundär progressive MS (SPMS), entwickeln. Manche Patienten weisen hingegen bereits zu Beginn Symptome einer fortschreitenden Erkrankung auf. Die Verlaufsform tritt initial am häufigsten auf. Charakterisiert ist die RRMS durch Schübe mit vollständigen oder teilweisen Remissionen der Symptome. Die SPMS entwickelt sich aus einer RRMS. Abgrenzbare Schübe werden bei dieser Verlaufsform immer seltener oder fehlen ganz. Die beiden schubförmigen Verlaufsformen RRMS und rSPMS werden zusammen als schubförmige MS (relapsing MS, RMS) bezeichnet. Hier fehlen von Anfang an klare schubförmige Ereignisse, die Behinderung schreitet eher schleichend voran. Laut Angaben der DGN-Leitlinien litten 2017 in Deutschland ca. 80% der MS-Betroffenen an einer RRMS, ca. 15 % an einer SPMS und ca. 5 % an einer PPMS.
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Primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS)
Die primär progrediente Multiple Sklerose (PPMS) ist gekennzeichnet durch einen kontinuierlichen Krankheitsverlauf von Beginn an, ohneInitial ist oft von schubförmig-remittierenden neurologischen Symptomen dominiert.
Pathologische Mechanismen der progressiven MS
Im späteren Stadium der Erkrankung werden hiernach "Amplifikationsmechanismen" in Gang gesetzt: Die Schädigungen werden dabei vervielfacht (amplifiziert) - und zwar als Kreislauf "in sich selbst", der immer weiter geht. Durch die neurodegenerativen Schäden im Gehirn werden Mikrogliazellen aktiviert, die ebenso die Erkrankung vorantreiben wie die Bildung von Sauerstoffradikalen, die Lipide und Proteine im Gehirn zerstören. Gleichzeitig kommt es zur Schädigung von Mitochondrien, den Kraftwerken und Energiespendern der Zellen im Gehirn. Dadurch - und durch die normale Gehirnalterung und die damit verbundene Eisenablagerung - kommt es ebenfalls zu weiteren Schädigungen.
PPMS aus der Sicht von Prof. Hans Lassmann
Aus der Sicht von Prof. Hans Lassmann ist die PPMS sicher keine eigenständige Erkrankungsform. Patienten mit PPMS zeigen im wesentlichen dieselbe Pathologie wie solche mit SPMS. Es gibt aber quantitative Unterschiede: Zahl und Größe der fokalen Läsionen in der weißen Substanz ist kleiner als bei Patienten mit SPMS. Zusätzlich finden sich klassische aktive Herde mit Blut-Hirn-Schranken-Störung (Gd-Enhancement) deutlich seltener. Die Pathologie und das Ausmaß der kortikalen Entmarkungsläsionen und der diffusen Schädigung der normalen grauen und weißen Substanz sind bei PPMS und SPMS sehr ähnlich.
Lassmann glaubt, dass bei der MS zwei Prozesse parallel ablaufen:
- Die Bildung neuer Herde im Marklager, die durch den plötzlichen Einstrom von Entzündungszellen aus dem Blut eingeleitet wird. Dieser Prozess findet vor allem im frühen Stadium der Erkrankung (im schubförmigen Stadium) statt.
- Ein langsamer und diffuser Einstrom sowie die lokale Vermehrung von Entzündungszellen in den Meningen und im gesamten Hirn und Rückenmark, der dann für die langsam progrediente Schädigung (kortikale Herde, langsam expandierende Herde in der weißen Substanz und diffuse Schädigung in der normalen weißen und grauen Substanz) verantwortlich ist und besonders ausgeprägt im progredienten Stadium gesehen wird.
In der PPMS verläuft der unter a) zusammengefasste Prozess in sehr milder Form ab und wird daher nicht in Form von Krankheitsschüben wahrgenommen.
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Aktuelle Forschungsergebnisse
Eine neue Untersuchung zeigt im Tiermodell, dass die klinischen und pathologischen Aspekte der primär progressiven Multiple Sklerose (PPMS) antikörpervermittelt sind. Die Krankheitsprozesse und deren Entstehung, schließen die Autoren, unterscheiden sich von der schubförmig-remittierenden und der sekundär progressiven MS. Wissenschaftler untersuchten dies nun anhand eines Tiermodells mit Mäusen. Labormäuse erhielten Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit (Liquor) von Patienten mit primär progressiver MS. Dies führte zu zunehmenden motorischen Beeinträchtigungen der Tiere und damit einhergehend Schädigungen des Rückenmarks. Wurden spezifische Arten von Antikörpern (Immunoglobulin G) aus dem Liquor mittels Filtration oder Immundepletion entfernt, reduzierte dies den schädigenden Effekt auf die Tiere. Der direkte Vergleich der krankheitsfördernden Effekte von Liquor unterschiedlicher MS-Typen zeigte, dass PPMS eine antikörpervermittelte Autoimmunerkrankung ist, die sich von RRMS und SPMS deutlich unterscheidet. Da bei PPMS Antikörper im Liquor ein toxisches Umfeld schaffen, das zur Demyelinisierung, Schädigung von Axonen und neurologischen Störungen führt, könnten Behandlungsstrategien wie Stammzelltransplantation weniger effektiv bei PPMS sein als bei anderen MS-Formen.
Therapeutische Ansätze
Gegenwärtig bereits im Stadium der Testung befindliche Therapeutika, die die progrediente MS günstig beeinflussen können sind zum Beispiel BG12, Laquinimod, hochdosiertes Biotin, und verschiedene Na+, K+ und Ca++ Kanalblocker. Ob sie in ihrer Wirksamkeit ausreichen die Progredienz zu verlangsamen und tolerierbare Nebenwirkungen haben, werden wir erst wissen, wenn die klinischen Phase III Studien abgeschlossen sind. Für zukünftige Entwicklungen sind vor allen Therapeutika interessant, die eine mitochondriale Protektion vermitteln können. Dies ist jedoch noch in einem frühen Stadium der Entwicklung.
Es ist nicht zu erwarten, dass die gegenwärtig eingesetzten anti-entzündlichen Therapien bei Patienten wirken, deren Erkrankung sich in der späten Phase der Progredienz befindet. Das zeigen auch die bisher verfügbaren klinischen Trials. Allerdings scheint ein positiver Effekt bei SPMS Patienten in frühen Stadium der Progredienz aufzutreten, wenn die Progredienz der Erkrankung noch von Schüben überlagert ist oder wenn noch vereinzelt Gd-speichernde Läsionen im MRI gesehen werden.
Bedeutung der Magnetresonanztomografie (MRT)
Die MRT hat bei der MS eine große Bedeutung in der Diagnostik und Verlaufsbeobachtung erlangt. Die hohe Sensitivität der konventionellen, in der klinischen Routine eingesetzten MRT trägt mit dem Nachweis hyperintenser Läsionen in der T2-gewichteten Untersuchung entscheidend zur Diagnose bei. Der Nachweis einer erheblichen „Läsionslast“ schon zu Beginn der Erkrankung erhöht die Wahrscheinlichkeit einer weiteren Akkumulation von ZNS-Läsionen, der frühen Konversion zur klinisch definitiven MS und der Progression der klinischen Behinderung in den nächsten 5-15 Jahren. Dieser diagnostische und prognostische Informationsgewinn schon zu einem frühen Zeitpunkt der Erkrankung führte 2001 zu einer grundlegenden Revision der diagnostischen Kriterien (McDonald et al. Der Nachweis subklinischer Aktivität in der MRT kann die klinische Sicherung eines zweiten Schubes ersetzen und erlaubt schon früher als bisher die Diagnose einer MS. Das Erkennen und die zuverlässige Zuordnung von neuen und älteren Läsionen in MRT-Verlaufsuntersuchungen bilden die Grundlage der neuen Diagnosekriterien (Hagens et al. 2016). Aus der gestiegenen Bedeutung von Verlaufsuntersuchungen ergibt sich die Notwendigkeit von optimal vergleichbaren, standardisierten MRT-Untersuchungen, die möglichst unabhängig vom Gerät und anderen Faktoren angewandt werden können (Sailer et al. Darüber hinaus hat die MRT einen bedeutenden Beitrag zum Verständnis der pathophysiologischen Vorgänge der MS geleistet. Sie bietet das erste Verfahren, Läsionen im Bereich des ZNS sichtbar zu machen und liefert aktuelle Evidenz für die Dissemination von Läsionen.
In den T2-gewichteten Aufnahmen stellt sich das Mark mit geringer Intensität dunkel dar. Das Signal wird durch das Relaxationsverhalten von Wassermolekülen verursacht, die durch die Nähe und Interaktion mit Markscheidenproteinen beeinflusst werden. Entsprechend der Architektur des Myelins mit den Myelinlamellen wird Wasser sehr effektiv in Kompartimenten gebunden. In MS-Plaques, in denen das Myelin zerfällt, wird Wasser aus diesen Kompartimenten befreit. Freies Wasser hat eine längere Relaxationszeit und ist insofern für ein verstärktes Signal in den T2-gewichteten Abbildungen verantwortlich. Dieses Phänomen machen sich die neueren MR-Techniken wie Diffusion-Tensor-Weighted Imaging zunutze, um die Integrität von Bahnsystemen (Fiber tracking) zu detektieren (Gracien et al. Zusätzlich zur Demyelinisierung treten ödematöse, gliotische oder entzündliche Veränderungen auf, die in gleicher Weise das Signal in den T2-gewichteten Bildern verstärken können. Dadurch wird das MRT zwar sehr sensitiv und stellt selbst geringe Veränderungen gut dar, es ist aber nicht spezifisch für Läsionen einer MS.
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Die T1-betonten Aufnahmen zeigen insbesondere bei älteren MS-Plaques scharf berandete Signalminderungen als Ausdruck der Sklerosierung (Abb. 1). Die Nachweisbarkeit insbesondere kleiner Herde lässt sich durch Anwendung von Messsequenzen mit Fettunterdrückung weiter optimieren. Mit der sog. FLAIR(„fluid attenuate inversion recovery“)-Technik lässt sich der Kontrast von Entmarkungsherden gegenüber normalem Mark erhöhen.
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