Juvenile Epilepsie: Epidemiologie, Klassifikation und Ursachen

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte, unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist, die auf plötzliche, abnormale elektrische Aktivität im Gehirn zurückzuführen sind. Die Diagnose wird anhand des Anfallgeschehens und durch Zusatzbefunde erhoben, die auf eine Prädisposition für weitere epileptische Anfälle hindeuten.

Was ist Epilepsie?

Epilepsie (ICD-10 G40) ist der Oberbegriff für zerebrale Funktionsausfälle aufgrund einer neuronalen Netzstörung. Leitsymptom sind wiederholte Anfälle. Ein epileptischer Anfall ist definiert als ein vorübergehendes Auftreten von subjektiven Zeichen und/oder objektivierbaren Symptomen aufgrund einer pathologisch exzessiven und/oder synchronisierten neuronalen Aktivität im Gehirn. Die Phänomenologie variiert beträchtlich, von kurzen motorischen und sensiblen Episoden bis hin zu komplexen Bewegungs- und Bewusstseinsphänomenen. Daneben existieren Epilepsie-Syndrome wie das Lennox-Gastaut- und Dravet-Syndrom.

Epidemiologie der Epilepsie

Epilepsien gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die Prävalenz in Industrieländern wird mit 0,5-0,9 % angegeben, die Neuerkrankungsrate mit 40-70/100.000 Einwohnern pro Jahr. Die jährliche kumulative Inzidenz aller Epilepsien beträgt über alle Altersgruppen hinweg 67,77/100.000 Personen. Es gibt zwei Spitzen: eine in den ersten fünf Lebensjahren (Early-onset-Epilepsie) und eine weitere jenseits des 50. Lebensjahrs (Late-onset-Epilepsie). Im Alter wird die höchste altersadjustierte Inzidenz gemessen, bei den über 65-Jährigen liegt sie bei 90-150/100.000 Personen. Ebenso nimmt die Prävalenz mit dem Alter zu und steigt auf 1-2 % bei den über 85-Jährigen. Der Häufigkeitsgipfel in der letzten Lebensdekade ist insbesondere mit dem Auftreten von Epilepsien nach Schlaganfällen und Hirntumoren sowie bei Demenzerkrankungen assoziiert. Schätzungsweise erleiden circa 5 % der Bevölkerung mindestens einmal im Leben einen Krampfanfall, ohne dass sich daraus eine aktive Epilepsie entwickelt. Bei Kindern und Jugendlichen kann ein solcher Anfall bei etwa 4-10 % beobachtet werden. Dazu gehören Fieberkrämpfe, akut symptomatische Anfälle oder unprovozierte epileptische Anfälle. Mit 20 Jahren wird aber nur bei 1 % die Erkrankung Epilepsie, das heißt sich wiederholende epileptische Anfälle, diagnostiziert. Die Hälfte der Epilepsie-Erkrankungen beginnt vor dem 10. Lebensjahr, 2/3 vor dem 20. Lebensjahr.

Prävalenz und Inzidenz im Kindesalter

Im Mittel erkranken in den entwickelten Ländern ca. 50 von 100.000 Kindern jedes Jahr an einer Epilepsie. Die Verteilung der Neuerkrankungen hat einen zweigipfeligen Verlauf. Im 1. Lebensjahr ist dieser Anteil fast 3-mal so hoch und fällt dann bis zum 5.-10. Lebensjahr kontinuierlich ab. Nach einer Plateauphase (ca. 15.-65. Lebensjahr) steigt die Zahl der Neuerkrankungen dann wieder stark an. Insgesamt machen Kinder einen Anteil von ca. 25 % aller Neuerkrankungen aus. Die Prävalenz der Epilepsien im Kindesalter beträgt etwa 0,5 %. Etwa 2/3 aller Kinder mit Epilepsie sind kognitiv normal entwickelt. Eine mentale Einschränkung (IQ <70) ist jedoch die häufigste Komorbidität bei Kindern mit Epilepsie.

Epidemiologie im höheren Lebensalter

Die Prävalenz und Inzidenz der Epilepsie sind im fortgeschrittenen Alter höher als in jungen Jahren. Unter dem Begriff „Altersepilepsie“ werden alle ab dem 65. Lebensjahr (LJ) an neu auftretenden Epilepsien zusammengefasst. Die Punktprävalenz der aktiven Epilepsien liegt bei ca. 6,4/1000 (95 % CI 5,6-7,3) und unterscheidet sich nach Herkunftsland, Alter und Geschlecht mitunter erheblich. In einer Übersichtsarbeit europäischer Studien lag die Prävalenz aller Altersgruppen zwischen 3,3 und 7,8/1000 Einwohner. Bei einem Anteil von 0,6 % der Bevölkerung (6/1000) leiden in Deutschland etwa 500.000 Menschen (von 83 Mio., Stand 2021) an einer Epilepsie. Die Inzidenzrate, also der Anteil der neu erkrankten Personen, lag im Mittel bei 61,4/100.000 Personenjahre. Die Inzidenz zeigt einen U‑förmigen Verlauf mit den höchsten Inzidenzraten bei den jüngsten und ältesten Betroffenen. Grund für diesen zweiten Erkrankungsgipfel sind v. a. die mit dem Alter zunehmende Häufigkeit zerebrovaskulärer Erkrankungen (40 %), der mit Abstand häufigsten Ursache für Anfälle in dieser Altersgruppe, sowie toxisch-metabolischer Prozesse, neurodegenerativer Erkrankungen, Tumoren und Schädel-Hirn-Traumata.

Lesen Sie auch: Juvenile Huntington-Krankheit: Ein umfassender Überblick

Mortalität bei Epilepsie

Die Mortalität bei Epilepsie ist um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung haben Menschen mit Epilepsie ein erhöhtes Risiko für eine vorzeitige Mortalität. Die standardisierte Mortalitätsrate (SMR) liegt für Epilepsie im Mittel bei 1,6 bis 3,6 und ist für alle Altersgruppen erhöht. Sie ist abhängig von der zugrunde liegenden Erkrankung und v. a. bei konvulsiven Anfällen und fehlender Anfallsfreiheit erhöht.

Klassifikation der Epilepsie

Aus pragmatischen Gründen teilte man Epilepsien lange Zeit in symptomatische, idiopathische und kryptogene Formen ein. 2017 überarbeitete die internationale Liga gegen Epilepsie ihre Klassifikation und Terminologie. Die aktualisierte ILAE-Klassifikation besitzt nunmehr eine dreistufige Grundstruktur:

1. Anfallstyp bzw. Anfallsform: Hier unterscheidet man zwischen generalisiertem, fokalem und unklarem Beginn. Innerhalb der generalisierten Epilepsien wurde die Untergruppe der idiopathisch generalisierten Epilepsien wieder eingeführt. Dazu zählen Absence-Epilepsien des Kindes- und Jugendalters, juvenile myoklonische Epilepsien und Epilepsieformen mit ausschließlich generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.
2. Art der Epilepsie: Epilepsien und die damit verbundenen Anfälle sind auf eine Vielzahl von Ursachen zurückzuführen. Aktuell werden folgende Ätiologien unterschieden: strukturelle, genetische, infektiöse, metabolische, immunologische und unbekannte Ursachen.
3. Elektroklinische Syndrome und andere Epilepsien nach dem Manifestationsalter.

Ätiologische Klassifikation

• Strukturelle Ursachen: Eine strukturelle Epilepsie ist mit umschriebenen pathologischen Hirnveränderungen assoziiert. Diese können erworben oder genetisch bedingt sein. Epileptogene Läsionen sind beispielsweise Hirntumore und Hirninfarkte, Kontusionsdefekte, vaskuläre Malformationen, Enzephalozelen, fokale kortikale Dysplasien, Polymikrogyrie der kortikalen Neurone, hypothalamische Hamartome oder eine Hippocampussklerose. Ebenso kann eine perinatale Hirnschädigung, oft infolge von Sauerstoffmangel während des Geburtsvorgangs, eine Epilepsie verursachen.
• Genetische Ursachen: In den letzten Jahren wurden mehrere Hundert Gene und Gen-Veränderungen identifiziert, die vermutlich oder sicher eine Epilepsie (mit)verursachen. Die Mehrzahl der Fälle der idiopathischen generalisierten Epilepsien (IGE) sind polygenetische Erkrankungen. Das Erkrankungsrisiko hängt von verschiedenen genetischen Suszeptibilitätsfaktoren und Umwelteinflüssen ab. Sehr viel seltener ist nur ein Gen betroffen (zum Beispiel Ionenkanal-Gene oder Neurotransmitter assoziierte Gene). Die Mutation kann vererbt werden oder de novo auftreten. Monogenetische Epilepsien weisen eine beachtliche phänotypische und genotypische Heterogenität auf. Beispielhaft sind das im ersten Lebensjahr beginnende Dravet-Syndrom, bei dem mehr als 80 Prozent der Patienten Mutationen im SCN1A-Gen aufweisen, und das sich in den ersten Lebenstagen manifestierende Ohtahara-Syndrom mit möglichen Mutationen im Gen STXBP1, seltener auch ARX. Ferner können nicht läsionelle fokale Epilepsien (non-acquired focal epilepsy, NAFE) in Teilen genetisch determiniert sein (speziell DEPDC5-Mutationen). So gibt es eine Reihe familiärer fokaler Epilepsiesyndrome, die klassischen Mendel’schen Erbgängen folgen - etwa die autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepilepsie (ADNFLE) oder die autosomal-dominante laterale Temporallappenepilepsie (ADLTE).
• Infektiöse Ursachen: Infektionen sind die weltweit häufigste Ursache von Epilepsie. Eine infektiöse Ätiologie bezieht sich auf Patienten mit Epilepsie und nicht auf Patienten, die Anfälle im Verlauf einer akuten Infektion erleiden. Infektiöse Ursachen können regional variieren; typische Beispiele sind Neurozystizerkose, Tuberkulose, HIV, zerebrale Malaria, subakute sklerosierende Panenzephalitis, zerebrale Toxoplasmose und kongenitale Infektionen - etwa durch das Zika- oder Zytomegalie-Virus. Zudem sind post-infektiöse Entwicklungen einer Epilepsie möglich, beispielsweise nach einer viralen Enzephalitis.
• Metabolische Ursachen: Eine metabolisch verursachte Epilepsie ist direkte Folge einer Stoffwechselstörung, die epileptische Anfälle als Kernsymptomatik aufweist. Es wird angenommen, dass die meisten metabolisch bedingten Epilepsien einen genetischen Hintergrund haben und nur selten erworben sind.
• Immunologische Ursachen: Eine immunologische Epilepsie ist auf eine autoimmun vermittelte Entzündung des ZNS zurückzuführen. Hierzu gehören vor allem die Kalium-Kanal-Antikörper (LGI1)-bedingte limbische Enzephalitis und die NMDA-Rezeptor-Antikörper assoziierte Enzephalitis (NMDA = N-Methyl-D-Aspartat).
• Unbekannte Ursachen: Neben den zuverlässig differenzierbaren Epilepsien gibt es Formen, deren Ursache (noch) nicht bekannt ist. Eine spezifischere Diagnose als die elektro-klinische Einordnung, etwa als Frontallappenepilepsie, ist bei diesen Patienten nicht möglich.

Klassifikation nach Anfallsart

Die ILAE unterscheidet grundsätzlich zwischen Anfällen mit fokaler, generalisierter oder unbekannter Ausbreitung. Darüber hinaus werden diese in Formen mit motorischen und nicht-motorischen Bewegungsstörungen eingeteilt. Bei fokal beginnenden Anfällen wird zusätzlich unterschieden, ob der Patient bei Bewusstsein ist oder nicht. Fokale und generalisierte Anfälle können einzeln (inklusive mehrerer fokaler oder generalisierter Ereignisse) oder zusammen auftreten.

• Anfälle mit fokalem Beginn: Epileptische Anfälle mit fokalem Beginn haben ihren Ursprung in einem begrenzten Neuronensystem innerhalb einer Hemisphäre. Sie werden entsprechend der motorischen Initialsymptomatik klassifiziert und in Anfälle mit und ohne Bewusstseinsstörung eingeordnet.
  • Fokal beginnende Anfälle mit motorischer Initialsymptomatik: Ein Beginn mit motorischen Störungen kann gekennzeichnet sein durch Automatismen, atonische Anfälle, klonische Anfälle, epileptische Spasmen, hyperkinetische Anfälle, myoklonische Anfälle oder tonische Anfälle.
  • Fokal beginnende Anfälle ohne motorische Initialsymptomatik: Fokale Anfälle ohne initial-motorische Störungen können autonomen, Arrest-Symptomatik, kognitiven, emotionalen oder sensorischen Charakter haben.
  • Fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung: entsprechen den bisher als „einfach-fokal“ bezeichneten Anfällen. Die Anfälle weisen häufig auf eine intrazerebrale Läsion hin. Sie können im Verlauf zu einer Bewusstseinsstörung führen oder in generalisierte Anfälle übergehen.
• Generalisierte Anfälle: Bei generalisierten Anfällen lässt sich keine bestimmte Hirnregion zuordnen, in der der epileptische Anfall entsteht. Während eines Anfalls kann die Ausbreitung unterschiedlich verlaufen und das gesamte Hirnareal betreffen.
  • Absencen: Es kommt zu einer plötzlichen Bewusstseinsstörung, sodass der Patient bzw. die Patientin seine oder ihre momentane Tätigkeit für die Dauer des Anfalls unterbricht. Die Betroffenen starren bei dieser Form eines epileptischen Anfalls oft ins Leere.
  • Myoklonischer Anfall: verursacht keine Bewusstseinsstörungen, sondern äußert sich mit Muskelzuckungen.
  • Tonisch-klonischer Anfall (Grand-mal-Anfall): Die Symptome dieses Anfalls äußern sich meist in einem initialen Schrei des Betroffenen, gefolgt von einer Anspannung der Körpermuskulatur, die dann in Zuckungen des Körpers über geht. Ferner kommt es zu einem Bewusstseinsverlust, sodass sich der Patient bzw. die Patientin im Nachhinein nicht mehr an den Anfall erinnern kann.
  • Atonischer Anfall: Verliert man die Muskelkraft, spricht man von einem atonischen Anfall.

Epilepsiesyndrome im Kindesalter

• Epilepsien und Epilepsiesyndrome mit Beginn im 1. Lebensjahr: Die häufigsten Ursachen von symptomatischen Anfällen im Neugeborenenalter sind eine hypoxisch-ischämische Enzephalopathie, konnatale und neonatale Infektionen, akute Stoffwechselentgleisungen und kortikale Affektionen. Der häufigste Anfallstyp (ca. 40 %) im Neugeborenenalter sind die klinisch leider wenig charakteristischen subtilen Anfälle. Von den im höheren Alter üblichen Anfallssymptomen kommen im Neugeborenenalter myoklonische, klonische und tonische Anfälle sowie Flexor- und Extensor-Spasmen vor.
• Benigne Neugeborenenkrämpfe: Man beobachtet sie meist zwischen dem 1. und 7. Lebenstag bei ansonsten gesunden Reifgeborenen. Oft handelt es sich um fokale Anfälle.
• Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe: Es kommt zu fokalen oder generalisierten Anfällen zwischen dem 2. und 3. Lebenstag.
• Benigne myoklonische Epilepsie im Säuglingsalter: Sie manifestiert sich zwischen dem 3. und 20. Lebensmonat. Sie kann sporadisch und familiär auftreten. Es kommt zum Innehalten der Bewegungen, Augenverdrehen und fokalen Kloni, evtl. mit sekundärer Generalisation.
• Frühinfantile myoklonische Enzephalopathie und frühinfantile epileptische Enzephalopathie (Ohtahara-Syndrom): Sie beginnen meist in den ersten 3 Lebensmonaten, zeigen im EEG ein sog. Burst-suppression-Muster und sind schwer behandelbar. Beim Ohtahara-Syndrom dominieren tonische und fokale Anfälle. Man findet oft strukturelle ZNS-Anomalien.
• Schwere myoklonische Epilepsie des Säuglingsalters: Sie beginnt im 1. Lebensjahr bei bis dahin normal entwickelten Kindern mit febrilen und afebrilen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und Halbseitenanfällen. In der Folge kommt es in ca. 70 % der Fälle zu massiven myoklonischen Anfällen und Staten.
• West-Syndrom: Klinisch charakterisiert durch die Trias Blitz-Nick-Salaam-Anfälle, Hypsarrhythmie im EEG und Entwicklungsregression.
• Myoklonisch-astatische Epilepsie (Doose-Syndrom): Sie gehört zu den idiopathischen generalisierten Epilepsien und tritt zwischen dem 2. und 5. Lebensjahr auf. Meist beginnt die Epilepsie mit febrilen oder afebrilen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen. Wenige Wochen später setzen dann oft explosionsartig myoklonisch-astatische Anfälle ein, die von da an den Verlauf dominieren.
• Lennox-Gastaut-Syndrom: Es wird zu den epileptischen Enzephalopathien gezählt. Die meisten Fälle manifestieren sich zwischen dem 2. und 6. Lebensjahr. Die Diagnose basiert auf dem Auftreten von tonischen Anfällen, atypischen Absencen und Sturzanfällen, denen eine Myoklonie vorausgehen kann.

Juvenile Myoklonische Epilepsie (JME)

Die juvenile myoklonische Epilepsie (JME) ist eine Form der idiopathisch generalisierten Epilepsie, die typischerweise zwischen dem 10. und 18. Lebensjahr auftritt. Charakteristisch sind myoklonische Zuckungen, die meist symmetrisch oder asymmetrisch auftreten und vor allem in den Schultern und Armen lokalisiert sind. Selten sind die Beine betroffen, was dann zu Stürzen führen kann. Die Zuckungen sind arrhythmisch und führen zu ausfahrenden Bewegungen, wodurch beispielsweise Zahnbürsten oder Becher weggeschleudert werden können. Die Anfälle dauern nur wenige Sekunden und gehen nicht mit einer Bewusstseinsstörung einher. Sie treten meist morgens nach dem Erwachen auf.

Pathophysiologie der Epilepsie

Bislang sind die neurobiologischen Zusammenhänge der Epileptogenese nicht bis ins letzte Detail verstanden. Man weiß allerdings, dass eine neuronale intra- und transzelluläre Übererregung (Hyperexzitabilität) einzelner Nervenzellen, Fehlkoordinationen von Erregung und Hemmung neuronaler Zellverbände, veränderte Zellmembraneigenschaften und eine fehlerhafte Erregungsübertragung synaptischer Netzwerke zu einer abnormen exzessiven neuronalen Entladung führen. Die dem epileptischen Anfall zugrunde liegenden paroxysmalen Depolarisationsstörungen sind meist auf ein Ungleichgewicht bzw. einer fehlerhaften Verteilung von exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmitterwirkungen zurückzuführen. Dabei spielen die Aminosäuren Glutamat und Aspartat als erregende Neurotransmitter sowie Gamma-Aminobuttersäure (GABA) als hemmende Signalsubstanz eine entscheidende Rolle. Zudem können Neurotransmitter-Synthesestörungen und ein gesteigerter Abbau oder eine Rezeptor-Blockade von GABA-Rezeptoren anfallsauslösend wirken. Pathologische Veränderungen an spannungsabhängigen Ionenkanälen (Kalium, Natrium, Calcium) beeinflussen ebenfalls die neuronale Erregbarkeit. Für einige dieser Mechanismen wurden inzwischen genetische Ursachen nachgewiesen, zum Beispiel der Defekt am SCN1A-Gen beim Dravet-Syndrom (kodiert für die α-Untereinheit des Natriumkanals) oder ein Gendefekt auf Chromosom 5 bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie, der eine Störung am GABA(a)-Rezeptor initiiert. Nach international gängiger Lehrmeinung ist der sogenannte paroxysmale Depolarisationsshift (PDS) als gemeinsamer Nenner der fokalen Epileptogenese anzusehen. Elektrophysiologisch handelt es sich um eine Serie hochfrequenter Aktionspotenziale, die durch eine sich anschließende Hyperpolarisation beendet wird. Auf zellulärer Ebene korreliert der PDS mit interiktalen eleptiformen Signalen (sogenannte Spikes) im EEG. Während eines epileptischen Anfalls wird der PDS in eine anhaltende Depolarisation der Zellen überführt.

Lesen Sie auch: Definition und Behandlung der juvenilen myoklonischen Epilepsie

Symptome der Epilepsie

Die Symptome der unterschiedlichen Epilepsieformen variieren stark. Das klinische Bild richtet sich nach der Lokalisation und dem Ausmaß der neuronalen Fehlerregung sowie nach der Art des Anfallgeschehens. Möglich sind Parästhesien auf der Haut (Parietallappenanfälle), orale Automatismen wie Schmatzen und Kauen (Temporallappenanfälle), visuelle Halluzinationen (Okzipitallappenanfälle) oder komplexe Anfallsbewegungen (frontale Anfälle) und Mischbilder. Auch Schweißausbrüche, Halluzinationen, ein aufsteigendes Unwohlsein in der Magengegend und Herzrasen können Symptome epileptischer Anfälle sein. Oder Patientinnen und Patienten springen plötzlich auf und werfen Stühle um oder rennen unkontrolliert umher, woran sie sich später nicht erinnern können.

Diagnose der Epilepsie

Die Diagnose wird nach den Vorgaben der International League Against Epilepsy (ILAE) anhand des Anfallgeschehens und durch Zusatzbefunde erhoben, die auf eine Prädisposition für weitere epileptische Anfälle hindeuten - zum Beispiel epilepsietypische Potenziale im Elektroenzephalogramm (EEG) und/oder zum Anfallsereignis passende strukturelle Läsionen in der Bildgebung.

Therapie der Epilepsie

Die Behandlung basiert nahezu immer auf einer medikamentösen Therapie, ggf. begleitet von nicht pharmakologischen Maßnahmen wie ketogener Diät und Psychotherapie.

Therapie der juvenilen myoklonischen Epilepsie (JME)

Die Medikation sollte immer individuell gewählt werden (Geschlecht, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen). Die Dosierung orientiert sich am Medikamentenspiegel, Verträglichkeit sowie den allgemeinen Empfehlungen zur Dosierung der jeweiligen Medikation. Nicht bei jedem Präparat sind Spiegelbestimmungen sinnvoll. Einige Antikonvulsiva können Anfallshäufigkeit verschlechtern. Therapie der 1. Wahl ist Valproat (meist gutes Ansprechen!), Alternativen sind Lamotrigin, Ethosuximid, Levetiracetam, Topiramat, Primidon, Clonazepam und Acetazolamid.

Lesen Sie auch: JME: Ein umfassender Überblick

tags: #juvenile #epilepsie #wie #viele #betroffene