Glioblastome, Grad 4 nach WHO-Klassifikation, sind mit einer Inzidenz von etwa 3/100.000 Personen pro Jahr eine der häufigsten primären malignen Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) im Erwachsenenalter. Bei einer 5‑Jahres-Überlebensrate von weniger als 10 % ist die Prognose weiterhin ungünstig, sodass ein hoher Bedarf an klinischen Therapiestudien mit innovativen Therapieansätzen besteht, um die Diagnostik und vor allem auch die Therapiestrategien weiterzuentwickeln. Die Behandlung von Patienten mit Glioblastom sollte in Zusammenarbeit mit einem zertifizierten neuroonkologischen Zentrum erfolgen.
Diagnostik und Prognose
Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Neurokraniums mit und ohne Kontrastmittel(KM)-Gabe ist die Bildgebung der Wahl zur Diagnose und Verlaufsbeurteilung von Glioblastomen. Wichtige klinische prognostische Faktoren sind das Alter, der klinische Zustand des Patienten und das Resektionsausmaß.
Herausforderungen in der Diagnostik
Zu beachten ist bei der MRT-Beurteilung nicht nur das Ansprechen auf die Tumortherapie im Sinne einer „complete/partial response“ (Abnahme der sichtbaren Tumorlast), „stable disease“ (weder Zu- noch Abnahme der Tumorlast) oder „progressive disease“ (Zunahme der Tumorlast), sondern auch die differenzialdiagnostische Abgrenzung von therapieassoziierten Veränderungen, das heißt „Pseudoprogression“ (Zunahme der KM-Aufnahme und assoziierten T2/Fluid-attenuated-inversion-recovery[FLAIR]-Veränderungen, meist innerhalb von 3 bis 6 Monaten nach Abschluss der Radiotherapie) bzw. „Pseudoresponse“ (Abnahme der KM-Aufnahme und T2/FLAIR-Veränderungen, vor allem häufig beobachtet unter Therapie mit dem Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab). Zusätzlich zur MRT ist häufig eine ergänzende Positronenemissionstomographie (PET) entsprechend radioaktiv markierter Aminosäure hilfreich, so etwa bei der Unterscheidung zwischen Progression und therapieassoziierten Veränderungen.
Therapieansätze bei Glioblastomen
Therapieoptionen des Glioblastoms Falls die Lokalisation geeignet ist, wird eine makroskopische Komplettresektion angestrebt. Hierbei können die Kontrastmittel-aufnehmenden Tumoranteile vollständig entfernt werden. Mit dem Einsatz von Fluoreszenzfarbstoffen wie 5-ALA kann die Wahrscheinlichkeit einer makroskopischen Komplettresektion erhöht werden. Aufgrund der diffus-infiltrierenden Wachstumsart der malignen Gliome, verbleiben jedoch immer noch Tumoranteile im Gehirn. Bei eloquent gelegenen Tumoren können verschiedene Ansätze eines intraoperativen Monitorings genutzt werden, um die Sicherheit der Operation zu erhöhen und periprozedurale Komplikationen zu vermeiden. Falls eine Resektion nicht möglich ist, dann erfolgt eine stereotaktische oder navigierte Biopsie zur histologischen Sicherung.
Standardtherapie und Individualisierung
Die weitere Therapie richtet sich nach dem Alter der Patienten, Allgemeinzustand und Komorbiditäten, molekularpathologischem Profil sowie Möglichkeiten klinischer Studien. Allgemein wird eine kombinierte Radio-/Chemotherapie empfohlen. Bei älteren oder multimorbiden Patienten kann eine hypofraktionierte Bestrahlung der erweiterten Tumorregion erfolgen, um die Behandlungszeit zu verkürzen. Die Entscheidung über eine Chemotherapie erfolgt bei älteren Patienten (> 70 Jahre) häufig in Abhängigkeit des Methylierungsstatus des MGMT-Promoters. Bei jüngeren Patienten sieht die Standardtherapie unabhängig vom MGMT-Promoter-Status eine Bestrahlung der erweiterten Tumorregion mit konkomitanter und adjuvanter TMZ-Behandlung vor. Nach Möglichkeit sollte der Einschluss in eine klinische Studie geprüft werden. Ergänzend zu der Radio-/Chemotherapie können Tumor-Therapie-Felder zum Einsatz kommen. Bei Vorliegen eines hypermethylierten MGMT-Promoters kann bei jüngeren Patienten in gewissen Konstellationen auch eine intensivierte Alkylantientherapie mit CCNU/TMZ vielversprechend sein.
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Bedeutung interdisziplinärer Zusammenarbeit
Grundsätzlich sollte die Therapie von hirneigenen Tumoren im Rahmen von neuro-onkologischen Fallkonferenzen im Mehraugen-Prinzip diskutiert werden. Insbesondere die Kombination aus neuro-onkologischer, neurochirurgischer und strahlentherapeutischer Expertise machen diese neuro-onkologischen Tumorboards wertvoll für die individuell abgestimmte Therapie des jeweiligen Patienten.
Aktuelle Studien und Forschung
Auf experimenteller Ebene werden derzeit in klinischen Studien viele verschiedene alternative Behandlungsansätze im Hinblick auf die Optimierung der medikamentösen Behandlung untersucht.
Hypofraktionierte Bestrahlung: Ein Überblick
Die hypofraktionierte Bestrahlung ist ein Bestrahlungsansatz, bei dem höhere Strahlendosen pro Sitzung verabreicht werden, was zu einer kürzeren Gesamtbehandlungsdauer führt. Es gibt aber auch, gerade bei älteren Patient:innen, kürzere, sogenannte hypofraktionierte Bestrahlungsschemata. Dabei erhalten Patient:innen höhere Dosen in weniger Sitzungen.
Anwendung und Vorteile
Bei älteren Patienten oder jenen, die einen reduzierten klinischen Zustand (KPS < 70 %) aufweisen, kann bei unmethyliertem MGMT-Genpromotor auch eine alleinige Strahlentherapie (34 Gy in 2 Wochen) bzw. bei methyliertem MGMT-Genpromotor eine alleinige Temozolomidchemotherapie erwogen werden. Die hypofraktionierte Bestrahlung mit 15-mal 2,67 Gy und begleitender Temozolomidchemotherapie mit einer Gesamtdauer von etwa 3 Wochen gefolgt von bis zu 6 Zyklen Temozolomiderhaltungschemotherapie nach dem 5/28-Schema hat sich als Standard in dieser Patientengruppe etabliert - insbesondere bei Vorliegen eines methylierten MGMT-Genpromotors.
Hypofraktionierte stereotaktische Bestrahlung nach OP
Werden Hirnmetastasen neurochirurgisch entfernt, wird nach der OP eine hypofraktionierte stereotaktische Bestrahlung empfohlen. 558 Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen wurden in einer Studie [2] im Median mit einer Gesamtdosis von 30 Gy (aufgeteilt auf Einzeldosen von im Median 6 Gy) bestrahlt. Das Gesamtüberleben betrug 65% nach einem Jahr, 46% nach zwei Jahren und 33% nach drei Jahren. Die Studie untersuchte, welche Kriterien mit einem guten Überleben assoziert waren. Ausschlaggebend für eine gute Prognose waren ein Karnofsky-Index von 80% oder höher, ein Zeitraum von 22-33 Tagen zwischen Operation und Radiotherapie und ein kontrollierter Primärtumor.
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Ziele der Strahlentherapie
Neben dem Abtöten von Tumorzellen ist ein weiteres zentrales Ziel, gesundes Hirngewebe zu schonen. Beim Glioblastom wird die gesamte Strahlendosis meist über 30 kleinere Einzeldosen verteilt, damit das gesunde Gewebe nicht zu sehr beeinträchtigt wird. Die Tumorregion wird aus verschiedenen Richtungen und mit unterschiedlichen Dosen bestrahlt. Dabei will man das gesunde Hirngewebe so gut es geht schonen. Dafür wird für jede Patientin und jeden Patienten ein individueller Bestrahlungsplan erstellt. Dieser ergibt sich auf Grundlage einer vorab durchgeführten Computertomografie oder Kernspintomografie. Damit die Bestrahlung immer ganz genau auf dieselbe Region trifft, ist es wichtig, dass die Patient:innen im Bestrahlungsgerät immer dieselbe Position einnehmen. Dabei hilft eine individuell angefertigte Maske, die man am Bestrahlungstisch befestigen kann. Das sorgt dafür, dass der Kopf während der Bestrahlung immer gleich gelagert ist. Die Bestrahlung erfolgt werktags und verteilt sich in der Regel auf 30 Sitzungen, die jeweils circa eine Viertelstunde dauern. Das entspricht ungefähr einem Zeitraum von sechs Wochen. Da die Bestrahlung eine lokale Behandlung ist, beschränken sich Wirkung und Nebenwirkungen auf die betroffene und bestrahlte Region.
Mögliche Nebenwirkungen
Zu den typischen Nebenwirkungen gehören Haarausfall und die mögliche vorübergehende Bildung eines Ödems. Dabei bilden sich durch absterbende Tumorzellen Schwellungen. Diese können Kopfschmerzen verursachen und mitunter auch neurologische Beschwerden vorübergehend verschlechtern. Zur kurzfristigen Verbesserung bei Beschwerden kann Kortison (Dexamethason) eingesetzt werden.
Fallbeispiel: Hypofraktionierte Re-Bestrahlung
Gemäß interdisziplinärer Empfehlung nach Diskussion im neuroonkologischen Tumorboard erfolgte aufgrund der Lokalisation außerhalb des initialen Bestrahlungsfelds eine erneute Bestrahlung mit 20 Gy in 5 Fraktionen bei einem 62-jährigen Patienten mit Glioblastom.
Rolle der Zentren für Personalisierte Medizin
In Baden-Württemberg fungiert der Verbund der Zentren für Personalisierte Medizin (ZPM) als Versorgungsnetzwerk an den Universitätskliniken. Voraussetzung für die Möglichkeit einer erweiterten molekularen Diagnostik und MTB-Vorstellung von Patienten mit Glioblastom ist die interdisziplinäre Indikationsstellung im neuroonkologischen Tumorboard.
Aktuelle Entwicklungen und Studien
Kohlenstoffionen-Therapie
Im Rahmen der GIRO Studie soll bei Patienten mit Glioblastomrezidiven prospektiv randomisiert der Stellenwert einer Re-Bestrahlung mit Kohlenstoffionen im Vergleich zur hypofraktionierten, stereotaktischen Photonentherapie (FSRT) untersucht werden. In beiden Armen wird dabei eine Gesamtdosis von 14 x 3 Gy(RBE) appliziert. Der primäre Endpunkt ist das Gesamtüberleben. Es handelt sich um eine prospektiv, randomisierte und kontrollierte, multizentrische Studie. Ziel der Studie ist es, das Gesamtüberleben von Patienten mit Glioblastomrezidiv unter zwei unterschiedlichen Strahlentherapien zu untersuchen.
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Stereotaktische Bestrahlung vor der OP
Eine weitere Option ist die stereotaktische Bestrahlung vor der Operation. Vorteile sehen Expertinnen und Experten vor allem in der bessern Abgrenzbarkeit des Zielvolumens vor einer Operation.
TTFields-Therapie
TTFields sind eine physikalische Therapie mit elektrischen Wechselstromfeldern, von denen gemäß dem aktuellen Wissenstand angenommen wird, dass sie die Mitose stören. In einer 2:1 randomisierten unverblindeten Phase-III-Studie wurde eine Therapie mit TTFields in der Glioblastombehandlung im Rahmen der Erstlinientherapie begleitend zur Temozolomiderhaltungschemotherapie angewendet (EF-14-Studie). Hier zeigte sich im Mittel ein Überlebensvorteil von 4,9 Monaten für die Patienten mit TTFields-Therapie im Vergleich zum Kontrollarm.
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