Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Demyelinisierung von Nervenfasern gekennzeichnet ist. Dies führt zu Defiziten in der Nervenimpulsleitung und äußert sich in verschiedenen neurologischen Symptomen, insbesondere in einer eingeschränkten Gehfähigkeit. Für viele MS-Patienten stellt die fortschreitende Abnahme der Gehfähigkeit eine erhebliche Einschränkung ihrer Lebensqualität dar. Neben physiotherapeutischen Maßnahmen gab es lange Zeit kaum Behandlungsmöglichkeiten, die speziell auf die Verbesserung der Gehfähigkeit abzielten. Hier setzt der Kaliumkanalblocker Fampridin an.
Fampridin: Ein Kaliumkanalblocker zur Verbesserung der Gehfähigkeit
Fampridin (4-Aminopyridin) ist ein selektiver Kaliumkanalblocker, der bei etwa einem Drittel der Patienten mit Multipler Sklerose (MS) die Gehfähigkeit verbessern kann. Der Wirkstoff ist nicht neu, sondern wurde bereits in den 1990er Jahren in kleineren, klinischen Studien untersucht. Fampridin verbessert die Leitfähigkeit demyelinisierter Nervenfortsätze, indem es bestimmte Kaliumkanäle auf Nervenzellen blockiert. Durch die Blockierung der Kaliumkanäle verringert der Wirkstoff das Austreten von Ionenstrom, verlängert so die Repolarisation und verstärkt die Aktionspotentialbildung in demyelinisierten Axonen sowie die neurologische Funktion bei MS-Patienten. Die Multiple Sklerose (MS) wird als eine Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems angesehen. In den letzten Jahren wurden zahlreiche neue Therapieansätze, die den MS-Verlauf beeinflussen sollen, in klinischen Studien untersucht. Zur symptomatischen Behandlung dieser Erkrankung gibt es dagegen kaum Untersuchungen.
Studienergebnisse belegen Wirksamkeit
Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von Fampridin bei der Verbesserung der Gehfähigkeit von MS-Patienten untersucht. Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, veröffentlicht im Fachjournal "Lancet", zeigte, dass Fampridin die Gehfähigkeit bei etwa jedem dritten MS-Betroffenen verbesserte. In dieser Studie erhielten 301 MS-Patienten, die eine Beeinträchtigung der Gehfähigkeit aufwiesen, randomisiert entweder zweimal täglich 10 mg retardiertes Fampridin (n=229) oder Plazebo (n=72). Eingeschlossen wurden Patienten mit jeglicher Form des MS-Verlaufs, die für eine Gehstrecke von 25 Fuß (rund 7,6 Meter) zwischen 8 und 45 Sekunden benötigten. Die Beeinträchtigung der Gehfähigkeit durfte also in einem weiten Bereich variieren. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Krampfneigung in der Vorgeschichte. Zusätzlich wurden potenzielle Studienteilnehmer auf epileptiforme Nervenaktivität hin untersucht und bei Vorliegen einer solchen von der Teilnahme ausgeschlossen.
Die Ergebnisse zeigten, dass in der Fampridin-Gruppe 35% und in der Plazebo-Gruppe 8% der Patienten auf die Behandlung ansprachen (p<0,0001). Die durchschnittliche Gehgeschwindigkeit der Responder stieg dabei in der Fampridin-Gruppe um 25,2% oder 0,51 Fuß/s (15,5 cm/s), in der Plazebo-Gruppe um 4,7% oder 0,10 Fuß/s (3 cm/s). Die Wirkung auf die Gehgeschwindigkeit blieb während der 14-wöchigen Behandlungsphase erhalten; bereits 2 Wochen nach Ende der Behandlung hatte die Gehgeschwindigkeit wieder bis auf den Ausgangswert abgenommen, ein Zeichen für die rein symptomatische Wirkung von Fampridin.
Patienten beider Behandlungsgruppen, die auf die Behandlung ansprachen, stellten auch auf dem Zwölf-Punkte-Fragebogen (MSWS-12) eine Abnahme der Beeinträchtigung ihrer Gehfähigkeit fest. Ausgehend von 70,3 bzw. 70,1 Punkten betrug die durchschnittliche Veränderung des MSWS-12-Scores während der Behandlung in der Responder-Gruppe -6,84 (95%-Konfidenzintervall [95%-KI] -9,65 bis -4,02), in der Nonresponder-Gruppe +0,05 (95%-KI -1,48 bis 1,57; p=0,0002).
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Eine zweite Phase-III-Studie über 21 Wochen mit 240 MS-Patienten verbesserte Fampridin die Gehfähigkeit bei 43 Prozent (Wirkstoffgruppe: 43 %, Placebo: 9 %).
Unabhängigkeit von MS-Typ und Krankheitsdauer
Ein wichtiger Aspekt ist, dass die klinische Wirksamkeit von Fampridin unabhängig vom MS-Typ, der Dauer der Erkrankung und der bereits bestehenden Gehbehinderung zu sein scheint. In Studien hätten auch Patienten mit primär und sekundär progredienter MS angesprochen. Ebenso profitierten Patienten, die seit mehr als 16 Jahren an MS litten oder deren Gehvermögen bereits erheblich eingeschränkt war. Das Ansprechen war unabhängig davon, ob und welche Immuntherapie die Patienten ansonsten bekamen. Der klinische Effekt zeige sich innerhalb von einigen Tagen bis zwei Wochen, sagte der Neurologe.
Anwendung und Dosierung
Fampridin steht in Form von Retardtabletten zur Verfügung. Die empfohlene Dosis von Fampridin beträgt zweimal täglich eine 10 mg Tablette im Abstand von 12 Stunden. Fampridin wird schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die relative Bioverfügbarkeit liegt bei 95%. Fampridin passiert als lipidlöslicher Wirkstoff leicht die Bluthirnschranke und ist größtenteils nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolisierung und Elimination
Fampridin (4-Aminopyridin) wird durch Oxidation zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin metabolisiert und weiter zu 3-Hydroxy-4-Aminopyridin-Sulfat konjugiert. Fampridin wird vor allem über die Nieren und nur zu weniger als 1% über die Fäzes eliminiert. Etwa 90% der Dosis werden dabei innerhalb von 24 Stunden unverändert über den Urin ausgeschieden. Fampridin wird zu einem hohen Anteil aktiv über den renalen OCT2-Transporter eliminiert. Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren dieses Transporters ist daher kontraindiziert.
Mögliche Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Wie bei allen Medikamenten kann es auch bei der Einnahme von Fampridin zu Nebenwirkungen kommen. In der zitierten Studie kam es bei zwei Patienten der Fampridin-Gruppe zu schweren unerwünschten Wirkungen, die der Studienmedikation zugeschrieben wurden: Ein bereits zuvor wegen Angststörungen behandelter Patient erlitt eine schwere Angstattacke; ein weiterer bekam im Verlauf einer durch eine Lungenentzündung ausgelösten Sepsis einen fokalen Krampfanfall. Eine Zunahme der Krampfneigung bei steigender Fampridin-Dosis war bereits in vorangegangenen Studien beobachtet worden und scheint auch aufgrund der Wirkungsweise von Fampridin plausibel.
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Einzige Ausnahme sind Patienten mit Epilepsie oder Krampfanfällen, da das Anfallsrisiko steigen kann. Bei älteren Menschen sollte die Nierenfunktion vor Beginn der Therapie überprüft werden. Fampridin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden, daher kann die Plasmakonzentration bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung erhöht sein, was zu vermehrten unerwünschten Reaktionen, v. a. neurologischen Wirkungen, führt. Es sind Fälle schwerwiegender Überempfindlichkeitsreaktionen bekannt, die vorwiegend in der ersten Behandlungswoche auftraten. Daher ist bei Patienten mit allergischen Reaktionen in der Anamnese besondere Vorsicht geboten. Das vermehrte Auftreten von Schwindel und Gleichgewichtsstörungen unter Fampridin kann zu einem erhöhten Sturzrisiko führen.
Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionstoxizität von Fampridin und es liegen bisher sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung in der Schwangerschaft vor.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Fampridin könne problemlos kombiniert werden mit allen Basistherapeutika bei MS, zum Beispiel Interferonen und Glatirameracetat, sowie mit Natalizumab, sagte Limmroth. Auch Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes seien kein Hindernis.
Therapieüberwachung und Abbruchkriterien
Ein Behandlungserfolg mit Fampridin ist in der Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn erkennbar. Zur Beurteilung der Verbesserung nach zwei bis vier Wochen wird die Bewertung der Gehfähigkeit, z. B. Wenn keine Verbesserung beobachtet wird, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
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