Einführung
Die Erforschung neurologischer Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie stellt aufgrund des begrenzten Zugangs zu menschlichen Nervenzellen eine große Herausforderung dar. Die Entdeckung, dass verschiedene Zelltypen durch Überexpression von neuronalen Transkriptionsfaktoren in induzierte neuronale Zellen umgewandelt werden können, eröffnet faszinierende Möglichkeiten zur Untersuchung und potenziellen Behandlung neurobiologischer Erkrankungen. Um diese Technologie für die Grundlagenforschung und regenerative Medizin optimal zu nutzen, ist es entscheidend, den Umwandlungsprozess auf molekularer Ebene zu verstehen.
Die Rolle von Transkriptionsfaktoren bei der neuronalen Induktion
Ascl1: Ein Pionier-Transkriptionsfaktor
Arbeiten haben gezeigt, dass der Pionier-Transkriptionsfaktor Ascl1 bei der direkten Reprogrammierung von Bindegewebszellen zu Nervenzellen bestimmte Nervenzell-Gene anschalten kann.
Myt1l: Ein molekularer Wächter der neuronalen Identität
Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass das gezielte Ausschalten unerwünschter Gene eine ebenso entscheidende Rolle in diesem Umwandlungsprozess spielt. Der molekulare Repressor Myt1l, der wie Ascl1 für die effiziente Reprogrammierung benötigt wird, bindet und inaktiviert nämlich viele Gene während der Nervenzellinduktion. Etliche dieser Gene haben primär nichts mit Nervenzellfunktionen zu tun, sondern sind typisch für andere Zelltypen wie Bindegewebe, Knorpel-, Herz- und Lungenzellen. Myt1l funktioniert daher wie ein molekularer Wächter, der bewirkt, dass eine Zelle während der Reprogrammierung zu einer Nervenzelle nicht gleichzeitig versucht, eine Bindegewebszelle zu bleiben oder ein anderer Zelltyp zu werden.
Erstaunlicherweise verbessert Myt1l auch die Differenzierung von Neuronen aus natürlichen Nervenvorläuferzellen in Zellkultur. Inaktiviert man Myt1l akut in Gehirnzellen von Mäuse-Embryonen, differenzieren diese nicht mehr effizient zu Nervenzellen. Myt1l ist daher auch bei der normalen Differenzierung von Nervenzellen wichtig. Interessanterweise ist Myt1l einer der wenigen Transkriptionsfaktoren, die dauerhaft in Nervenzellen aktiv sind. Schaltet man Myt1l in bereits entwickelten Nervenzellen von neugeborenen Mäusen aus, verlieren diese Zellen nicht nur Geneexpressionsmuster und funktionelle Eigenschaften von Nervenzellen, sondern aktivieren auch Gene, die ansonsten nur in Herz- oder Hautzellen exprimiert sind.
Da Mutationen in Myt1l mit neuropsychologischen Erkrankungen wie Autismus und Schizophrenie in Verbindung stehen, ist es möglich, dass diese Erkrankungen aus einer „Identitätskrise“ der Nervenzellen hervorgehen. Forschungsergebnisse zeigen erstmals, wie wichtig die dauerhafte Repression von unerwünschten genetischen Programmen für die Entwicklung und Erhaltung von Nervenzellidentität ist. Dies könnte neue Wege eröffnen, um Erkrankungen wie Autismus oder Schizophrenie besser zu verstehen und zu behandeln.
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Myt1l spielt dabei eine einzigartige Rolle, indem es etliche Nicht-Nervenzellprogramme ausschaltet. Der repressive Wächter Myt1l agiert daher als perfektes Gegenstück zu aktivierenden Transkriptionsfaktoren wie beispielsweise Ascl1, um gemeinsam Nervenzellen wirksam und zum richtigen Zeitpunkt zu generieren.
In-vitro-Differenzierung embryonaler Stammzellen zu Neuronen
Embryonale Stammzellen differenzieren spontan in Körperzellen aller drei Keimblätter, wobei Neurone nur einen sehr kleinen Teil der Gesamtzellpopulation darstellen. Ein Protokoll für die gerichtete in-vitro-Differenzierung embryonaler Stammzellen der Maus wurde etabliert. Dieses Protokoll stellt ein Instrument bereit, das auch dann die Untersuchung von Neuronen ermöglicht, wenn aus den embryonalen Stammzellen aufgrund einer letalen genetischen Veränderung keine lebensfähigen Tiere für die Isolation von Primärneuronen erzeugt werden können. Auch bei Krankheiten des Nervensystems, die durch sehr heterogene genetische Veränderungen hervorgerufen werden, soll die aufwändige Erzeugung der entsprechend zahlreich erforderlichen Versuchstiere mit den verschiedenen Veränderungen umgangen werden können.
Das neu etablierte Protokoll erfordert zunächst die Vermehrung der embryonalen Stammzellen (R1-Klon) im undifferenzierten Zustand. Anschließend erfolgt eine zweitägige Kultur in Suspension oder in hängenden Tropfen mit einem serum- und retinsäurehaltigen Nährmedium. Nach weiteren 6 Tagen Kultur ohne Retinsäure werden die entstandenen Embryoidkörperchen auf adhäsiven Zellkulturschalen ausplattiert. Um den Anteil der neuronalen Vorläuferzellen zu erhöhen, folgt ein Selektionsschritt mit einem Selektionsmedium über 9 Tage. Die Induktion der neuronalen Differenzierung wurde durch Bestimmung der Konzentration von Nestin, einem Markerprotein neuronaler Vorläuferzellen, mittels Western Blot quantifiziert. Es zeigte sich dabei eine Abhängigkeit von der Retinsäurekonzentration und dem Anteil an fetalem Kälberserum während der Differenzierung. Bei Verwendung von Retinsäure in einer Konzentration von 5x10-7 mol/l und einem Anteil an fetalem Kälberserum von 5% wurde die maximale Nestinkonzentration in den Embryoidkörperchen beobachtet.
Periphere neurale Stammzellen: Eine neue Perspektive
Die Entdeckung peripherer neuraler Stammzellen
Jahrzehntelang ging die Wissenschaft davon aus, dass neurale Stammzellen (NSCs) nur im Gehirn und im Rückenmark vorkommen. Eine internationale Studie hat jedoch einen neuen Typ neuraler Stammzellen außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) entdeckt, der enorme Möglichkeiten für die Entwicklung von Therapien neurologischer Krankheiten eröffnet. Im Jahr 2014 erschien in Nature ein Artikel mit dem Titel „Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency“. Diese Veröffentlichung sorgte zunächst für großes Aufsehen, da sie einen einfachen Weg zur Gewinnung pluripotenter Stammzellen eröffnete. Obwohl das Labor von Schöler am Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin, wie viele andere auch, versuchte, das Experiment zu wiederholen, das den „stimulus-triggered acquisition of pluripotency“ (STAP) auf der Grundlage einer Behandlung somatischer Zellen mit niedrigem pH-Wert beschrieb, schlug die Gewinnung pluripotenter Zellen fehl - unabhängig von den verwendeten Kulturbedingungen und Geweben.
Zur Überraschung von Dong Han und Schöler gelang es ihnen jedoch, mit der STAP-Methode eine seltene Zellpopulation aus der Peripherie des Zentralnervensystems zu gewinnen, die Eigenschaften von neuralen Stammzellen (NSCs) aufweist. Diese NSCs, die als periphere neurale Stammzellen (pNSCs) bezeichnet werden, wurden in mehreren Geweben der Maus, einschließlich Lunge und Schwanz, gefunden. Ein Forscherteam aus mehr als zehn Labors in Europa, Asien und Nordamerika untersuchte diese neu identifizierten pNSCs dann sehr detailliert: pNSCs teilen wichtige molekulare und funktionelle Merkmale mit den NSCs des Gehirns. pNSCs weisen die gleiche Zellmorphologie, Selbsterneuerungs- und Differenzierungskapazität wie NSCs des Gehirns auf. Sie exprimieren mehrere NSC-spezifische Marker und weisen genomweite transkriptionelle und epigenetische Profile auf, die mit denen von NSCs im Gehirn übereinstimmen.
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Bedeutung der peripheren neuralen Stammzellen
Die Entdeckung der pNSCs eröffnet nicht nur neue Einblicke in die Entwicklung des Nervensystems von Säugetieren. Ihre Existenz stellt auch eine langjährige Hypothese der Neurowissenschaften in Frage und eröffnet, da sie in der Petrischale in beträchtlichen Mengen vermehrt werden können, neue Möglichkeiten für die regenerative Medizin. Außerdem ist die Gewinnung von NSCs aus dem Gehirn keine bevorzugte Methode. Die Gewinnung von neuralen Stammzellen aus anderen Organen oder Geweben scheint ein gangbarer und praktikabler Ansatz zu sein.
Schöler, der Hauptautor der Studie, blickt auf den langen Weg zurück, der zu dieser Entdeckung geführt hat: „Dies war das am längsten laufende Projekt in meiner Laufbahn. Ursprünglich wollten wir die vor mehr als zehn Jahren in Nature veröffentlichten STAP-Ergebnisse wiederholen, nämlich die Induktion pluripotenter Stammzellen durch einen niedrigen pH-Wert. Wie anderen Labors auch ist uns dies nicht gelungen. Aber glücklicherweise waren unsere Versuche nicht vergeblich: Wir haben bisher unentdeckte periphere neurale Stammzellen gefunden. Damit haben wir das lange Zeit vertretene Dogma in Frage gestellt, dass neurale Stammzellen außerhalb des zentralen Nervensystems nicht existieren.“
Han, der leitende Forscher der Studie, der die meisten der Experimente in dieser Arbeit als Mitglied von Schölers Labor durchführte, betonte die möglichen Auswirkungen dieses Ergebnisses: „Wenn diese Zellen beim Menschen existieren und sich unbegrenzt vermehren lassen, wie es bei Mäusen der Fall ist, könnten sie ein enormes therapeutisches Potenzial haben. Dies ist besonders aufregend, weil zugängliche periphere neurale Stammzellen einen neuen Weg für die neurale Reparatur und Regeneration eröffnen könnten, der viele der Probleme umgeht, die mit der Gewinnung von Stammzellen aus dem zentralen Nervensystem verbunden sind."
Zelluläre Plastizität und therapeutisches Potenzial
Die Entdeckung von pNSCs außerhalb des ZNS deutet auf eine bisher nicht erkannte Ebene der zellulären Plastizität innerhalb des Nervensystems hin. Im Gegensatz zu den aus der Neuralleiste stammenden Stammzellen, die nur eine begrenzte Selbsterneuerungskapazität haben, ähneln pNSCs den aus dem Gehirn stammenden NSCs sehr und zeigen die Fähigkeit, die Neurogenese über einen längeren Zeitraum aufrechtzuerhalten.
Schöler betonte die entscheidende Rolle der interdisziplinären Zusammenarbeit, durch die diese Entdeckung erst möglich wurde: „Wir haben viele Labors mit unterschiedlichen Fachgebieten einbezogen, um sicherzustellen, dass diese Studie wasserdicht ist. Die Kombination aus genetischer Abstammungsanalyse, Einzelzellanalyse und funktionellen Tests in vivo liefert überzeugende Beweise dafür, dass diese peripheren neuralen Stammzellen ein echter und bisher unerkannter Bestandteil des Nervensystems von Säugetieren sind.”
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Die Fähigkeit, pNSCs nutzbar zu machen, könnte weitreichende Auswirkungen auf die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und auf Strategien zur Reparatur von Nervenzellen haben. Wenn solche Zellen beim Menschen vorkommen, könnten sie eine leicht zugängliche Quelle für neurale Stammzellen darstellen, die in Zukunft für die Behandlung von Krankheiten wie Parkinson, Rückenmarksverletzungen und anderen neurodegenerativen Störungen eingesetzt werden könnten. Künftige Studien werden darauf abzielen, die Existenz von peripheren neuralen Stammzellen beim Menschen festzustellen und ihr volles therapeutisches Potenzial erforschen.
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) in der Demenzforschung
Demenzerkrankungen sind durch einen progredienten Abbau und Verlust kognitiver Funktionen und Alltagskompetenzen gekennzeichnet, deren Pathophysiologie in den meisten Fällen nur ansatzweise bekannt ist. Einer der Gründe dafür ist der stark eingeschränkte Zugang zum Gehirn, so dass Modellsysteme etabliert werden müssen, die möglichst nahe an den realen Gegebenheiten liegen, um funktionelle Untersuchungen zu ermöglichen. Neben dem Potential zur Identifizierung molekularer Mechanismen sind diese in vitro Modelle auch für die pharmakologische Forschung wichtig, da sie u.a. dazu dienen können, therapeutische Targets zu identifizieren und pharmakologische Agenzien in einem nicht invasiven System zu testen.
Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen), hergestellt aus dem Blut von Patienten, stellen dafür ein vielversprechendes System dar. Zum einen tragen diese Zellen die genetische Information ihres Spenders und spiegeln daher den patienten- und erkrankungsspezifischen Hintergrund wider, zum anderen tragen sie auch die für den Erkrankungsprozess verantwortlichen Merkmale. Des Weiteren besitzen sie eine vielfache Differenzierungskapazität (i.e. Pluripotenz), die es ihnen erlaubt, alle Zellentypen des Körpers zu bilden. Außerdem können sie auch durch Manipulationen im Labor in eine bestimmte Richtung gelenkt werden.
Forschungsprojekte mit iPS-Zellen in der Demenzforschung
Verschiedene Projekte und Konsortien nutzen iPS-Zellen zur Erforschung von Demenzerkrankungen:
Human iPS Cell Technology for Alzheimer Research (HiPSTAR): Als Teil des HiPSTAR-Konsortiums „Human iPS Cell Technology for Alzheimer Research (HiPSTAR)“ arbeiten Forschungseinrichtungen an der Etablierung eines Alzheimer-spezifischen Bluthirnschranken-Modells. Die Überwindung der Blut-Hirnschranke durch pharmakologische Agenzien spielt einerseits bei der Behandlung dementieller Erkrankungen eine übergeordnete Rolle. Die Blut-Hirnschranke ist andererseits aber auch direkt von funktionellen Veränderungen betroffen oder wird dadurch geschädigt. So wird im Verlauf der Alzheimer Demenz eine zunehmende Durchlässigkeit beobachtet, die auch die Infiltration von peripheren Immunzellen erlaubt, die entscheidend zum Fortschreiten des Krankheitsprozesses beitragen. Zur Modellierung der Blut-Hirnschranke in einem in vitro Ansatz werden patientenspezifische iPS-Zellen im Labor generiert und in Endothelzellen der Blut-Hirnschranke und deren Nachbarzellen wie Astrozyten, Neurone und Mikroglia differenziert. Die separat generierten Zelltypen werden in technisch aufwändigen Kultursystemen kombiniert und die Validität des Modells mittels verschiedener Techniken überprüft, z.B. durch Analyse der in den Zellen exprimierten, zelltypspezifischen Proteine mit einem High Content Imaging Systems für Hochdurchsatz-Analysen oder einem Epifluoreszenzmikroskop. So kann gezeigt werden, dass die ausdifferenzierten iPS-Zellen sowohl die erwartete Morphologie aufweisen, als auch die Proteine exprimieren, die für den jeweiligen Zelltyp spezifisch bzw. für eine spezielle Funktion essentiell sind. Dies sind für die Barrierefunktion von Endothelzellen der Blut-Hirnschranke z.B. Im Rahmen des Forschungsprojektes werden auch Astrozyten aus iPS-Zellen generiert. Über 70 % der hergestellten Zellen stellen das Astrozyten-spezifische Protein GFAP her.
Plastizität des Alterns (PLAN): Die Forschergruppe „Plastizität des Alterns (PLAN)“ untersucht den mit dem Altern einhergehenden Verlust an Plastizität in Hinblick auf soziale, psychologische, psychiatrische und neurologische Veränderungen. Ein zentrales Element ist die Studie „Alter, Gedächtnis, Gene und Umwelt (AGU)“, die seit 2017 durchgeführt wird. Neben der klinischen, kognitiven und neuropsychologischen Charakterisierung werden auch Bioproben gewonnen, die für genetische und molekularbiologische Untersuchungen verwendet werden. Die neuronale Plastizität und die Stammzellplastizität werden untersucht, insbesondere werden extrazelluläre Vesikel neuronalen Ursprungs analysiert. Extrazelluläre Vesikel können auf unterschiedliche Art und Weise entstehen und dienen der Kommunikation zwischen verschiedenen Zelltypen. Entsprechend lässt ihre Zusammensetzung Rückschlüsse auf zelluläre Prozesse ihrer Ursprungszellen und damit bestimmter Organe oder Gewebe zu. Da diese Vesikel die Bluthirnschranke passieren können, sind aus dem Gehirn stammende Vesikel auch im peripheren Blut zu finden und dadurch der Analyse zugänglich. Zusätzlich wird ein in vitro Modell basierend auf patientenspezifischen iPS Zellen verwendet, welche zu Neuronen differenziert werden. Das Proteom der neuronalen extrazellulären Vesikel aus den Medienüberständen wird analysiert und mit dem Proteom aus Vesikeln, die aus dem Blut isoliert werden, verglichen, um neben der Identifizierung eines Biomarkes ein System zu etablieren, in dem weitergehende funktionelle Untersuchungen in vitro durchgeführt werden können. Außerdem werden die alternsbedingten Veränderungen von neuralen Stammzellen mit anderen adulten Stammzellmodellen wie den mesenchymalen Stammzellen verglichen, um das Einhergehen mit anderen Krankheiten besser zu verstehen. Da primäre Kulturen am ehesten den tatsächlichen Zustand im Individuum abbilden, werden im Rahmen des Forschungsprojekts deshalb auch neurale Stammzellen mit Hilfe molekulargenetischer Methoden aus Patienten-spezifischen iPS-Zellen hergestellt und analysiert. Hierbei stehen das Alter und das Altern von Stammzellen gleichermaßen im Vordergrund.
Protein, Modification, Ageing (ProMoAge): Das Graduiertenkolleg „Protein, Modification, Ageing (ProMoAge)“ ist fokussiert auf posttranslationale Modifikationen (PTM), die einen Schlüsselmechanismus für das Altern darstellen. Insbesondere werden PTMs in Genprodukten untersucht, von denen ein Zusammenhang mit der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung vermutet wird. Ein in diesem Zusammenhang interessantes Model bieten induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen), weil sie eine molekulare und zelluläre Analyse von PTMs ermöglichen. Im Forschungsprojekt werden B-LCL von Patienten, die Träger einer funktionellen, mit der Alzheimer-Erkrankung assoziierten Variation im TREM2 Gen sind, als Ausgangspunkt für die Herstellung von iPS-Zellen verwendet. Diese iPS-Zellen werden zu Mikroglia differenziert, um TREM2 funktionell zu untersuchen.
Polysialylierung von Adhäsionsmolekülen in Neuronen: Das Projekt „Polysialylierung von Adhäsionsmolekülen“ untersucht Adhäsionsmoleküle und synaptische Proteine im Hinblick auf Veränderungen bei der Alzheimer Demenz. Zusammen mit dem Institut für medizinische Biochemie untersuchen wir Neurone und Immunzellen des Gehirns. Patienten mit Alzheimer-Erkrankung zeigen verringerte Polysialylierung von Adhäsionsmolekülen, insbesondere in Gehirnregionen mit erhöhter Tau-Phoshorylierung. Von besonderem Interesse sind daher die funktionellen Auswirkungen der PTM von Adhäsionsmolekülen durch Polysialylierung. Das Forschungsprojekt verwendet zur Herstellung von Neuronen Patienten-spezifische und altersspezifische iPS Zellen, deren Entwicklung in vitro nachvollzogen wird.
Sialinsäureinteraktion mit CD33 in Mikroglia: Das Projekt „Sialinsäureinteraktion mit CD33“ untersucht Phagozytoseprozesse in Mikroglia mit Hilfe aufwendiger in vitro-Zellkulturen im Hinblick auf Veränderungen in der Alzheimer-Krankheit. Die Herstellung von Mikroglia aus pluripotenten Stammzellen ist gegenwertig in der Literatur nur wenig beschrieben. Das Forschungsprojekt hat ein eigenes Differenzierungsprotokoll entwickelt. Die Alzheimer-spezifischen Mikroglia werden zur Untersuchung von CD33-abhängigen Signalwegen verwendet. Hierbei werden auch iPS-Zellen verwendet, die die mit der Alzheimer Demenz assoziierten Risikoallele in CD33 tragen. Das Forschungsprojekt führt detaillierte Analysen zur veränderten Immunplastizität von Mikroglia hinsichtlich des Alterns und hinsichtlich der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz durch. CD33 interagiert mit Sialinsäuren, wobei CD33 als hemmender Rezeptor die Phagozytose von Mikroglia entscheidend beeinflusst.
Calcium-Bildgebung zur Analyse neuronaler Netzwerke
Die Calcium-Bildgebung ist ein Standardwerkzeug für die indirekte Messung der Aktivität und Dynamik neuronaler Netzwerke. Um Veränderungen auf Netzwerk-Ebene in kultivierten Neuronen zu untersuchen, wird die neuronale Aktivität oft durch externe elektrische oder optogenetische Stimulation angekurbelt und mithilfe von Multielektroden-Arrays oder Bildgebungs-Verfahren gemessen. Mit diesen Techniken sind zwar detaillierte Netzwerk-Analysen möglich: Multielektroden-Arrays sind jedoch auf Einzelzell-Ebene nicht präzise genug und zudem technisch sehr anspruchsvoll.
Eine einfache Alternative zur Analyse neuronaler Netzwerke
Südhof und Sun entwickelten eine einfache Alternative, bei der H1 embryonale Stammzellen zu induzierten humanen Neuronen umgewandelt (Transdifferenzierung) und gleichzeitig mit einem Vektor infiziert wurden, der GCaMP6m unter der Kontrolle des humanen Synapsin-1-Promotors exprimierte. Nach Dissoziation und Aussaat der Zellen auf Deckgläsern in 24-Well-Platten mit Maus-Gliazellen erfolgte eine Co-Kultur für etwa einen Monat, bevor die Ca2+-Bildgebung gestartet wurde. Durch Erhöhung der Konzentrationen von Ca2+ und K+ im Puffer konnten vermehrte synchrone Burst-Ereignisse beobachtet werden, ohne dass eine externe Stimulation erforderlich war.
Validierung des Ca2+-Imaging-Protokolls
Zur Validierung des neuen Ca2+-Imaging-Protokolls wurde eine gut charakterisierte Mutation gewählt, welche die synaptische Transmission beeinträchtigt. Die Ca2+-Spitzen waren in den mutierten Neuronen nur etwa halb so stark wie in den Kontrollen. In einem weiteren Experiment wurden corticale Neuronen untersucht, die aus neugeborenen Mäusen mit einer konditionellen Deletion aller drei Neurexine (Pan-Neurexin-Deletion) stammten. Entsprechend beobachteten Südhof und Sun eine schwächere synchrone Feuerrate in den Deletionsmutanten. Das neue Ca2+-Imaging-Protokoll kann also nicht nur mutante Phänotypen erkennen, sondern auch zwischen verschiedenen Phänotypen unterscheiden.
Neuronale Plastizität und Informationsverarbeitung
Ein Forschungsteam hat herausgefunden, dass die flexible Abstimmung von synaptischer Kurz- und Langzeitplastizität es Nervenzellen ermöglicht, zeitliche Sequenzen von Aktionspotentialen als räumliche Aktivitätsmuster zu verarbeiten. Dieser Mechanismus steigert die Kapazität und Zuverlässigkeit neuronaler Schaltkreise und könnte erklären, wie das Gehirn komplexe Lern- und Gedächtnisleistungen hervorbringt. Um also z.B. Diese Erkenntnisse basieren auf phänomenologischen Modellen synaptischer Kurzzeitplastizität, die mit elektrophysiologisch gemessener Hirnaktivität übereinstimmen.
Perspektiven für die regenerative Medizin
Die Fortschritte in der neuronalen Induktion im Labor eröffnen vielversprechende Perspektiven für die regenerative Medizin. Die Möglichkeit, aus leicht zugänglichen Zellen wie Blutzellen oder peripheren Geweben neuronale Zellen zu generieren, könnte die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer und Rückenmarksverletzungen revolutionieren. Die Erforschung der peripheren neuralen Stammzellen und die Entwicklung von in-vitro-Modellen mit iPS-Zellen tragen dazu bei, die komplexen Mechanismen des Nervensystems besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln.