Die Parkinson-Krankheit, eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, betrifft Millionen von Menschen weltweit. Israelische Forscher sind aktiv an der Suche nach neuen Therapien und einem besseren Verständnis der Krankheit beteiligt. Dieser Artikel beleuchtet einige der vielversprechendsten Forschungsansätze und Herausforderungen in diesem Bereich, wobei besonderes Augenmerk auf der Nutzung von Ultraschalltechnologie, Stammzelltherapien und der Identifizierung von Biomarkern liegt.
Skalpellfreie Thalamotomie mit hochintensivem, fokussiertem Ultraschall
Eine innovative Methode zur Behandlung von Tremor bei Parkinson-Patienten ist die skalpellfreie Thalamotomie mittels hochintensivem, fokussiertem Ultraschall unter MRT-Kontrolle (MRgFUS). Dieses Verfahren, das in den USA bereits zur Behandlung des essentiellen Tremors zugelassen ist, hat in einer Pilotstudie in JAMA Neurology (2017; doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3098) den Tremor von Patienten mit Morbus Parkinson signifikant vermindert.
Funktionsweise und Anwendung von MRgFUS
Die MRgFUS-Technologie kombiniert hochintensiven, fokussierten Ultraschall mit Magnetresonanztomographie-Bildgebung. Die Absorption von Ultraschall führt im Gewebe zu einer Erwärmung. Werden die Ultraschallstrahlen in hoher Intensität auf einen Punkt fokussiert, können Temperaturen erreicht werden, die Proteine denaturieren und menschliche Zellen zerstören. Die MRT-Bildgebung ermöglicht dabei stereotaktische Eingriffe, bei denen Hirngewebe gezielt zerstört werden kann.
Das Verfahren wird bereits in der Urologie zur Behandlung des Prostatakarzinoms und in der Gynäkologie zur Behandlung von Uterusmyomen eingesetzt. Die Firma InSightec aus Haifa in Israel hat in den USA eine Zulassung zur Behandlung des essenziellen Tremors erhalten. Eine Studie hatte gezeigt, dass die thermische Ablation eines Areals im ventralen intermediären Thalamus den Tremor der Patienten um 50 Prozent bessert und dass dieser Effekt bei den meisten Patienten auch 12 Monate später noch anhielt.
Klinische Studie und Ergebnisse
Zwei US-Kliniken haben Sicherheit und Effektivität des „ExAblate Neuro“ in einer Pilotstudie an 20 Patienten mit Morbus Parkinson untersucht, deren Tremor sich unter einer medikamentösen Therapie nicht ausreichend gebessert hatte. Bei sieben weiteren Patienten wurde eine Scheinbehandlung durchgeführt.
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Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass zwölf Patienten nach der Behandlung über Kopfschmerzen und acht über Schwindelgefühle klagten, die aber teilweise auch nach der Scheinbehandlung auftraten und sich alle spontan besserten. Schwerwiegender waren zwei Zwischenfälle zu Beginn der Studie: Zwei Patienten entwickelten eine Hemiparese, die sich später nur unvollständig zurückbildete. Die Forscher führen sie auf eine Zielungenauigkeit der MRgFUS zurück. Nach einer Neueinstellung der Geräte wurden diese Komplikationen vermieden. Es kam jedoch bei vier Patienten zu permanenten orofazialen Parästhesien, bei einem Patienten zu permanenten Fingerparästhesien und bei einem Patienten zu einer permanenten Ataxie.
Trotz dieser Nebenwirkungen zeigte die Therapie einen deutlichen Rückgang des Tremors. In der Clinical Rating Scale for Tremor (CRST A+B) kam es zu einer Verbesserung um 7 Punkte (von einem Ausgangswert von 17 Punkten), was eine relative Verbesserung um 62 Prozent bedeutet. Interessanterweise kam es auch nach der Scheinbehandlung zu einer Verbesserung. Der mediane motorische Score in der UPDRS (Unified Parkinson`s Disease Rating Scale) verbesserte sich ebenfalls. Die Patienten gaben eine Verbesserung der Lebensqualität an und ihr Behinderungsgrad minderte sich, so dass Elias insgesamt von einem günstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis ausgeht, das allerdings noch in weiteren Studien bestätigt werden müsste. Eine Thalamotomie mit fokussiertem Ultraschall kann deshalb, obwohl sie unblutig ist, nicht als nebenwirkungsfreie Therapie bezeichnet werden.
Stammzelltherapie: Ein Hoffnungsschimmer für die Parkinson-Behandlung
Ein weiterer vielversprechender Forschungsansatz ist die Stammzelltherapie. Forscher arbeiten daran, Stammzellen aus Embryonen im Labor zu kultivieren und in dopaminerge Neurone zu verwandeln, die dann in das Gehirn von Parkinson-Patienten transplantiert werden können.
Die Herausforderungen der Stammzellforschung
Obwohl die Stammzellforschung großes Potenzial birgt, gibt es auch Herausforderungen. So ist die Verwendung von embryonalen Stammzellen ethisch umstritten. Zudem ist es schwierig, die Stammzellen dazu zu bringen, sich gezielt in die benötigten dopaminergen Neurone zu verwandeln.
Agnete Kirkeby, eine Forscherin an der Universität Kopenhagen, arbeitet an der Entwicklung einer Stammzell-Therapie gegen Parkinson. Sie verwendet überzählige Embryonen aus künstlichen Befruchtungen, um Stammzellen zu gewinnen, die sie im Labor dazu bringt, sich in dopaminerge Neurone zu verwandeln. Kirkeby hat ihre Stammzellen immer wieder an Versuchstieren getestet, auch um Tumore auszuschließen. Sie erwartet, dass sie die ersten Patienten in Kürze behandeln kann.
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iPS-Zellen als Alternative
Eine Alternative zu embryonalen Stammzellen sind induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Diese werden aus normalen, erwachsenen Zellen gewonnen, die in einen embryonalen Zustand zurückversetzt werden. Der japanische Forscher Jun Takahashi hat 2018 einen ersten Parkinson-Patienten mit diesen induzierten Zellen behandelt.
Kirkeby weist jedoch darauf hin, dass bei iPS-Zellen die Gefahr besteht, dass Mutationen ausgelöst werden. Es sei ein ziemlich turbulenter Prozess für eine ausdifferenzierte Körperzelle, wenn wir aus ihr wieder eine Stammzelle machen. Es kann sein, dass sie ein epigenetisches Gedächtnis behält, dass sie sich also noch daran erinnert, zum Beispiel mal eine Blutzelle gewesen zu sein.
Die Rolle von PINK1 in der Parkinson-Krankheit
Mutationen in der mitochondrialen PTEN-induzierten putativen Kinase 1 (PINK1) sind eine häufige Ursache für die rezessiv vererbte Parkinson-Krankheit. Die Mechanismen, durch die PINK1 zum Absterben dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra führen kann, bleiben jedoch unklar.
Karan Sharma und sein Team nutzen in vitro kultivierte dopaminerge Neuronen aus humanen iPSCs, um die Krankheit zu untersuchen. Sie haben metabolische Unterschiede in dopaminergen Neuronen mit PINK1-Verlust-funktion beobachtet, die mit, aber nicht beschränkt auf die Mitochondrien, zusammenhängen. Durch vertiefende Untersuchungen mittels kollaborativer Multiomik-Ansätze, d. h. Phospho-/Proteomik und Lipidomik, haben sie eine erhöhte Cholesterinbiosynthese identifiziert, die zu einem Anstieg von Cholesterin in PINK1-Knockout-dopaminergen Neuronen führt, und PINK1 beeinflusst den Dopamin-Stoffwechsel über die Regulation der Tyrosin-Hydroxylase, des limitierenden Enzyms für die Dopamin-Synthese.
Biomarker für die Parkinson-Krankheit: Früherkennung und personalisierte Therapie
Die Diagnose und Behandlung der Parkinson-Krankheit wird durch das Fehlen eines zuverlässigen und objektiven Stufensystems erschwert. Ein digitaler Phänotypisierungsansatz, der strukturelle und funktionelle Connectom-Daten nutzt, könnte hier Abhilfe schaffen. Er könnte stadienspezifische Netzwerk-Biomarker identifizieren, subjektive klinische Bewertungen ersetzen und die Genauigkeit von Diagnose und Prognose verbessern. Zudem könnte er mechanistische Einblicke liefern, um gezielte und präzise Behandlungsstrategien zu entwickeln.
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Die Bedeutung von Biomarkern
Biomarker spielen eine entscheidende Rolle bei der Früherkennung und personalisierten Therapie von Parkinson. Sie ermöglichen es, die Krankheit frühzeitig zu erkennen, den Krankheitsverlauf vorherzusagen und die Behandlung auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten abzustimmen.
Forschung zur Identifizierung von Biomarkern
Mehrere Forschungsgruppen arbeiten an der Identifizierung von Biomarkern für die Parkinson-Krankheit. So wurde in Zusammenarbeit mit internationalen Partnern ein innovatives Testverfahren entwickelt, welches die Früherkennung von Parkinson bei Risikopatienten bis zu sieben Jahre vor dem Auftreten typischer motorischer Symptome ermöglicht. In einer aktuellen Studie wurden Blutproben von Parkinson-Patienten und gesunden Kontrollpersonen mittels Massenspektrometrie analysiert. Dabei konnten 23 Proteine identifiziert werden, die als potenzielle Biomarker dienen.
Weitere Forschungsansätze und Projekte
Neben den bereits genannten Forschungsansätzen gibt es eine Vielzahl weiterer Projekte, die sich mit der Parkinson-Krankheit beschäftigen. Dazu gehören:
- Die Untersuchung der Rolle des Immunsystems bei der Pathogenese des Morbus Parkinson: Hierbei wird die T-Zell vermittelte Autoreaktivität gegen (aggregiertes) alpha-Synuclein als wichtiger Pathomechanismus untersucht.
- Die Entwicklung einer multimodalen Konnektivitätsanalyse zur Vorhersage des Stimulationseffektes der Tiefen Hirnstimulation (THS): Der multimodale Ansatz kombiniert die prädiktiven Eigenschaften der funktionellen (fMRT) mit der strukturellen (dMRT) und der oszillatorischen (MEG) Konnektivität.
- Die Erforschung der Rolle von Astrozyten bei der Regeneration des Gehirns: Hierbei wird versucht, die Astrozyten in ihre Ausgangsform, eine multipotente neurale Stammzelle, zurückzuverwandeln.
- Die Untersuchung der Rolle von microRNAs bei der Prodromalphase der Parkinson-Krankheit: Diese Studie nutzt den Ansatz der Systembiomedizin, der microRNA-Gen-Interaktionskarten und Computermodellierung kombiniert, um die pathophysiologischen Mechanismen der Neurodegeneration innerhalb des RBD-Kontinuums zu verstehen.
- Die Untersuchung von Veränderungen im endolysosomalen System im Zusammenhang mit dem Natrium-Wasserstoff-Austauscher 6 (NHE6), die zur Anfälligkeit für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen im späteren Leben beitragen könnten.
- Die Untersuchung von mitochondrialer DNA als Biomarker für die Parkinson-Krankheit. Hierbei werden Bioflüssigkeiten aus einer großen Kohorte von Parkinson-Krankheitspatienten und -patientinnen gesammelt, einschließlich sporadischer und familiärer Fälle, bei denen mitochondriale Proteine betroffen sind.
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