Migräne ist eine komplexe neurologische Erkrankung, deren Ursachen noch nicht vollständig verstanden sind. Die Forschung konzentriert sich auf verschiedene Mechanismen, die zur Entstehung von Migräneattacken beitragen könnten. Dabei werden sowohl periphere als auch zentrale Prozesse im Nervensystem untersucht.
Der Trigeminovaskuläre Weg
Migräneschmerzen werden hauptsächlich über den trigeminovaskulären Weg vermittelt. Dieser Weg umfasst die Aktivierung des Trigeminusnervs, der für die sensorische Versorgung des Gesichts und des Kopfes zuständig ist.
Periphere vs. Zentrale Beteiligung
Es gibt unterschiedliche Ansichten darüber, ob die Schmerzentstehung primär peripher oder zentral gesteuert wird. Einige Experten argumentieren, dass die nozizeptive Aktivierung des peripheren Trigeminus, also die Wahrnehmung von Schmerzsignalen durch Nozizeptoren, eine entscheidende Rolle spielt. Dies impliziert eine kortikale Ausbreitung der Depolarisation und eine periphere Sensibilisierung der perivaskulären sensorischen Nervenendigungen. Andere hingegen sehen die Migräneschmerzen als Ergebnis einer abnormalen zentralen Verarbeitung ansonsten normaler sensorischer Inputs aus der peripheren Trigeminus-Sensorik.
Anatomie des Trigeminovaskulären Systems
Trigeminus-Afferenzen bestehen aus dünn myelinisierten und nicht myelinisierten Aδ- und C-Fasern, die aus dem Trigeminusganglion stammen und die meisten kranialen Strukturen versorgen. Diese Trigeminus-Afferenzen synapsen zusammen mit zervikalen Afferenzen aus dem oberen zervikalen Spinalganglion auf Neuronen zweiter Ordnung im Hinterhorn des Trigeminuskerns caudalis und seiner zervikalen Verlängerung, dem trigeminozervikalen Komplex (TCC). Vom TCC projizieren die Neuronen zweiter Ordnung zum Thalamus und zu anderen Schlüsselregionen des zentralen Nervensystems, die die sensorische Verarbeitung modulieren.
Ungeklärte Mechanismen
Obwohl der anatomische Weg relativ gut bekannt ist, bleibt das eigentliche Ereignis, das zur Aktivierung dieses Signalwegs und zur Entstehung von Migräne-Kopfschmerzen führt, weiterhin unbekannt und umstritten.
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Kortikale Ausbreitung der Depolarisation (CSD)
Einige Experten glauben, dass die kortikale, sich ausbreitende Depolarisation (CSD) die direkte Ursache von Kopfschmerzen ist. Diese Hypothese basiert auf Tierversuchen, die zeigen, dass sich die kortikale Depolarisation die Aktivierung meningealer Nozizeptoren durch lokale Freisetzung von Adenosintriphosphat, Glutamat, Kalium, Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) und Stickstoffmonoxid ausbreitet.
CSD und Aura
Pathophysiologisch scheint eine „cortical spreading depression“ (CSD) für die Aura verantwortlich zu sein. Hierbei vermindert eine sich langsam über den Kortex ausbreitende neuronale und gliale Depolarisation die neuronale Aktivität und führt zu entsprechenden Symptomen der betroffenen Hirnregion. Im Okzipitallappen wird dementsprechend eine visuelle Aura mit beispielsweise Fortifikationen, Blitzlichtern oder Skotomen hervorgerufen; eine Ausbreitung in der Postzentralregion ist mit sensiblen Symptomen assoziiert.
Auslöser und Initiator der Migräneattacke
Wodurch genau die CSD getriggert wird oder ob gar die CSD Initiator der Migräneattacke ist, ist Gegenstand der Forschung und noch nicht abschließend geklärt. Sehr wahrscheinlich bedingen genetische Faktoren eine individuell erhöhte Suszeptibilität für eine CSD, indem sie die Schwelle der Exzitabilität verändern und eine CSD erleichtern.
Dysfunktion der Hypothalamus-Hirnstamm-Konnektivität
Andere Forscher schlagen vor, dass eine Dysfunktion der Hypothalamus-Hirnstamm-Konnektivität für die Initiierung einer Migräneattacke verantwortlich ist. Neuroimaging-Studien deuten darauf hin, dass diese Regionen eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung spielen könnten.
Beteiligung des Trigeminothalamus-Trakts
Periphere sensorische Inputs werden über Trigeminus-Afferenzen, die im Trigeminusganglion (TG) entspringen, an den Trigeminozervikal-Komplex (TCC) weitergeleitet, der die Hauptschnittstelle für die trigeminale Schmerzverarbeitung zwischen dem peripheren und dem zentralen Nervensystem darstellt. Projektionsneuronen steigen dann im Trigeminothalamus-Trakt auf und synapieren auf thalamokortikalen Relaisneuronen in mehreren Thalamuskernen. Auf dem Weg zum Thalamus zielen Kollateralprojektionen auch auf mehrere Kerne ab, darunter das rostrale ventromediale Medulla (RVM), den Locus coeruleus (LC), das periaquäduktale Grau (PAG) und den Hypothalamus. Thalamokortikale Relaisneuronen übermitteln dann die sensorischen Informationen an mehrere kortikalen Regionen. Dieses trigeminale Schmerzverarbeitungsnetzwerk empfängt auf mehreren Ebenen absteigende modulatorische Inputs. Auf der Ebene des TCC üben direkte Projektionen von mehreren kortikalen Regionen und indirekte Projektionen über den Hypothalamus, PAG, RVM und LC starke modulatorische Effekte auf das neuronale Feuern aus.
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Rolle des Trigeminozervikalen Komplexes (TCC)
Das TCC erhält seine peripheren sensorischen Inputs von primären Afferenzen, die die intrakraniellen und extrakraniellen Strukturen aller 3 Dermatome des Kopfes innervieren (mandibular [V3], maxillar [V2] und ophthalmologisch [V1]) sowie konvergente Inputs von der hinteren Dura und zervikale Dermatome.
Vaskuläre Hypothese vs. Neurogene Hypothese
Die vaskuläre Hypothese besagt, dass die Kopfschmerzen durch eine Erweiterung der Blutgefäße ausgelöst werden. Sie ist derzeit die vorherrschende Ansicht, da einige Vasodilatoren wie Glyceroltrinitrat eine Migräne-Attacke auslösen können und die meisten Migränetherapeutika ihre Wirkung über eine Kontraktion der Blutgefäße erzielen. Nach Familien- und Zwillingsstudien sind 42 Prozent aller Migräne-Erkrankungen genetisch bedingt. Die verantwortlichen Gene sind bisher nicht bekannt. Eine Ausnahme bildete die seltene Familiäre hemiplegische Migräne (FHM), die durch Defekte im Ionentransport in Nervenzellen ausgelöst wird, was die sogenannte neurogene Hypothese der Migräne stützt. Danach ist eine Funktionsstörung von Nervenzellen Auslöser der Kopfschmerzattacken, die sich bei einigen Patienten durch visuelle oder sensorische Symptome ankündigen, die als Aura bezeichnet werden.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)
Die Migräne war bereits Gegenstand früherer genom-weiter Assoziationsstudien (GWAS). Dort wurden bereits Genvarianten an 13 Stellen des Erbguts entdeckt, darunter auch solche, die eher eine Entstehung in den Blutgefäßen des Gehirns vermuten lassen. Eine neue GWAS stützt überwiegend die vaskuläre Hypothese. Die Forscher haben die Gene von 59.674 Migräne-Patienten und 36.078 gesunden Kontrollen verglichen. Sie stießen dabei auf 44 Genvarianten, sogenannte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP), die auf 38 Genorten lokalisiert waren.
Beteiligung von Genen
Auf diesen Genorten befanden sich zahlreiche Gene (PHACTR1, TGFBR2, LRP1, PRDM16, RNF213, JAG1, HEY2, GJA1 und ARMS2), die die Kontraktilität von glatten Muskelzellen beeinflussen oder auf andere Weise in die Regulierung des Gefäßdurchmessers (MRVI1, GJA1, SLC24A3 und NRP1) eingreifen. Sechs weitere Gene (REST, GJA1, YAP1, PRDM16, LRP1 und MRVI1) stehen mit dem oxidativen Stress und NO-Signalwegen in Verbindung, die indirekt ebenfalls die Funktion von Blutgefäßen beeinflussen. Palotie fand auch zwei SNP in Genen, die den Bauplan für Membrankanäle (KCNK5 und TRPM8) enthalten. Für die Forscher ist der Einfluss jedoch von untergeordneter Bedeutung. Die Untersuchung ist jedoch weit davon entfernt, das genetische Risiko der Migräne zu erklären, so dass ein neuerogener Einfluss auf die Migräne nicht ausgeschlossen werden kann.
Rolle von Proteinen und Botenstoffen
Forscherinnen und Forscher aus Dänemark haben einen bisher unbekannten Mechanismus entschlüsselt, durch den Migräneanfälle ausgelöst werden. Mithilfe modernster Techniken wie der Massenspektrometrie wiesen die Autoren nach, dass Proteine, die während einer Migräne mit Aura aus dem Gehirn freigesetzt werden, mit dem Nervenwasser zu den für die Kopfschmerzen verantwortlichen Schmerzsignalnerven transportiert werden.
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Aktivierung von Nervenzellen
„Diese Proteine aktivieren eine Gruppe von Nervenzellen an der Schädelbasis, die man als Tor zum peripheren sensorischen Nervensystem des Schädels bezeichnen kann“, sagt Martin Kaag Rasmussen vom Zentrum für Neuromedizin an der Universität Kopenhagen. Es handele sich um einen bisher unbekannten Signalweg, der für die Entstehung von Migränekopfschmerzen wichtig sei und möglicherweise auch bei anderen Kopfschmerzerkrankungen eine Rolle spiele.
Beteiligung des peripheren Nervensystems
Das periphere Nervensystem besteht aus allen Nervenfasern, die für die Kommunikation zwischen dem zentralen Nervensystem - Gehirn und Rückenmark - und der Haut, Organen und den Muskeln zuständig sind. Das sensorische Nervensystem, das Teil des peripheren Nervensystems ist, ist für die Weiterleitung von Informationen über Berührung, Juckreiz oder Schmerz an das Gehirn verantwortlich.
Schmerzproteine und CGRP
Zu der von den Forschern identifizierten Gruppe von „Schmerzproteinen“ gehörte neben CGRP, einem Eiweiß, das bereits mit Migräne in Verbindung gebracht und bei bestehenden Behandlungen eingesetzt wird, auch eine Reihe anderer Proteine. „Wir hoffen, dass die von uns identifizierten Proteine - abgesehen von CGRP - bei der Entwicklung neuer präventiver Behandlungen verwendet werden können. Für uns besteht der nächste Schritt darin, das Protein mit dem größten Potenzial zu identifizieren“, so Kaag Rasmussen.
Serotonin
Von allen Botenstoffen spielt das Serotonin bei der Entstehung der Migräne eine besondere Rolle. Die Konzentration von Serotonin im Blut schwankt mit dem weiblichen Zyklus. Dies erklärt u.a. das Auftreten von Migräneattacken während des Zyklus.
Genetische Faktoren und Triggerfaktoren
Die genauen Ursachen für Migräne sind noch nicht vollständig entschlüsselt. Experten sind sich weitgehend einig, dass es nicht nur einen auslösenden Faktor gibt. Als relativ gesichert gilt eine genetische Komponente mit polygenetischer Disposition. Einige der betroffenen Gene spielen bei der Regulation neurologischer Schaltungen eine Rolle, andere beim oxidativen Stresslevel. Über welche biologischen Mechanismen die Mutationen eine Migräne im Detail begünstigen, ist bislang nicht geklärt.
Familiäre hemiplegische Migräne (FHM)
Eine Sonderform stellt die familiäre hemiplegische Migräne (FHM) dar, bei der es sich um eine monogenetische Erkrankung mit dominantem Erbgang handelt. Drei Formen werden unterschieden: Bei der FHM1 finden sich Mutationen im CACNA1A-Gen (Kodierung für einen Kalziumkanal) auf Chromosom 19, bei FHM2 Mutationen im ATP1A2-Gen (Kodierung für eine K/Na-ATPase) auf Chromosom 1 und bei der FHM3 liegen Mutationen im SCN1A-Gen (Kodierung für einen Natriumkanal) auf Chromosom 2 vor.
Triggerfaktoren
Etwa 90 Prozent der Migräne-Patienten können als Auslöser der Kopfschmerzattacken interne oder externe Faktoren benennen. Diese Trigger sind von Mensch zu Mensch verschieden. Häufig werden Schlafmangel und Stress als migränefördernd angegeben, bei Frauen ist ein direkter Zusammenhang mit der Menstruation oder Ovulation zu beobachten. Auch sollen bestimmte Nahrungs- und Genussmittel (insbesondere Käse, Rotwein, Schokolade, Zitrusfrüchte, Nikotin, Coffein und Alkohol), Fasten oder Flüssigkeitsmangel einen Migräneanfall provozieren können. Der genaue Pathomechanismus ist bislang unklar. Nach aktueller Lehrmeinung in der Migräneforschung ist die neurogene Entzündungshypothese in Verbindung mit einer neuronalen Überaktivität am wahrscheinlichsten. Demnach verändern biochemische Impulse und mechanische Reize die neuronale elektrische Aktivität im Gehirn.
Persönliche Auslöser
Bestimmte innere und äußere Faktoren, so genannte Trigger, können bei entsprechender Veranlagung eine Migräne begünstigen. Jeder Migräne-Patient kann durch Selbstbeobachtung und konsequente Führung eines Kopfschmerz-Tagebuchs/Kalenders seine verschiedenen, persönlichen Auslöser ermitteln: Wechselnder Schlaf-Wach-Rhythmus, Unregelmäßigkeiten im Tagesablauf, Hormonveränderungen, Stress, verqualmte Räume, bestimmte Nahrungsmittel, äußere Reize wie Licht, Lärm oder Gerüche, Wetter- und Höhenveränderungen, starke Emotionen, evtl. Medikamente.
Neurogene Entzündung
Nach aktueller Lehrmeinung in der Migräneforschung ist die neurogene Entzündungshypothese in Verbindung mit einer neuronalen Überaktivität am wahrscheinlichsten. Demnach verändern biochemische Impulse und mechanische Reize die neuronale elektrische Aktivität im Gehirn.
Neuronale Theorie
Der neuronalen Theorie zufolge ist Migräne auf eine neurogene Entzündung an den Gefäßen der Pia mater zurückzuführen, die über eine Stimulation afferenter C-Fasern des N. trigeminus die Kopfschmerzen auslöst (trigeminothalamischer Weg). Genauer vermittelt die retrograde Ausschüttung von Neuropeptiden und vasoaktiven Substanzen wie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Stickstoffmonoxid (NO), Substanz P (SP) und vasoaktives intestinales Peptid (VIP) aus den Axonendigungen von Aδ- und C‑Fasern eine perivaskuläre neurogene Entzündung der meningealen Blutgefäße. Die dünn myelinisierten Aδ- und nicht myelinisierten C‑Fasern sind pseudounipolare Neurone, deren Zellkörper im Ganglion trigeminale liegen. Von hier laufen die Axone sowohl in die Peripherie zu Meningen und Blutgefäßen als auch nach zentral in das Trigeminuskerngebiet. Augenscheinlich gehen der neurogenen Inflammation eine Vasodilatation und Plasmaextravasation voraus, die eine Sensibilisierung der nozizeptiven Afferenzen zur Folge haben.
Bedeutung von CGRP
Eine zentrale pathophysiologische Bedeutung wird dem vasodilatativ wirkenden CGRP zugeschrieben. Im Rahmen der Migränepathophysiologie sind vermutlich die CGRP-Rezeptoren im Nucleus spinalis nervi trigemini, im Ganglion trigeminale und in den Nervenenden des N. trigeminus entscheidend.
Klinische Bedeutung und Therapie
Migräneattacken können die Lebensqualität stark einschränken. Die Migräne wird entsprechend der diagnostischen Kriterien der 3. Auflage der Internationalen Kopfschmerzklassifikation ICHD-3 diagnostiziert. Es werden heute 48 Hauptformen der Migräne unterschieden. Die wichtigsten Untergruppen sind die Migräne ohne Aura, die Migräne mit Aura, die chronische Migräne, die Migränekomplikationen, die wahrscheinliche Migräne und die episodischen Syndrome, die mit einer Migräne einhergehen können. Grundsätzlich wird bei der Therapie von Migräne zwischen der Akuttherapie und Intervallprophylaxe unterschieden.
Akuttherapie
Bei akuten Migräneattacken wird eine möglichst frühzeitige Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) empfohlen, bei unzureichender Wirksamkeit und mittelschweren bis schweren Attacken die Anwendung von Triptanen. Letztere sind in verschiedenen Applikationsformen erhältlich, zum Beispiel als Schmelztablette, Nasenspray oder subkutane Injektion.
Leichte Migräneanfälle
Bei leichten Migräneanfällen empfiehlt die aktuelle S1-Leitlinie „Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne“ die Einnahme von Acetylsalicylsäure und NSAR, auch kombiniert mit Coffein. Werden die Kopfschmerzen von vegetativen Reizsymptomen wie Nausea und Emesis begleitet, sollten die Analgetika zwingend mit antiemetischen Wirkstoffen kombiniert werden. Selbst Patienten, die keine Übelkeit zeigen, werden aufgrund der prokinetischen Wirkung Antiemetika nahegelegt, die idealerweise 10-20 Minuten vor den Analgetika eingenommen werden.
Phasen einer Migräneattacke
Eine Migräneattacke kann grundsätzlich in verschiedenen Phasen ablaufen: dem Prodromalstadium, der Aura, der Kopfschmerzattacke und der Postdromalphase. Diese werden in Gänze aber nicht zwingend von jedem Patienten durchlaufen oder bemerkt. Oft fehlen klare Übergänge der einzelnen Phasen, vielmehr überlappen sich die Symptome.
Prodromalstadium
Etwa ein Drittel der Patienten nimmt Anzeichen wahr, die auf eine kommende Migräneattacke hindeuten. Diese Prodromal- oder Vorbotenphase kann Stunden bis Tage vor der eigentlichen Kopfschmerzphase auftreten und stark variieren. Typische Prodromi sind Nackenschmerzen, häufiges Gähnen, unspezifische Magen-Darm-Beschwerden, Polyurie, übermäßige Gereiztheit, Fatigue, Schwindel, Blässe, Heißhungerattacken, Inappetenz, Obstipation, Konzentrationsschwierigkeiten, Geräuschempfindlichkeit und depressive Verstimmung.
Aura-Phase
Ewa bis zu 30 Prozent aller Migränepatienten entwickeln unmittelbar vor Einsetzen des Kopfschmerzes nacheinander verschiedene neurologische Symptome. Als häufigster Auratyp ist die visuelle Aura zu beobachten, die bei mehr als 90 Prozent der Patienten mit einer „Migräne mit Aura“ zumindest bei einigen Anfällen vorkommt. Charakteristisch ist das sogenannte Fortifikationsphänomen. Darunter wird ein sich langsam öffnendes halbes Oval mit ausgezackter, flimmernd-leuchtender Umrandung nahe dem Fixationspunkt verstanden, das sich entsprechend der kortikalen Retinopathie zur Gesichtsfeldperipherie hin nach links und rechts ausbreitet und in ihrem Zentrum ein graduell unterschiedliches absolutes oder relatives Skotom hinterlässt. Ein Gesichtsfeldausfall ist auch ohne positive visuelle Phänomene möglich. Zweithäufiges Aurasymptom sind Sensibilitätsstörungen in Form von nadelstichartigen Parästhesien, die sich langsam vom Ursprungsort ausbreiten und größere oder kleinere Teile einer Körperhälfte einschließlich des Gesichts und/oder der Zunge erfassen können. Daran anschließend kann ein sensibles Defizit anhalten. Weniger häufig sind Sprachschwierigkeiten, üblicherweise aphasische Störungen in Form von Wortfindungsstörungen.
Kopfschmerz-Phase
Der klassische Migränekopfschmerz zeigt typische Charakteristika. Meist sind die Kopfschmerzen einseitig lokalisiert, können sich aber auch auf die andere Kopfhälfte ausbreiten oder während einer Attacke die Seite wechseln. Selten beginnen Migränekopfschmerzen beidseitig. Die Kopfschmerzintensität reicht von mittel bis stark und wird von den Betroffenen als pulsierend, pochend, klopfend, hämmernd oder bohrend beschrieben. Kopfbewegungen und körperliche Anstrengung verstärken die Schmerzen meist. Patienten sind oft blass und wirken schwer krank. Nach Definition der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft hält eine Kopfschmerzattacke zwischen vier und 72 Stunden an. Häufig bestehen vegetative Begleitsymptome wie Inappetenz, Nausea und Emesis sowie eine Photophobie, Phonophobie oder Osmophobie.
Postdromalphase
Im Anschluss an einen Migräneanfall kann eine Postdromalphase folgen, in der die Beschwerden allmählich abklingen. Diese Rückbildungsphase ist recht unspezifisch und wird individuell anders wahrgenommen. Viele Betroffene sind müde, erschöpft und reizbar. Selten wird über Euphorie-ähnliche Zustände berichtet. Konzentrationsstörungen, Schwäche und Appetitlosigkeit werden noch Stunden nach der Migräneattacke beschrieben.