Juvenile Huntington-Krankheit: Ursachen, Symptome und Behandlungsansätze

Chorea Huntington, auch Huntington-Krankheit oder Morbus Huntington genannt, ist eine erbliche Erkrankung des Gehirns, die nach dem US-amerikanischen Arzt George Huntington benannt wurde, der die Krankheit 1872 erstmals wissenschaftlich beschrieb. Die Huntington-Krankheit ist eine seltene vererbbare Erkrankung, bei der es zu einem schrittweisen Untergang von Nervenzellen im Gehirn kommt. Die Huntington-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung mit einem autosomal-dominanten Erbgang und einer schlechten Prognose. Sie wird durch Cytosin-Adenin-Guanin (CAG)-Trinukleotid-Wiederholungen im Huntingtin-Gen (HTT) verursacht.

Historischer Hintergrund und Namensgebung

Unwillkürliche zuckende Bewegungen von Kopf, Armen, Beinen und Händen, aber auch des Rumpfs, bis hin zu einem charakteristischen tänzelnden Gang: Diese Symptome hatten der Krankheit bereits im Mittelalter den - mittlerweile veralteten - Namen Veitstanz eingebracht. Der heilige Veit wurde als Schutzheiliger im christlichen Volksglauben angerufen, die Erkrankung zu heilen, da er der Legende nach zu seinen Lebzeiten ein Kind von der Krankheit befreit hatte. Die Bezeichnung Chorea Huntington geht vom griechischen Wort "chorea" = Tanz aus und bezieht sich auf die charakteristischen Bewegungsstörungen, die Teil der Krankheit sind. Daher hieß die Krankheit früher auch Veitstanz.

Epidemiologie

Chorea Huntington gehört zu den seltenen Erkrankungen: In Deutschland sind derzeit etwa 10.000 Menschen symptomatisch betroffen, Frauen wie Männer gleichermaßen. Pro Jahr treten einige hundert neue Fälle auf. Schätzungen zufolge könnten etwa 30.000 Menschen in Deutschland das Huntington-Gen in sich tragen. In Europa geht man von 6 bis 12 Betroffenen auf 100.000 Einwohner aus. In Deutschland rechnet man mit rund 10.000 Menschen, die von Morbus Huntington betroffen sind und weiteren 50.000, die das Risiko tragen, die Krankheitsanlage geerbt zu haben, weil ein Elternteil von der Huntington Krankheit betroffen ist (oder war) (in Nordamerika sind es rund 30.000 Kranke und weitere 150.000 sog. Risikopersonen). Die HK kommt in allen ethnischen Gruppen vor, ist jedoch bei der europäischen Bevölkerung am stärksten verbreitet.

Altersbedingter Beginn und Verlauf

Erste Symptome zeigen sich meist im Alter von 35 bis 50 Jahren - seltener auch schon vor dem 20. (juvenile Form) oder nach dem 60. Lebensjahr. Bei den meisten Betroffenen tritt die Krankheit im mittleren Erwachsenenalter auf, allerdings erfolgt bei 10% der Krankheitsausbruch bereits vor dem 20. Lebensjahr (juvenile Huntington Krankheit), bei weiteren 10% nach dem 55. Lebensjahr. Die juvenile Huntington-Krankheit kann vor dem 20. Lebensjahr beginnen. Die Huntington-Krankheit ist eine fortschreitende Erkrankung. Als prämanifestes Stadium bezeichnet man die Phase, bevor Symptome auftreten. Wenn erste leichte Symptome auftreten, spricht man von der prodromalen Phase, ein „Vorläuferstadium“. Die meisten Patienten mit der Huntington-Krankheit erkranken zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Wie schnell der Krankheitsverlauf voranschreitet, ist von Person zu Person sehr unterschiedlich.

Symptome der Chorea Huntington

Chorea Huntington beginnt oft mit eher unspezifischen Symptomen. Die Symptome der Huntington-Krankheit sind vielfältig und können motorische, kognitive und psychiatrische Probleme umfassen.

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Frühsymptome

Dazu zählen Auffälligkeit des Verhaltens und der Psyche. Viele Patienten werden zunehmend reizbar, aggressiv, depressiv oder enthemmt, andere werden ängstlich. Typisch ist, dass Betroffene zu Wutausbrüchen neigen oder andere ohne ersichtlichen Grund verletzen. Außerdem kann es zu massivem Misstrauen und Kontrollzwang kommen. Erste Anzeichen der Huntington Krankheit können sein:

• Verhaltensauffälligkeiten wie ein aggressives oder enthemmtes Verhalten
• Zurückgezogenheit, Antriebsarmut, Lustlosigkeit, emotionale Labilität, Depression
• Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Leistungseinschränkungen oder verminderte Belastbarkeit sowie Schlafstörungen
• Auch können psychiatrische Störungen wie Halluzinationen, Zwangsstörungen und Persönlichkeitsveränderungen auftreten.

Motorische Störungen

Die Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington machen sich meist durch unwillkürliche Bewegungen, etwa von Kopf, Händen, Armen, Beinen, Rumpf, auch durch Tic-artige Muskelzuckungen wie Augenzwinkern oder ein Verzerren des Mundes bemerkbar. Zu den motorischen Symptomen gehören unkontrollierte Bewegungen, „Choreas“ genannt, die oft mit zunehmendem Alter und Krankheitsverlauf schlimmer werden. Darüber hinaus können auch Symptome wie Muskelsteifheit, langsame Bewegungen und Gleichgewichtsprobleme auftreten. Charakteristisch ist der tänzelnde Gang. Mit fortschreitendem Krankheitsverlauf wird es für die Betroffenen immer schwerer, Bewegungsabläufe des Alltags zu koordinieren und zu bewältigen. Bei einem kleinen Teil der Patienten kommt es statt der chaotischen Bewegungen zu Muskelsteifheit und Bewegungshemmung. Im Verlauf der Huntington Krankheit können die unwillkürlichen Bewegungen zu Gehunfähigkeit führen.

• Überbewegungen (Hyperkinesen, Chorea) oder Bewegungsverarmung (Hypokinese) der Arme, der Beine, im Gesicht
• Gleichgewichtsstörungen
• Beeinträchtigung der Feinmotorik oder ein Zittern
• Die Bewegungsstörung kann ungewollte und unregelmäßige, teils überschwängliche, ausladende Bewegungen, sogenannte Überbewegungen (Hyperkinesien) umfassen.

Kognitive Beeinträchtigungen

Mit fortschreitendem Verlust von Nervenzellen im Gehirn gehen auch geistige Fähigkeiten verloren, wobei sich dies individuell verschieden äußern kann, etwa durch Interessensverlust, Konzentrationsstörungen und Vergesslichkeit. Kognitive Symptome umfassen Gedächtnisstörungen, Probleme mit der Aufmerksamkeit und der Exekutivfunktion sowie Schwierigkeiten bei der Planung und Organisation von Aktivitäten. Das Denken kann umständlich und verlangsamt sein. Es fällt schwer, komplexe Aufgaben zu bewältigen.

Weitere Symptome

Typisch für die Erkrankung ist außerdem das hastige Essen. Betroffene schlingen Speisen hinunter, sobald sie vor ihnen stehen, und kauen dabei oft kaum oder gar nicht. Im weiteren Verlauf geht die Kontrolle über die Zungen- und Schlundmuskulatur verloren, so dass Schluckbeschwerden die Nahrungsaufnahme erschweren. Es kann zu Störungen der Aussprache (Dysarthrie) und Schluckbeschwerden kommen, so daß die Ernährung über einen Sonde nötig sein könnte. Außerdem treten Sprachstörungen auf. Manchmal entwickelt sich eine Demenz.

Ursachen und Vererbung

Ursache der Erkrankung ist ein Gendefekt. Die Huntington Krankheit ist genetisch bedingt und wird autosomal dominant vererbt. Die Huntington-Krankheit ist eine erbliche neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Mutation im Huntingtin-Gen auf Chromosom 4 verursacht wird. Das Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, wurde im Jahr 1993 entdeckt. Die Huntington-Krankheit wird autosomal-dominant vererbt. Ein Gen stellt einen Teil des Bauplans für Lebewesen dar. Dieser Bauplan enthält wichtige Informationen zum Aufbau und Funktion eines Lebewesens und befindet sich in jeder Körperzelle. Bei gesunden Menschen gibt es im sogenannten Huntington Gen einige Wiederholungen der drei Basen Cytosin, Adenin und Guanin (abgekürzt CAG). Es handelt sich um eine autosomal-dominante Erkrankung. Das bedeutet, wenn man den verursachenden Gendefekt hat, wird sich die Erkrankung entwickeln, meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr.

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Das heißt: Gibt ein betroffenes Elternteil das veränderte Gen an seine Kinder weiter, erkranken diese zwangsläufig ebenfalls. Jedes Kind eines Elternteils, der das Huntington Gen in sich trägt, hat eine 50:50 Wahrscheinlichkeit, das mutierte Gen vererbt zu bekommen. Hat ein Kind das mutierte Gen ererbt, wird es die Krankheit irgendwann entwickeln. Männer und Frauen können das Gen gleichermaßen erben und damit die Krankheit entwickeln. Paternale Weitervererbung : 70-88 % der Betroffenen mit juveniler Huntington-Krankheit erben das Gen vom Vater.

Betroffen ist eine Region auf Chromosom Nummer vier. Gene bestehen aus einer langen Kette chemischer Bausteine. Bei Betroffenen des Morbus Huntington gibt es zu viele dieser Bausteine, nämlich des Bausteins CAG, an einer bestimmten Stelle des Chromosoms Vier. Das Eiweiß, das durch dieses Gen verschlüsselt wird, funktioniert nicht richtig und führt schließlich zu den Symptomen der Huntington Krankheit. Obwohl in jeder Körperzelle zwei Kopien jedes Gens vorhanden sind, reicht ein mutiertes (verändertes) bzw.

CAG-Wiederholungen

Hier gibt es einen Bereich, in dem sich die DNA-Bausteine CAG (Cytosin, Adenin und Guanin) mehrfach wiederholen - bei den meisten Menschen zwischen 10 und 30 Mal. Allerdings kann die Kopier-Maschinerie des Erbguts ins „Stottern geraten“ - dann vermehren sich die Wiederholungen. Ab zirka 36 Wiederholungen bricht die Krankheit aus. Die Zahl der Wiederholungen nimmt von einer Generation zur nächsten häufig zu. Die Faustregel: Je mehr CAGs, umso früher bricht die Krankheit aus und umso rascher schreitet sie voran. Erhöhte Cytosin-Adenin-Guanin (CAG)-Triplett Wiederholung im Huntingtin-Gen (HTT) →Huntington-Krankheit.

Seltene Fälle ohne familiäre Vorbelastung

Bei etwa einem bis drei Prozent aller Betroffenen sind keine Fälle von Chorea Huntington in der Familie bekannt. Dann kann es sich um eine neu aufgetretene Veränderung im Erbgut handeln. In ca. 5 bis 10% der Huntington-Genträger sind Spontanmutationen für die Genveränderung verantwortlich.

Rolle des Huntingtin-Proteins

Der verlängerte DNA-Abschnitt führt dazu, dass ein Eiweißstoff namens Huntingtin nicht korrekt hergestellt wird. Das Huntingtin-Protein wird physiologisch im gesamten Körpergewebe und im Gehirn exprimiert; seine Funktion bleibt ungeklärt. In der gesunden Form ist Huntingtin für den Körper lebensnotwendig. Die veränderte Form ist jedoch giftig und führt dazu, dass Nervenzellen absterben. Das häufigste klinische Bild im Erwachsenenalter ist eine Bewegungsstörung, die als Chorea bekannt ist: abrupte, unwillkürliche Bewegungen des Gesichts, des Rumpfes und der Extremitäten. Psychiatrische und kognitive Symptome sind ebenfalls charakteristisch, im Verlauf der Erkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen und Suizid.

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Forschungsergebnisse des DZNE

Forschende des DZNE haben vor einigen Jahren gemeinsam mit internationalen Kolleginnen und Kollegen herausgefunden: Die fehlerhafte Form des Eiweißmoleküls entsteht, nachdem das Huntingtin-Gen mit verlängertem CAG-Abschnitt in Boten-RNA (mRNA) übersetzt wurde. Dann heftet sich ein bestimmter Eiweiß-Komplex an den verlängerten Bereich. Abnorme toxische Wirkung von HTT-Proteinen auf das Striatum im Rahmen der Huntington-Krankheit, die zu Neurodegeneration und schließlich zum Tod der betroffenen Neuronen führt.

Diagnose

Die Diagnosestellung der Morbus Huntington erfolgt mit Hilfe eine Gentests, der aus 5ml Blut des Patienten durchgeführt wird. Ob eine Person ein verändertes Huntington-Gen besitzt, wird mit einer sogenannten molekulargenetischen Diagnostik untersucht. Dafür ist eine Blutentnahme nötig. Von der molekulargenetischen Diagnostik ist die klinische Diagnose zu unterscheiden. Hierfür ist eine neurologische Untersuchung von einem erfahrenen Arzt oder Ärztin nötig, um festzustellen, ob die Person Symptome der Huntington-Krankheit zeigt. Hierzu gehören eine körperliche Untersuchung und eine ausführliche Erhebung der Vorerkrankungen und Familiengeschichte. Zur weiteren Bestätigung können genetische Tests durchgeführt werden.

Manchmal liegen zwar eindeutige Symptome der Erkrankung vor, der Gentest zeigt jedoch nicht die erwartete Mutation. Die Liste weiterer Krankheiten mit choreatiformen Störungen beinhaltet andere genetische Krankheiten wie z.B. die Kupferspeicherkrankheit Morbus Wilson, die spinocerebelläre Ataxie Typ 1, 2, 3, 17, Friedrich Ataxie, Huntingon’s disease like-Erkrankungen, Neuroakanthozytose. Morbus Wilson auch später im Leben diagnostiziert werden kann) mit einer Kombination aus erhöhten Leberfunktionswerten und neurologischen und psychiatrischen Symptomen vor. Weitere Erkrankungen mit Chorea können entstehen u.a. infolge von Schlaganfällen, Schilddrüsenstörungen oder durch Einnahme von Medikamenten, die den Dopaminstoffwechsel beeinflussen.

Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter der Huntington-Krankheit immer mit in Betracht gezogen werden.

Differentialdiagnosen

• Arzneimittelinduzierte Bewegungsstörungen: umfassen 1. eine Spätdyskinesie, eine schwerwiegende Nebenwirkung von Antipsychotika der 1. Antiemetika, die bis zu einem Monat nach Absetzen des auslösenden Medikaments anhalten kann; und 2. Dystonie, welche nach einer Behandlung mit einem Antihistaminikum oder Anticholinergikum auftreten kann. Bei Patient*innen, die diese Medikamente einnehmen, ist eine häufige frühzeitige Überwachung erforderlich. Krampfanfälle im Kindesalter. Die Diagnose erfolgt klinisch und die Therapie umfasst das Absetzen und zukünftiges Vermeidung der auslösenden Medikation. Eine Behandlung mit einem VMAT2-Hemmer, wie beispielsweise Deutrabenazin oder Valbenazin, kann hilfreich sein. Dystonie, Tremor, Chorea oder anderen neurologischen Symptomen manifestieren.
• Ticstörungen und Tourette-Syndrom: eine schwere Form der Tic-Störung bei Kindern im Alter von 2 bis 15 Jahren, die sowohl motorische als auch vokale Tics beinhaltet. Obwohl es keine eindeutige Ursache für Tourette gibt, sind genetische und umweltbedingte Faktoren bekannt, die zur Krankheitsentwicklung beitragen. Die Krankheit wird klinisch diagnostiziert. Fieber auftreten kann. Die Störung manifestiert sich klinisch mit schnellen, unregelmäßigen und unwillkürlichen Bewegungen (Chorea) sowie neuropsychiatrischen Symptomen. Die Diagnose wird klinisch gestellt.
• Schizophrenie: eine schwere psychiatrische Störung, die durch wiederkehrend psychotische Episoden gekennzeichnet. Die Störung ist auf Veränderungen des Dopaminspiegels in verschiedenen neuronalen Schaltkreisen des Gehirns zurückzuführen. Zu den Symptomen gehören Halluzinationen (hauptsächlich auditive) und Wahnvorstellungen. Schizophrenie wird aufgrund des desorganisierten Sprechens und Verhaltens das Sozialleben stark beeinträchtigt.
• Anämie: Überblick und Formen und Kupferüberladung.

Therapieansätze

Bislang ist Chorea Huntington noch nicht heilbar. Es gibt keine Heilung für die Huntington-Krankheit, und die Behandlung konzentriert sich darauf, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Die Huntington-Krankheit ist bislang nicht heilbar. Die medikamentöse Therapie erfolgt in Abhängigkeit der jeweils vorliegenden Symptome. So können gegen Bewegungsstörungen (insbesondere die Überbewegungen) Neuroleptika (Antipsychotika) verschrieben werden.

Da derzeit keine neuroprotektiven Wirkstoffe zur Behandlung der Huntington-Erkrankung zur Verfügung stehen, kommt es im Verlauf der Erkrankung unweigerlich zu einem zunehmenden Verlust der Nervenzellen im Striatum, aber auch im Cortex und im Hirnstamm. Man versucht, diesen Zellverlust über Transplantation von Stammzellen in das Gehirn hinein auszugleichen. Ein weiterer Ansatz ist die Tiefe Hirnstimulation mit experimenteller Implantation eines Hirnschrittmachers.

Die Betreuung der Patient*innen durch ein interdisziplinäres Team ist entscheidend für das Ziel, die Lebensqualität so lang wie möglich zu erhalten. Die Therapie der Huntington-Krankheit umfasst medizinische und psychologische Unterstützung, um die Symptome zu behandeln und die Lebensqualität zu erhalten.

Medikamentöse Behandlung

Patienten werden symptomatisch behandelt, d.h. man versucht die einzelnen Symptome zu lindern:

• Überbewegungen werden mit Dopaminrezeptorantagonisten (Tiaprid), Dopamin-entspeicherern (Tetrabenazin) oder atypischen Antipsychotika behandelt. Medikamente können verschrieben werden, um motorische Symptome zu kontrollieren und psychiatrische Probleme zu behandeln.
• Minderbewegungen können mit Parkinson-Medikamenten behandelt werden.
• Die Depression kann mit beispielsweise Serotoninwiederaufnahmehemmern oder Dopamin-Rezeptorantagonisten behandelt werden. Die Behandlung von Depression, Agitiertheit und Psychose hat für Patient*innen mit Morbus Huntington Vorrang vor der Behandlung von Chorea.
• Vermehrte Reizbarkeit, Aggressivität oder Psychosen können mit atypischen Neuroleptika häufig gut kontrolliert werden.

Medikamente gegen Chorea/hyperkinetische Bewegungen bei Patient*innen ohne Depression:

• Vesikuläre Monoamintransporter 2 (VMAT2)-Inhibitoren: Tetrabenazin oder Deuterabenazin. Genauer Mechanismus unbekannt; Annahme: Zusammenhang mit dem reversiblen Abbau von Monoaminen (z. B. Antipsychotika der 2. Antipsychotika der 1. Antipsychotika der 2.

Nicht-medikamentöse Therapien

Wichtig sind regelmäßige Anwendungen mittels Physiotherapie, Logopädie oder Ergotherapie. Physiotherapie und Ergotherapie können helfen, die motorischen Funktionen zu verbessern und die Unabhängigkeit im täglichen Leben zu erhalten. Diese Therapien zur Linderung von Huntington-Symptomen umfassen körperliches Training und Krankengymnastik (Physiotherapie). Es ist wichtig, dass diese regelmäßig durchgeführt werden. Man kann damit gar nicht früh genug beginnen.

Gegen einen drohenden Gewichtsverlust wird eine hochkalorische Ernährung mit bis zu 6 bis 8 Mahlzeiten pro Tag empfohlen.

Psychosoziale Unterstützung

Psychologische und psychosoziale Maßnahmen sind notwendig. Dies bringt nicht nur für die Betroffenen, sondern auch für die Angehörigen viele Herausforderungen mit sich, oft einhergehend mit finanziellen Problematiken und Kontrollverlusten. Erschwerend kann zudem sein, dass viele Betroffene ihre eigenen Symptome oft nicht wahrnehmen.

Weiter gibt es Selbsthilfegruppen wie z.B. die Deutsche Huntington Hilfe. Deutschlandweit gibt es gut organisierte Selbsthilfegruppen für Betroffene und Angehörige. Patienten und Angehörige können sich in das Europäische Huntington-Netzwerk einschließen lassen. Dies kann über unsere Ambulanz für Bewegungsstörungen gemacht werden.

Aktuelle Forschung

DZNE-Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler beschäftigen sich intensiv damit, die Mechanismen zu verstehen, die dazu führen, dass eine verlängerte CAG-Region zu fehlerhaftem Huntingtin führen.

George Huntington: Der Entdecker der Krankheit

George Huntington (1850-1916) war gerade einmal acht Jahre alt, als er erstmals zwei Frauen begegnete, die an einer Krankheit litten, die später nach ihm benannt werden sollte. Huntington hatte seinen Vater begleitet, der als Allgemeinarzt auf Long Island im Bundesstaat New York tätig war. Die beiden Patientinnen - Mutter und Tochter - waren nur noch Haut und Knochen. Sie bewegten sich in gebeugter Haltung und sich windend fort, schnitten Grimassen.

Nach Abschluss seines Medizinstudiums stürzte sich der junge Huntington auf die Patientenakten seines Vaters und seines Großvaters, studierte deren Aufzeichnungen über die Krankheit und erkannte unter anderem als erster das Vererbungsmuster. Er selbst glaubte zu dieser Zeit noch, es handele sich um eine lokale beschränkte Rarität - auf Long Island oftmals verschämt als „jene Störung“ bezeichnet.

Die Leistung des Arztes bestand insbesondere darin, dass er Chorea Huntington als eigenständige, erblich bedingte Erkrankung erkannte und von anderen Chorea-Formen, die beispielsweise nach einer Infektion auftreten können, abgrenzte. Huntington entschied sich für eine Laufbahn als traditioneller Hausarzt. Seine Untersuchungen zu der nach ihm benannten Krankheit vertiefte er später nicht weiter.

Verlauf und Prognose

Der individuelle Verlauf der Huntington-Krankheit ist unterschiedlich, die Stationen auf dem Patientenweg ähneln sich. Die Huntington-Krankheit ist eine fortschreitende Erkrankung. Der Verlauf der Huntington-Krankheit ist progressiv und führt zu einem allmählichen Verlust kognitiver und motorischer Funktionen. Die Symptome beginnen in der Regel im mittleren Lebensalter, oft zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, obwohl es auch juvenile Formen der Erkrankung gibt, die in der Kindheit auftreten können. Der Verlauf der Erkrankung kann variieren, aber im Allgemeinen nimmt die Schwere der Symptome im Laufe der Zeit zu, was zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität führen kann. Die Huntington-Krankheit betrifft Generationen von Familienmitgliedern und erstreckt sich typischerweise über mehrere Jahrzehnte.

Der Alltag mit der Huntington-Krankheit kann sehr herausfordernd sein. Dinge, die ganz normal waren, ändern sich. Umso wichtiger ist es, dass man vorbereitet ist, wie man mit diesen Situationen umgehen kann und die richtigen Anlaufstellen kennt, die weiterhelfen. Die Symptome der Huntington-Krankheit und die Dauer des Krankheitsverlaufs bringen viele Herausforderungen mit sich.

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